Allongement de L’intervalle QT et toxicité cardiaque de nouveaux médicaments antituberculeux en Europe: une étude du groupe D’Essais européens du réseau tuberculeux (TBnet)

à L’éditeur:

est préoccupée par le fait que de nombreux médicaments de deuxième intention utilisés pour traiter la tuberculose multirésistante (TB-MR) peuvent provoquer des arythmies mortelles liées à l’allongement de l’intervalle QT., L’intervalle QT, mesuré sur un électrocardiogramme (ECG), représente la durée de la systole électrique ventriculaire. Afin d’avoir une valeur plus reproductible dans le temps et les fréquences cardiaques, L’intervalle QT est ajusté en fonction de la fréquence cardiaque (en tant que QTc). Les Fluoroquinolones et, éventuellement, la clofazimine peuvent prolonger l’intervalle QTc , tout comme la bédaquiline (Bdq) et le delamanide (Dlm) . Un intervalle QTc > 500 ms est considéré comme un facteur de risque d’arythmies ventriculaires telles que les torsades de pointes (TdP) ., Dans l’ensemble, 10 à 20% des patients atteints de TdP induite par un médicament ont une prédisposition génétique et plus de 70% présentent au moins deux autres facteurs de risque, tels que l’âge plus avancé, le sexe féminin et les troubles électrolytiques . Dans les cohortes plus petites, aucun cas d’arythmie fatale n’a été rapporté en association avec de nouveaux médicaments antituberculeux (TB) et les décès dans les essais D’enregistrement Bdq/Dlm n’étaient pas liés à un QTc prolongé ni à des arythmies ., L’objectif de l’étude était d’évaluer l’impact clinique de l’allongement de L’intervalle QTc et le nombre d’événements cardiaques chez les patients recevant un traitement Bdq/Dlm pour la TB-MR dans les centres de traitement du Tuberculosis Network European Trialsgroup (TBnet), une collaboration de recherche clinique de la société respiratoire européenne, au sein de la région Europe de l’Organisation Mondiale de la santé (OMS).,

en décembre 2016, une enquête transversale en ligne a été distribuée parallèlement aux membres du TBnet et à une liste de représentants des pays TBnet de la tuberculose-MR (choisis en raison de leur expertise en matière de gestion de la tuberculose-MR et de leur participation antérieure aux activités du TBnet) dans 45 pays appartenant à la région Europe de Chaque centre n’a pas accepté plus d’un participant et, en cas de réponses multiples d’un même centre, les participants ont été contactés pour confirmer la bonne réponse., Les Participants qui ont signalé des événements cardiaques chez des patients recevant un traitement de TB-MR contenant du Bdq/Dlm ont été contactés pour obtenir des informations supplémentaires. L’enquête a pris fin en juillet 2017. Le questionnaire comprenait 10 questions sur l’information générale et la gestion de l’allongement de L’intervalle QTc; 32 questions sur l’expérience du traitement avec Bdq/Dlm; et trois questions sur l’utilisation de la combinaison Bdq/Dlm. Le questionnaire complet est disponible en ligne (http://tb-net.org/images/TBnet_completed_projects_QT_survey/TBnet_Survey_on_QT_interval_monitoring_and_new_TB_drugs.pdf). L’approbation éthique a été fournie par le Conseil D’examen institutionnel de L’Hôpital de Bligny, France.,

dans l’ensemble, 61 réponses valides provenant de différents hôpitaux dans 41 des 45 (91%) pays ciblés, sur les 53 inclus dans la région Europe de l’OMS, ont été retenues. Les pays les plus représentés étaient l’Italie (sept participants), le Danemark et l’Espagne (quatre participants). La plupart des participants travaillaient dans des hôpitaux universitaires (49%) et dans des hôpitaux de référence pour la tuberculose (24%).

la plupart des médecins (50 sur 61 (82%)) surveillent régulièrement l’intervalle QT dans leur centre., Parmi eux, 22 (44%) effectuent une surveillance de L’intervalle QT chez tous les patients sous traitement de TB-MR, 20 (40%) l’effectuent uniquement chez les patients recevant de nouveaux médicaments ou plusieurs médicaments prolongeant L’intervalle QT, et huit (16%) ne l’effectuent pas chez les patients atteints de TB-MR. Chez les patients atteints de TB-MR suivis d’un allongement de L’intervalle QT, les ECG sont répétés une fois par semaine (23 participants sur 42 (55%)) ou une fois par mois (19 participants sur 42 (45%)) pendant le traitement, soit avant l’administration du traitement (34 participants sur 42 (81%)) ou 90 à 120 min après l’administration (huit participants sur 42 (19%))., Dans l’ensemble, 34 participants (68%) utilisent l’intervalle QTc tandis que 16 (32%) utilisent l’intervalle QT non corrigé. Sur les 34 participants mesurant le QTc, 41% utilisent la correction de Fridericia (QTcF), 23% utilisent la correction de Bazett (QTcB), 18% utilisent les deux et 18% ne savent pas quelle correction a été utilisée. La plupart des médecins arrêteraient Bdq et Dlm en cas d’intervalle QTc > 500 ms (27 participants sur 61 (44%)), tandis que 22 participants sur 61 (36%) ne le feraient qu’en cas d’arythmies symptomatiques., En outre, 12 participants sur 61 (20%) arrêteraient également les médicaments pour toute prolongation au-dessus des valeurs normales (470 ms chez les femmes et 450 ms chez les hommes).

dans L’ensemble, 35 participants (57%) avaient de l’expérience en utilisant Bdq et 20 participants (33%) avaient de l’expérience en utilisant Dlm. 15 sur 35 (43%) de ceux qui utilisent le Bdq et six sur 20 (30%) de ceux qui utilisent le Dlm ont besoin de l’approbation d’un autre organisme de santé pour utiliser le nouveau médicament, principalement les conseils nationaux., Bien que la plupart des médecins n’aient pas utilisé de nouveaux médicaments pendant plus de 24 semaines, neuf sur 35 (26%) et quatre sur 20 (20%) avaient prescrit des durées de traitement allant jusqu’à 20 mois pour Bdq et Dlm, respectivement.

Les médecins qui utilisaient Bdq avaient déjà traité un nombre limité de patients avec ce médicament (médiane: quatre patients (intervalle interquartile (IQR) 2-25)). Sur un total de 1044 patients traités par Bdq, ce médicament a dû être arrêté dans huit cas après un allongement de L’intervalle QT (0,77% (IC à 95% 0,04-1,57)). Un événement cardiaque a été signalé (0,10% (IC à 95% 0,01–0.,63)) chez un patient diabétique de Somalie âgé de 55 ans, traité pour la tuberculose-MR des ganglions lymphatiques, qui a développé un bloc auriculo-ventriculaire asymptomatique au premier degré associé à un allongement de l’intervalle QT (QTcF=460 ms) tout en recevant de la moxifloxacine, de la clofazimine, de la cyclosérine, du Bdq, de l’éthambutol et du prothionamide. L’allongement de L’intervalle QT a été enregistré en association avec un surdosage de Bdq pendant la phase de continuation du traitement, où le patient a pris 600 mg de Bdq par jour pendant 5 jours, au lieu de 200 mg trois fois par semaine, en raison d’une mauvaise compréhension de la prescription., Le patient a été hospitalisé et, après 3 semaines, son QTcF s’est normalisé et il a continué Bdq jusqu’à la fin du traitement.

dans l’ensemble, 220 patients ont été traités par Dlm, chaque médecin voyant une médiane de deux patients (IQR 1-13). La Dlm a été arrêtée dans un cas après un allongement de L’intervalle QT (0,45% (IC à 95% 0,02–2,89)) et un événement cardiaque significatif a été rapporté (0,45% (IC à 95% 0,02–2,89)) chez une patiente de 23 ans de Géorgie., Le patient, traité pour la tuberculose-MR pulmonaire par Dlm, linézolide, clofazimine, capréomycine, cyclosérine et pyrazinamide, et recevant du métoprolol, a présenté de multiples épisodes d’hypokaliémie et un allongement concomitant de L’intervalle QT (QTcF >500 ms) avec des palpitations transitoires et une dyspnée, mais aucun signe d’altération de l’ECG, qui a disparu après une interruption temporaire du traitement.,

dans l’ensemble, l’utilisation des nouveaux médicaments en association avec d’autres médicaments prolongeant L’intervalle QT était courante (26 sur 35 (75%) avec le Bdq et 18 sur 20 (90%) avec le Dlm), 10 médecins sur 35 (29%) et 9 sur 20 (45%) ayant déclaré utiliser le Bdq et le Dlm avec deux ou plusieurs médicaments prolongeant L’intervalle QT. En particulier, 14 médecins sur 61 (24%) ont utilisé L’association Bdq–Dlm en traitement concomitant et 11 sur 61 (19%) l’ont utilisée séquentiellement, pour un total de 38 patients exposés aux deux médicaments.,

la surveillance de L’intervalle QT pendant le traitement de la tuberculose-MR est couramment effectuée en Europe, bien que la fréquence des tests ECG et la prise en charge de l’allongement de L’intervalle QT varient considérablement d’un centre à l’autre et d’un pays à l’autre. L’expérience avec de nouveaux médicaments semble encore limitée, en particulier pour le Dlm. Bien que la plupart des participants aient signalé l’utilisation des nouveaux médicaments en association avec d’autres agents prolongeant L’intervalle QT, le Bdq et le Dlm n’ont été arrêtés que dans quelques cas en raison de l’allongement de L’intervalle QT. Peu d’événements indésirables cardiaques cliniquement pertinents et aucun cas mortel n’a été rapporté., Ces résultats appuient les résultats publiés et les données récentes d’un essai clinique de Phase III testant la Dlm versus un placebo . En outre, une proportion pertinente de médecins ont utilisé les nouveaux médicaments pour le traitement pendant plus de 6 mois et en combinaison avec des agents prolongeant L’intervalle QT . Les limites de cette étude comprennent la collecte rétrospective des données, l’analyse des données agrégées, la couverture incomplète de la région Europe de L’OMS avec une surreprésentation de l’Europe occidentale, les biais liés aux enquêtes qui peuvent conduire à sous-estimer le nombre d’événements et l’absence de mort subite dans le questionnaire.,

En conclusion, la surveillance de L’intervalle QTc est régulièrement effectuée par des médecins traitant des patients atteints de Bdq et/ou de Dlm dans la région OMS Europe. La fréquence des événements cardiaques cliniquement pertinents associés à l’utilisation de ces médicaments est faible. Parmi les 1044 patients traités par Bdq et les 220 patients traités par Dlm dans le cadre d’un traitement par TB-MR, aucun cas d’événement cardiaque fatal n’a été observé.,