Tbx3 est un facteur de transcription T-box trouvé sélectivement dans le CCS. Des souris transgéniques ont été utilisées pour démontrer son rôle dans la répression du développement myocardique actif et la promotion d’un programme de gènes de stimulateur cardiaque.8 Il s’agit notamment de gènes clés du stimulateur cardiaque, tels que ceux codant pour la connexine (CX)45 de jonction à faible distance de conductance et le canal ionique membranaire HCN (cyclic nucleotide-gated) activé par hyperpolarisation.8,9 la fonction des canaux HCN dans le SAN est discutée ci-dessous.,
le SAN est dérivé d’une zone du CCS en développement appelée sinus venosus. Le sinus Veneux exprime un gène régulateur homéobox nommé Shox2. 10 Shox2 réprime l’activation de Nkx2–5, Nppa et Cx40 qui sont tous des gènes impliqués dans le myocarde contractile.10 Nkx2 – 5 réprime normalement Tbx3 dans le myocarde de travail et donc Shox2 est associé à la promotion de Tbx3.10 la mutation nulle de Shox2 chez les embryons de souris est mortelle en raison d’une malformation auriculaire et d’une bradycardie sévère.,10
Tbx18 est un autre facteur de transcription important de la boîte T qui apparaît pendant l’embryogenèse dans les cornes des sinus du sinus veineux et disparaît de cette région avant la naissance.11 Il pousse les cellules progénitrices du sinus Veneux à se développer morphologiquement en un noyau SAN sur lequel Tbx3 exerce ensuite son programme de canaux ioniques membranaires.12 souris déficientes en Tbx18 ont démontré une défaillance de ce tissu SAN central à se développer.12
Structure du nœud sino-auriculaire
Le SAN chez l’homme est une structure beaucoup plus étendue et complexe que celle décrite à l’origine (par exemple, comme représenté à la Figure 1). Il est situé de 0,1 à 1 mm sous-épicardique dans la paroi postérieure de l’oreillette droite, étroitement opposé à la crista terminalis (CT), s’étendant de près à l’insertion de la veine cave supérieure (SVC) vers la veine cave inférieure (IVC) (voir Figure 2).13 Le SAN humain histologiquement défini varie de 8 à 21,5 mm de longueur.13 cependant, le tissu nodal capable de soutenir l’activité du stimulateur cardiaque peut être détecté de manière inférieure jusqu’à l’aspect le plus inférieur de la tomodensitométrie et de la crête Eustacienne.,14,15 le corps principal est en forme de croissant avec une queue de tissu plus mince s’étendant en dessous.13 les cellules nodales sont densément emballées dans le tissu conjonctif fibreux.13 les cellules sont pâles, petites et relativement « vides » de cytosquelette de microfilaments et de composants sarcomériques par rapport à celles du tissu musculaire environnant.16
le SAN est une quantité relativement faible de tissu entouré d’une grande quantité de muscle auriculaire hyperpolarisé., Afin de fournir une stimulation robuste, il a besoin d’un moyen de conduire efficacement l’activité électrique dans l’oreillette droite et d’éviter d’être supprimé ou de devenir une source de rentrée. Le tissu de transition dans la périphérie de SAN forme une structure complexe de zones de bloc et de voies de sortie qui permettent la livraison coordonnée de la stimulation à l’oreillette droite. Récemment, la cartographie optique a démontré des voies de sortie aux niveaux supérieur, moyen et inférieur du SAN par lequel les impulsions sont propagées dans le muscle auriculaire environnant.,17 cela a été corrélé avec l’histologie montrant du tissu conjonctif isolant et de la graisse autour du SAN, sauf là où ces voies de sortie étaient fonctionnellement exposées.17 les voies de sortie anatomiquement définies sont cependant encore controversées, car d’autres travaux n’ont pas permis d’identifier des sites de sortie histologiquement visibles, suggérant un phénomène fonctionnel.13,18
Le tissu de la périphérie SAN présente plusieurs caractéristiques. Tout d’abord, le mélange des cellules musculaires nodales et auriculaires a été observé avec un changement progressif du rapport entre les cellules nodales et auriculaires (l’effet Mosaïque).,19 « chiffres » imbriqués DE SAN et de tissu myocardique fonctionnel ont été observés.13 de plus, la morphologie des cellules elles-mêmes peut changer progressivement entre les types de cellules nodales et auriculaires, avec des types de cellules transitoires et des caractéristiques intermédiaires entre les deux (l’effet de gradient).16,19 ces caractéristiques peuvent aider à faire correspondre progressivement L’activité SAN avec l’oreillette droite et à favoriser une direction de conduction antégrade.20
le premier site d’activation, appelé « stimulateur cardiaque principal », peut se déplacer à L’intérieur du SAN (voir Figure 3)., Bien que ce site soit généralement dans son aspect supérieur, il peut parfois être plus inférieur ou même multifocal dans certains cas.21,22 la stimulation spontanée en infériorité dans le SAN a été considérée comme plus lente, et une théorie est qu’il existe une hiérarchie de cellules de celles qui tirent le plus rapidement en infériorité, aux cellules de tir plus lentes en infériorité.23 les changements de fréquence cardiaque peuvent donc être médiés par un changement dans le stimulateur cardiaque principal plutôt que par un seul site de stimulateur cardiaque qui modifie sa vitesse., Par exemple, la stimulation sympathique peut déplacer le principal site du stimulateur cardiaque au-dessus du SAN, augmentant ainsi la fréquence cardiaque.23 ce mécanisme peut également contribuer à la bradycardie dans le SND par un déplacement caudal dans le stimulateur cardiaque principal.24
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Nœud sino-auriculaire Automaticité
Le SAN produit automatique de l’activité électrique, qui découle de plusieurs caractéristiques uniques., Les cellules SAN ont développé une combinaison de canaux ioniques membranaires, l’ « horloge membranaire », et de mécanismes intracellulaires de manipulation du Ca2+, l ‘ » horloge Ca2+ », qui conduisent à une « dépolarisation diastolique », c’est-à-dire une dépolarisation automatique qui se produit pendant la phase de repos entre les battements (également appelée « phase 4 » d’un potentiel d’action). La dépolarisation diastolique de Phase 4 sert à amener le potentiel membranaire au seuil de déclenchement pour le prochain battement et est la clé de L’automaticité SAN., La Figure 4 montre les phases 0 à 4 du potentiel D’action SAN et résume la synchronisation des composants de la membrane et de L’horloge Ca2+ comme discuté ci-dessous.
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L’Horloge À Membrane
trois courants d’ions membranaires sont la clé de l’horloge à membrane – courant (If), décroissance du courant K+ du redresseur retardé (ik,R) et absence du courant K+ du redresseur intérieur (IK, 1).,
If est un courant intérieur mixte Na+ et K+ qui traverse les canaux HCN liés à la membrane. Il s’active au début de la phase 4 (diastole) lorsque la cellule est hyperpolarisée et contribue ainsi à la dépolarisation diastolique précoce. En plus de cette activité sensible à la tension, les canaux HCN sont également régulés par la signalisation de l’adénosine monophosphate cyclique 3’-5’(AMPc) et constituent donc une voie importante pour la régulation de la fréquence cardiaque par le système nerveux autonome.25,26 Hcn4 a été éliminé chez des souris transgéniques par deux groupes avec des résultats variés., Un groupe a montré une réduction d’environ 50% de la fréquence cardiaque27,tandis que l’autre a montré des pauses sinusales récurrentes plutôt qu’une bradycardie profonde.28 assommer si n’abolit pas complètement pacemaking, suggérant que bien qu’il soit important pour pacemaking, il y a d’autres mécanismes en jeu.
pour que If dépolarise la cellule, les courants K+ de repolarisation opposés (qui ramènent normalement les cardiomyocytes actifs à un potentiel de repos stable) doivent être absents ou réduits., IK, 1 est responsable du maintien d’un potentiel de membrane de repos stable dans le myocarde de travail, mais il est absent dans le SAN. Sans IK, 1, le potentiel de membrane SAN est labile, ce qui est essentiel pour faciliter la dépolarisation diastolique précoce.29,30 enfin, IK, r est responsable de la repolarisation des cellules myocardiques actives après la poussée initiale. Ce courant est présent dans les cellules SAN et sa désintégration favorise la dépolarisation diastolique précoce.,29,31,32
L’horloge Ca2+
le cycle du CA2+ intracellulaire est important dans le couplage excitation–contraction des cellules musculaires, mais dans le SAN, le Ca2+ contribue à la pacemaking via L’horloge Ca2+ qui est mutuellement entraînée avec l’horloge membranaire, apportant une contribution importante à l’automaticité.
dans les cellules SAN, le réticulum sarcoplasmique (SR) est au centre de L’horloge Ca2+. Les récepteurs de la Ryanodine (RYR) sur la membrane SR libèrent du Ca2+ dans le cytosol cellulaire sous la forme d ‘ « étincelles » spontanées ou de libérations locales de Ca2+ (LCR).,33,34 on observe que ces LCR augmentent en fréquence en réponse à L’afflux de Ca2+ à travers la membrane cellulaire, appelé libération de Ca2+induite par le Ca2+ (CICR).33 l’afflux de Ca2 + se produit initialement par l’intermédiaire de canaux Ca2+ de type T, qui s’ouvrent à la suite de la montée du potentiel membranaire initiée par l’horloge membranaire.35 ainsi les LCR conduisent à de petits incréments dans la concentration cytosolique de Ca2+ au cours de la phase 4. En réponse à l’augmentation des niveaux intracellulaires de Ca2+, L’échangeur Na+–Ca2+ (NCX) sur la membrane cellulaire échange un ion Ca2+ contre trois ions Na+ dans la cellule, ce qui entraîne un afflux net de charge positive.,36 de cette façon, L’horloge Ca2+ dans son ensemble contribue à la dépolarisation diastolique tardive.
enfin, une fois que la dépolarisation diastolique amène la membrane cellulaire à atteindre le potentiel de seuil, la phase 0 est déclenchée et les canaux Ca2+ de type l s’ouvrent, ce qui permet une dépolarisation à grande échelle de la cellule via un afflux de Ca2+.34 RYRs sur la membrane SR répondent à nouveau avec CICR, vidant le SR en masse, conduisant à une cellule entière Ca2+ transitoire balayant à travers la cellule et la contraction du myofilament.,Les réserves de 34,37 Ca2 + dans le SR sont ensuite reconstituées par l’adénosine triphosphatase de calcium du réticulum sarcoplasmique-endoplasmique (SERCA) sur la membrane du SR.38
les voies entraînées par l’AMPc jouent également un rôle majeur dans la régulation du cycle intracellulaire de Ca2+, et c’est donc une autre façon pour le système nerveux autonome de contrôler la fréquence cardiaque.39 ceci parmi les autres liens communs décrits entre l’horloge à membrane et L’horloge Ca2+ leur permet de se coupler pour produire une dépolarisation diastolique robuste, automatique et cyclique clé de l’automaticité SAN.,37
maladies du nœud sino-auriculaire
la DSN est normalement diagnostiquée en utilisant les caractéristiques électrocardiographiques de la bradycardie (<60 battements par minute) ou des pauses asystoliques (>3 secondes) qui peuvent être dues à une réduction de l’automaticité intrinsèque du SAN, à l’arrêt des sinus ou Les études d’électrophysiologie ne sont pas systématiquement effectuées dans le cas de SND, mais peuvent être effectuées dans des cas équivoques. Deux paramètres, le temps de récupération du nœud sinusal corrigé (cSNRT) et le temps de conduction sino-auriculaire (SACT) en réponse à la stimulation auriculaire, peuvent faciliter l’étude du SND., La sensibilité des deux tests combinés est de 64%, et la spécificité s’ils se révèlent être significativement prolongés est de 88%.40 cSNRT est défini comme l’intervalle entre le dernier battement rythmé et le prochain battement spontané, moins la longueur du cycle spontané.41 un cSNRT plus long indique une tendance accrue à la suppression par l’activité ectopique de l’extérieur du SAN.,
quelle que soit la pathologie sous-jacente, la SND se caractérise par une augmentation de la cSNRT, un retard de conduction le long du scanner, un déplacement plus unicentrique et caudal vers l’activité principale du stimulateur cardiaque dans le SAN et des zones de basse tension dans l’oreillette droite attribuées à une atrophie et à la formation de cicatrices.42 afin de tenir compte de ces changements de fonction, il est probable que des processus multiples et un remodelage généralisé soient en cours, dont les preuves sont discutées ci-dessous et résumées dans le tableau 1 et la Figure 5.,
dysfonctionnement idiopathique des nœuds Sino-auriculaires
Le SND idiopathique survient principalement dans la population âgée.43 San fibrose est souvent cité comme la cause principale. Des études histologiques dans les années 1970 chez des patients diagnostiqués avec SND ont révélé que la plupart des cas étaient associés à une fibrose ou à une atrophie SAN.4,5 cependant, les mêmes études ont montré que le SND pouvait également être associé à une histologie normale et, dans certains cas, une fibrose sévère était associée à un rythme sinusal normal.4,5 en outre, il a été démontré que le vieillissement normal du SAN est associé à une atrophie du SAN et à une infiltration graisseuse.,44 Il est donc possible qu’au moins certains des changements histologiques observés dans les cas de SND résultent du processus de vieillissement lui-même. La causalité claire du SND par la fibrose n’a pas été établie.
Il y a un remodelage électrique généralisé des oreillettes avec le vieillissement, et cela a également été démontré dans le SAN. Ce remodelage électrique est le résultat de changements dans l’expression des canaux ioniques clés qui provoquent un dysfonctionnement de l’activité normale du stimulateur cardiaque dans le SAN. Le canal Na + Nav1.,5 est normalement présent à la périphérie du SAN et est important pour le couplage électrique au myocarde auriculaire droit.45 chez les rats vieillissants, il a été démontré que Nav1.5 diminuait autour de la périphérie SAN, ce qui pourrait potentiellement conduire à un blocage de sortie SAN.46 de plus, le canal de jonction de gap Cx43 est responsable du couplage électrique entre les cellules myocardiques actives et est normalement absent du centre du SAN. Le vieillissement a été montré pour réduire les niveaux de Cx43 dans la périphérie de SAN en association avec le ralentissement de la conduction.,47
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Le L de Ca2+ de type canal Cav1.2 est impliquée dans la phase 0 déliée de la SAN potentiel d’action.48 une comparaison de jeunes et de vieux cobayes a montré une baisse des niveaux de ce canal avec le vieillissement, progressant du Centre SAN vers l’extérieur, ce qui a été associé à une sensibilité accrue au bloqueur de Ca2+, la nifédipine, ainsi qu’à une diminution de l’activité spontanée du SAN.,49 Une autre étude portant sur des rats jeunes et âgés a révélé une diminution des niveaux de RYR2 et du canal du stimulateur cardiaque HCN1, en association avec une diminution de la fréquence cardiaque intrinsèque, une augmentation de la durée du potentiel d’action et du cSNRT.50 enfin, la comparaison des caractéristiques fonctionnelles et moléculaires de souris jeunes et âgées a révélé une bradycardie, une augmentation du SACT et une expression réduite d’un grand nombre de canaux ioniques, y compris HCN1, HCN4 et Nav1.5, ainsi que plusieurs canaux K+ et Ca2+.,51
le vieillissement est donc associé à la fois au remodelage structurel et Moléculaire et la cause de la mns dans cette population est susceptible d’être complexe et hétérogène.
dysfonctionnement des ganglions Sino-auriculaires et tachyarythmies auriculaires
le syndrome de tachyarythmie auriculaire est souvent associé à des épisodes intermittents de tachyarythmies auriculaires tels que la fibrillation auriculaire (fa) conduisant au terme « syndrome de tachy-brady »., Un remodelage auriculaire diffus peut être observé chez certains patients atteints de SND, y compris une hypertrophie auriculaire, une réfractarité accrue et des temps de conduction prolongés qui peuvent prédisposer au développement de circuits de rentrée et de fa.42 cela suggère que SND peut être un prodrome de AF.
Il existe des preuves que la FA chronique provoque la DSN en remodelant électriquement le SAN. Les Patients subissant une cardioversion électrique pour la FA chronique présentent un SND une fois revenu au rythme sinusal avec bradycardie et augmentation du cSNRT.,52 dans un modèle canin de tachyarythmie auriculaire utilisant une stimulation auriculaire de 20 Hz, il y a une augmentation du SNRT et une réduction de la fréquence cardiaque maximale et intrinsèque.53 Il a été démontré que le principal stimulateur cardiaque SAN se déplace de manière caudale chez les patients atteints de fa concomitante et de SND, qui ont également montré une sensibilité réduite à la stimulation sympathique utilisant l’isoproténérol.54 la récurrence de la FA après ablation par radiofréquence a été prédite par le degré
de SNRT post-choc, qui a été suggéré comme indicateur du niveau de remodelage auriculaire.,55 la fonction SAN après cardioversion se remodèle à des niveaux normaux au fil du temps, ce qui suggère que le remodelage électrique SAN EN AF peut être réversible dans certains cas.56 le corrélat moléculaire de ces changements est une réduction de l’expression de l’ARNm des isoformes HCN2 et HCN4 dans le SAN. Ceci a été démontré dans un modèle de stimulation de tachycardie canine, avec une régulation à la baisse de ces canaux clés du stimulateur cardiaque par > 50% dans le SAN et une réduction correspondante de la densité If de 48% lors du patch clamp de cardiomyocytes SAN isolés.,57
dysfonctionnement des ganglions Sino-auriculaires familiaux
de rares cas de SND héréditaire ont permis l’analyse de mutations génétiques spécifiques et de channelopathies subséquentes révélant leur rôle dans la production normale de SAN pacemaking. Le séquençage de l’ADN axé sur plusieurs gènes candidats du stimulateur cardiaque a été utilisé pour dépister les patients présentant des phénotypes bradycardiques. Ces mutations génétiques donnent un aperçu de leur importance dans la fonction SAN pour les humains.
plusieurs mutations ponctuelles ou délétions dans le gène HCN4 se sont avérées associées à une bradycardie ou à une fa paroxystique.,58-62 une étude a examiné un patient avec SND idiopathique, détectant une délétion hétérozygote à base unique conduisant à une terminaison c tronquée.58 lorsque ce gène mutant HCN4 a été exprimé in vitro dans des cellules individuelles, des expériences de patch clamp ont démontré qu’il était insensible à une augmentation des taux d’AMPc.58 trois autres études ont porté sur des patients apparentés, chacun détectant trois mutations différentes, qui ont toutes exprimé des canaux HCN4 Mutants in vitro qui ne se sont activés qu’à des tensions plus négatives.,59-61 une autre étude a porté sur des patients ayant la même origine ethnique Marocaine-juive, qui a révélé une nouvelle mutation ponctuelle qui a également conduit à L’activation des canaux HCN4 à des tensions plus négatives.62 Les études portant sur les liens familiaux ou ethniques ont toutes suggéré un modèle d’hérédité autosomique dominante. Chacune de ces mutations a affecté différents aspects du canal HCN, ce qui démontre que ces parties du canal HCN sont toutes nécessaires pour fonctionner correctement pour maintenir une fréquence cardiaque normale.
des Mutations du gène SCN5A entraînent un dysfonctionnement du canal Na+ Nav1.,5, qui est bien connu pour être associé à une grande variété de maladies cardiaques, y compris le syndrome du QT long, le syndrome de Brugada, la cardiomyopathie dilatée, la FA et le SND.63 puisque Nav1. 5 n’est pas spécifique à une région du cœur, certaines mutations SCN5A peuvent provoquer un phénotype chevauchant plusieurs syndromes chez un patient.63 bien que Nav1.5 ne soit pas présent au centre du SAN, il est présent à la périphérie où il aide à conduire le potentiel d’action dans l’oreillette environnante, et donc un dysfonctionnement de ce canal peut entraîner un retard de conduction, un blocage de sortie SAN ou un arrêt des sinus.,63,64 plusieurs combinaisons de mutations SCN5A ont été liées à SND avec un modèle suggéré d’hérédité autosomique récessive.63
la tachycardie ventriculaire polymorphe Catécholaminergique (CPVT) est une affection héréditaire qui entraîne des épisodes de tachycardie ventriculaire potentiellement mortels induits par le stress, provoquant une syncope et une mort subite chez les jeunes patients sans maladie cardiaque structurelle. On pense qu’au moins deux mutations génétiques sont à l’origine du CPVT, y compris les gènes RYR2 et calsequestrin 2 (CASQ2) qui sont tous deux impliqués dans le cycle du Ca2+ dans le SR cardiaque., Les Patients atteints de l’une ou l’autre de ces mutations présentent des électrocardiogrammes normaux, à l’exception d’une fréquence cardiaque au repos significativement plus faible.65,66 comme mentionné ci-dessus San pacemaking est
connu pour dépendre de SR Ca2+ libération et donc bradycardie dans CPVT est pensé pour être due à un dysfonctionnement SR dans le SAN.65 familles présentant des mutations héritées RYR2 présentent un mode d’hérédité autosomique dominant, alors que la plupart des cas de mutations CASQ2 présentent un schéma autosomique récessif.65
Les mutations Ankyrin-B (ANKB) sont associées au CPVT, au syndrome QT long et au SND., Une étude rapporte deux familles présentant de longs intervalles QT, des antécédents de mort subite, de FA et d’implantation de stimulateur cardiaque en raison d’une bradycardie sévère.67 des travaux ultérieurs chez des souris présentant des mutations ANKB hétérozygotes ont mis en évidence une SND sévère associée à une localisation anormale ou à une expression réduite du NCX1, De La Na+/K+-ATPase, du récepteur 3 de l’inositol triphosphate (IP3) et du Cav1.3.,67
athlètes et dysfonction des ganglions Sino-auriculaires
Les athlètes D’Endurance subissent une quantité importante d’entraînement physique et présentent souvent une bradycardie sinusale profonde, certains nécessitant même l’implantation d’un stimulateur cardiaque plus tard dans la vie.68 Cette bradycardie est normalement attribué à haute tonus vagal est pensé pour être neuronale médiée. Cependant ‘la « fréquence cardiaque intrinsèque », révélée par un blocage pharmacologique autonome complet, s’est également révélée plus faible chez les individus entraînés à l’exercice.,69
une étude récente a démontré une bradycardie intrinsèque induite par l’entraînement chez le rat et la souris et a montré une régulation à la baisse du Hcn4 et du Tbx3 chez ces animaux par rapport aux témoins.70 cela démontre le remodelage électrique comme mécanisme de bradycardie chez les athlètes et soulève la question de savoir si cela pourrait être un prodrome de SND. Il est possible que ces changements moléculaires soient présents chez les anciens athlètes qui ont besoin d’une implantation de stimulateur cardiaque pour le SND plus tard dans la vie.,
ischémie et dysfonctionnement des ganglions Sino-auriculaires
l’ischémie myocardique aiguë impliquant les voies de conduction cardiaque peut généralement se manifester par une bradycardie due à un tonus autonome anormal, une diminution de la perfusion ou une lésion du tissu SAN.71,72 L’ischémie est souvent citée comme une cause de SND et une maladie des principaux vaisseaux coronaires ou de l’artère du nœud sinusal a été impliquée. Il n’est pas clair si l’ischémie chronique est une cause de SND. L’incidence de la maladie coronarienne et de la maladie coronarienne augmente avec l’âge, de sorte que les patients peuvent avoir les deux de manière concomitante., Cependant, des études portant sur la corrélation plus en détail montrent des résultats mitigés.
l’angiographie Post-mortem a été utilisée pour comparer la perméabilité de l’artère du nœud sinusal chez les patients atteints de SND et ceux qui n’en ont pas. Il n’a montré aucune obstruction significative chez aucun patient, mais a réduit le remplissage chez environ 20% des patients atteints de SND.,73 une étude comparant 46 patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde inférieur a montré que les patients présentant une sténose sévère de l’artère du nœud sinusal (>75 %) présentaient une fréquence cardiaque intrinsèque significativement plus faible, des csnrt plus longs et des SACTs prolongés par rapport à une sténose modérée à nulle (<75 %).74 une autre étude a démontré un manque de maladie de l’artère du nœud sinusal chez les patients atteints de SND clinique mais une maladie grave de l’artère du nœud sinusal chez les patients ayant une fonction SAN normale.,75 en outre, une étude post mortem n’a trouvé aucune preuve de maladie de l’artère du nœud sinusal chez aucun des huit patients de l’étude ayant reçu un diagnostic antérieur de SND.5 il est donc important de noter qu’un lien de causalité entre l’ischémie chronique et la maladie coronarienne N’a pas encore été fermement établi.
Perspectives D’avenir dans la recherche sur les nœuds Sino-auriculaires
des controverses subsistent dans la recherche sur les SAN., Bien que nous comprenions comment les mécanismes de la membrane et de L’horloge Ca2+ du stimulateur cardiaque sont mutuellement entraînés pour produire une dépolarisation diastolique, il existe encore un débat sur l’importance relative de chacun pour maintenir l’activité du stimulateur cardiaque.76 le blocage ou le knock-out de If n’abolit pas la pacemaking alors que le blocage du cycle Ca2+ le fait.28,36,77 d’autre part, les mécanismes de cycle Ca2+ ne sont pas spécifiques au tissu du stimulateur cardiaque alors que les canaux HCN peuvent être utilisés comme marqueur pour le SAN.78 des travaux Supplémentaires sont nécessaires pour clarifier cette question épineuse.,
Nous avons discuté des gènes impliqués dans le développement SAN, y compris Shox2, Tbx18 et Tbx3, mais il y a encore des opinions contradictoires sur les gènes qui ont le contrôle global de ce processus. On pense que Tbx3 conduit à l’expression des canaux HCN dans le CSC, mais la surexpression de Tbx3 chez les souris transgéniques a un effet différentiel sur l’induction de la pacemaking selon qu’elle se fait chez l’embryon ou l’adulte, suggérant qu’il existe d’autres mécanismes en jeu.On pense que 79 Tbx18 développe principalement la morphologie de la tête SAN, mais d’autres groupes ont associé Tbx18 à la régulation ascendante du canal HCN.,7,80 ces divergences suggèrent que nos connaissances sur le contrôle génétique de la pacemaking ne sont pas encore complètes.
au cours des 15 dernières années, le domaine de la « biopacemaking » a progressé, s’efforçant de développer des techniques qui répliquent les tissus de pacemaking de manière ectopique via la manipulation des mécanismes moléculaires discutés ci-dessus. Initialement, des gènes individuels importants pour la pacemaking ont été introduits dans des tissus non pacemaking, par exemple IK,1 knockout ou HCN channel upregulation en utilisant des vecteurs adénoviraux.,14, 81,82 cependant, la stimulation était souvent trop lente ou peu fiable pour une traduction directe chez l’homme. Dans une tentative de reproduire la complexité du SAN, les groupes modulent maintenant plusieurs fonctionnalités simultanément ou utilisent des facteurs de transcription.83 Tbx18 et Tbx3 sont des candidats de choix actuellement à l’étude chez l’animal.8,11 la surexpression de Tbx18 a eu un succès particulier, reprogrammant les cellules ventriculaires en cellules SAN conduisant à une stimulation ectopique robuste et autonome chez les grands animaux.,11,80 cependant, outre l’identification du gène le plus efficace, de nombreux défis restent à relever avant que les essais sur l’homme puissent être couronnés de succès. Des Questions demeurent sur les stratégies d’expression sûre et stable des gènes, l’emplacement optimal de la livraison et l’efficacité de ces stratégies pour chacune des différentes étiologies SND.
Conclusion
La fibrose, la perte cellulaire et la maladie coronarienne sont souvent citées comme les principales causes de SND. Cependant, il est clair que SND n’est pas seulement une entité, et est plutôt le phénotype de nombreux processus différents de la maladie., Après plus de 100 ans d’étude du SAN et de sa maladie, nous découvrons toujours de nouvelles connaissances sur la fonction du stimulateur cardiaque. Le remodelage des canaux ioniques est maintenant considéré comme un contributeur majeur au SND et le modèle de remodelage dans différentes maladies peut être large et complexe. Une compréhension plus complète de la physiopathologie de SND nous aidera à trouver des moyens de manipuler de nouveaux mécanismes dans la recherche d’options thérapeutiques alternatives au stimulateur cardiaque électronique.
