mais certains essais cliniques très médiatisés au cours des deux dernières années ont produit des résultats décevants, suscitant beaucoup d’auto-réflexion dans le domaine jeune. ” Je suis un peu inquiet que si nous ne voyons pas un essai clinique réussi dans les cinq prochaines années, les dollars de L’industrie pharmaceutique pour développer un traitement iront ailleurs », explique Jose Garcia, chercheur clinique spécialisé dans les troubles de l’émaciation au Michael E., Centre médical DeBakey Veterans Affairs à Houston, Texas. « À mon avis, ce serait une occasion manquée. »
énergie gaspillée
le terme cachexie est dérivé du Grec kakos et hexis, signifiant « mauvais état ». On pense Qu’Hippocrate a reconnu le syndrome — mais il a fallu attendre 2006 pour que le domaine de la cachexie commence à élaborer une définition formelle, qui comprend une perte de 5% ou plus de poids corporel sur 12 mois et une réduction de la force musculaire., En clinique, il reste sous-reconnu par les oncologues, explique Egidio Del Fabbro, médecin en soins palliatifs et chercheur à la Virginia Commonwealth University de Richmond. Il n’y a pas de lignes directrices standard pour le traitement.
au cours de la dernière décennie, les chercheurs ont fait des progrès dans l’apprentissage des causes de la cachexie, grâce au financement du National Cancer Institute des États-Unis et de certains groupes de défense des droits., De nouvelles conférences internationales (dont une qui s’est achevée cette semaine à Paris) et le lancement d’une revue de recherche — Le Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle — ont également renforcé l’intérêt pour le domaine.
« C’est un rappel constant que la personne est malade et ne va pas aller mieux.”
Il est maintenant clair qu’un mécanisme clé sous-jacent à la cachexie est la dégradation accrue des protéines musculaires, ainsi que la synthèse des protéines atténuée, ce qui entraîne une perte musculaire globale., Des études menées en 2001 ont permis de relancer le domaine en identifiant des gènes plus actifs dans les muscles atrophiants des rongeurs que dans les muscles normaux1, 2. Ces gènes codent des enzymes appelées E3 ubiquitine ligases, qui marquent les protéines pour la destruction dans la cellule. Les souris sans ces enzymes étaient résistantes à la perte musculaire.
Les cellules musculaires semblent fabriquer davantage de ces ligases lorsqu’elles sont touchées par certains signaux inflammatoires provenant de tumeurs ou de cellules immunitaires répondant à un cancer ou à une autre maladie., Des anomalies dans l’apoptose (mort cellulaire programmée) et dans les organites producteurs d’énergie de la cellule musculaire, les mitochondries, ont également été impliquées.
plusieurs fabricants de médicaments ont intégré la protéine myostatine, qui bloque la croissance musculaire. Dans un article de 20103 qui a enthousiasmé de nombreuses personnes à propos d’un médicament possible contre la cachexie, des chercheurs de la société de biotechnologie Amgen à Thousand Oaks, en Californie, ont montré qu’ils pouvaient inverser la perte musculaire et prolonger la vie des souris atteintes de tumeurs et de cachexie en bloquant la signalisation par la voie de la myostatine.,
la recherche depuis suggère que la cachexie est plus qu’une maladie musculaire. Des études4 ont identifié des problèmes dans la régulation de l’appétit et de l’alimentation par le cerveau, et même des façons dont le foie pourrait contribuer au déséquilibre énergétique qui voit le corps brûler ses propres tissus pour se maintenir. D’autres ont examiné les tissus adipeux, qui peuvent également être gaspillés dans la cachexie. Ils ont montré que l’inflammation5 et les molécules produites par les tumeurs6 provoquent la transformation des cellules graisseuses blanches en cellules graisseuses brunes, qui brûlent plus d’énergie pour générer de la chaleur que les cellules graisseuses blanches., La question que les chercheurs abordent maintenant est de savoir comment les tissus et les organes — muscle, cerveau, graisse, même os — communiquent entre eux. Un article publié la semaine dernière7 suggère que la signalisation des graisses pourrait être impliquée dans l’atrophie musculaire.
toutes ces recherches ont amené plus de représentants de sociétés biotechnologiques et pharmaceutiques aux réunions de cachexia ces dernières années, explique Denis Guttridge, biologiste cellulaire à L’Université D’État de L’Ohio à Columbus, qui organise une de ces conférences. « C’est excitant pour un scientifique fondamental comme moi”, dit-il., « Je peux voir l’augmentation du pipeline translationnel. »
déception sur les médicaments
malgré l’excitation dans les laboratoires, la recherche clinique s’est jusqu’à présent révélée décevante. En 2011, la société de biotechnologie GTx de Memphis, Tennessee, a lancé deux essais cliniques à un stade avancé d’enobosarm, une molécule qui se lie au même récepteur que la testostérone, mais uniquement dans les muscles et les os, imitant la capacité de l’hormone à stimuler l’accumulation musculaire mais sans ses effets secondaires indésirables., Les résultats d’essais antérieurs, plus petits, semblaient prometteurs: les personnes prenant le médicament avaient une masse corporelle maigre accrue et une fonction physique améliorée, mesurée par leur vitesse à monter les escalades8. Mais dans les tests plus importants du médicament, sur les personnes atteintes d’un cancer du poumon avancé, les avantages fonctionnels ont disparu. L’entreprise a depuis abandonné le gaspillage musculaire, et teste plutôt des doses plus importantes d’enobosarm pour traiter le cancer du sein.,
Deux études inédites sur des personnes atteintes de cancer du poumon et de cachexie ont testé un composé appelé anamoréline, qui imite la ghréline, une hormone peptidique stimulante de l’appétit produite principalement par l’estomac. Les essais ont été parrainés par la société pharmaceutique Helsinn à Lugano, en Suisse, qui a rapporté que les participants du groupe de traitement ont pris du poids et de la masse musculaire par rapport à ceux qui prenaient un placebo, mais n’ont montré aucune différence de force de préhension. Pourtant, la société a annoncé la semaine dernière que l’Agence européenne des médicaments examinait son médicament pour approbation.,
Il y a beaucoup de débats sur les raisons pour lesquelles les essais n’ont pas montré d’améliorations fonctionnelles. Certains chercheurs disent que les équipes n’ont pas utilisé les mesures les plus cliniquement pertinentes de la fonction musculaire. ” Nous ne savons pas vraiment quel est le meilleur test pour cela », explique Garcia. « Si vous pouvez monter un escalier une seconde plus vite, qu’est-ce que cela signifie? »Cette confusion au sujet de la conception d’essai est un problème pour le domaine, dit Anker. « Nous devons parvenir à un consensus sur les paramètres et les objectifs à atteindre dans nos traitements. »
un autre problème est que les données animales sur la cachexie peuvent ne pas se traduire chez l’homme., Certains travaux ont tenté de démontrer que les mécanismes trouvés chez les rongeurs pourraient être similaires à ceux des humains, en examinant des échantillons de tissus humains, explique Vickie Baracos, chercheuse en traduction clinique dans l’atrophie musculaire à L’Université de L’Alberta à Edmonton, Canada. « Mais soumis à un examen minutieux, ces preuves cliniques sont souvent plutôt sommaires. »
Les chercheurs sur le terrain déplorent le manque de données humaines et d’échantillons cliniques. Baracos dit que des études sont nécessaires pour suivre les personnes atteintes de cachexie au fil du temps, en collectant des échantillons de sang et de muscles en cours de route., « Un référentiel de données cachexia avec une biobanque serait certainement une excellente chose », dit-elle.
Le plus grand défi est peut-être que le domaine doit rivaliser pour le financement et la reconnaissance avec la recherche sur d’autres maladies majeures, dit Anker. « Cachexia est en compétition pour les ressources internes au sein des grandes entreprises, lutte contre le cancer, la cardiologie”, dit-il. Peu d’entreprises ont des groupes ou départements cachexia dédiés., GTx a arrêté ses travaux sur l’atrophie musculaire en partie parce que les assureurs ne semblaient pas intéressés à couvrir un médicament qui ne ciblait que la cachexie et non le cancer, explique Mary Ann Johnston, vice-présidente du développement clinique de la société. « Il y a un manque d’intérêt pour les soins de soutien. »
Mais un traitement efficace serait transformateur, dit Garcia. Cela pourrait inciter les médecins à parler davantage aux patients et à leurs familles des symptômes troublants de la cachexie. Sans les outils pour traiter le syndrome, de nombreux médecins ne le traitent pas, dit-il., Et ce vide d’information peut être pénible.
McClement, pour sa part, a interviewé plus de familles de personnes atteintes de cachexie. Elle espère trouver des moyens de mieux les informer sur la maladie et les aider à faire face. Compte tenu de l’absence d’interventions pharmacologiques, ces interventions psychosociales sont importantes, dit-elle. « C’est tout ce que nous avons.”
