Les mécanismes de la cholestase peuvent être largement classés en hépatocellulaire, où une altération de la formation de la bile se produit, et obstructive, où l’impédance à l’écoulement de la bile se produit après sa formation. Les caractéristiques histopathologiques typiques de la cholestase hépatocellulaire comprennent la présence de bile dans les hépatocytes et les espaces canaliculaires, en association avec une lésion cholate généralisée., La cholestase obstructive est typique du colmatage biliaire des voies biliaires interlobulaires, de l’expansion du portail et de la prolifération des voies biliaires en association avec une lésion du cholate centrilobulaire.
la Bile est un milieu très complexe à base d’eau contenant des ions inorganiques et de nombreuses classes d’amphiphiles organiques, dont la formation implique de multiples mécanismes et niveaux de régulation. Le transport du soluté dans le canalicule par des transporteurs spécifiques crée des gradients chimiques et osmotiques et favorise l’écoulement de l’eau par une voie paracellulaire., Plusieurs de ces transporteurs spécifiques ont été identifiés et leur fonction a été caractérisée. L’identification de transporteurs défectueux dans certains troubles cholestatiques familiaux a permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires de la cholestase humaine.
des redondances dans les mécanismes de transport des solutés qui entraînent la formation de bile sont notées. D’après ce qui est actuellement connu sur le processus, apparemment peu, voire aucun, des transporteurs connus sont absolument essentiels dans le processus., Par conséquent, l’absence ou l’altération d’un seul transporteur ne devrait pas entraîner l’échec de la formation de la bile. Au lieu de cela, un processus d’amplification est nécessaire pour produire une cholestase clinique. Un principal mécanisme d’amplification est la rétention des sels biliaires hydrophobes, des détergents puissants qui causent des lésions membranaires et une altération de la fonction membranaire. Les sels biliaires retenus régulent vers le bas la nouvelle synthèse des acides biliaires, ce qui entraîne une réduction du pool de sels biliaires et une réduction de la recirculation entérohépatique.,
La rétention du cholestérol entraîne une augmentation de la teneur en cholestérol des membranes qui réduit leur fluidité et altère la fonction des protéines membranaires intégrales. Ces mécanismes d’amplification entraînent une rétention supplémentaire des substances nocives, une lésion et un dysfonctionnement accélérés de la membrane et, finalement, une défaillance généralisée du mécanisme excréteur de la bile. Cette voie convergente rend la différenciation des maladies cholestatiques sur des bases cliniques très difficile.,
Obstructive cholestase est généralement le résultat d’obstacle physique du système biliaire au niveau des voies biliaires extra-hépatiques. Cependant, l’obstruction ou la rareté des petits canaux biliaires peut entraîner une obstruction fonctionnelle de l’ensemble du système biliaire. Cela peut être le mécanisme impliqué dans la cholestase observée dans le syndrome D’Alagille, qui est associée à des manifestations cardiaques, squelettiques, oculaires, rénales et Faciales. Le pronostic dépend principalement de la gravité des maladies du foie et du cœur.,
la Rétention des sels biliaires résultats des blessures à membranes biologiques dans tout le corps. Le foie est le plus affecté. La rétention des sels biliaires hydrophobes entraîne leur incorporation dans les membranes, ce qui altère la fluidité et la fonction membranaires. La lésion du sel biliaire des membranes hépatocytaires est un amplificateur important de la cholestase. La rétention des acides biliaires cholestatiques secondaires, tels que l’acide lithocholique, entraîne d’autres lésions membranaires.,
en raison d’une immaturité de la fonction hépatobiliaire, le nombre de troubles distincts présentant un ictère cholestatique peut être plus important pendant la période néonatale qu’à toute autre période. Le diagnostic différentiel de cholestase chez les nouveau-nés et les nourrissons est donc beaucoup plus large que chez les enfants plus âgés et les adultes. En effet, le foie immature est relativement sensible aux blessures et la réponse du foie immature est plus limitée. La cholestase se développe en réponse à une grande variété d’insultes., Bien que les raisons de cela ne soient pas tout à fait claires, il est considéré comme le résultat de l’immaturité de plusieurs mécanismes critiques de la formation de la bile. La cholestase dite physiologique de la petite enfance résulte de l’immaturité de ces mécanismes. Les tétées entérales précoces tolérées sont le meilleur moyen de prévenir et de gérer la cholestase chez les prématurés.
Les effets de la cholestase sont profonde et généralisée. Bien que les effets principaux impliquent la fonction du foie et de l’intestin, les effets secondaires peuvent impliquer tous les organes., Les principaux effets sont la rétention biliaire, la régurgitation de la bile dans le sérum et la réduction de la livraison de la bile dans l’intestin. Ceux-ci entraînent des effets secondaires qui entraînent une aggravation de la maladie hépatique et de la maladie systémique.
rétention de la bilirubine conjuguée et régurgitation dans le sérum
L’excrétion de la bilirubine conjuguée est l’étape limite de la clairance de la bilirubine. Pendant la cholestase, la conjugaison de la bilirubine se poursuit mais l’excrétion est réduite., Le mécanisme par lequel la bilirubine conjuguée régurgite dans le sérum n’est pas clair, mais il peut différer selon l’étiologie de la maladie. Dans la cholestase hépatocellulaire, où la formation de bile est réduite, la bilirubine conjuguée est susceptible de s’effleurer directement de l’hépatocyte par diffusion ou exocytose vésiculaire. D’autre part, dans la cholestase obstructive, la bilirubine conjuguée peut pénétrer dans l’espace canaliculaire et s’effluxer à travers une jonction étroite affaiblie.
la présence d’une concentration sérique élevée de bilirubine conjuguée est un signe principal de cholestase., Il en résulte une jaunisse, qui peut être détectée par l’ictère scléral à une concentration aussi faible que 2 mg/dL, et par l’urine foncée. La concentration de bilirubine conjuguée est affectée par le taux de production de bilirubine, le degré de cholestase et d’autres voies d’élimination, principalement l’excrétion rénale. L’ampleur de l’élévation n’est pas importante sur le plan diagnostique car elle ne reflète pas le type ou le degré de cholestase., Par exemple, alors que d’autres études indiquent clairement que les patients atteints d’hépatite néonatale à cellules géantes ont généralement plus de flux biliaire que les patients atteints d’atrésie biliaire, la concentration sérique de bilirubine conjuguée est généralement plus élevée dans l’hépatite néonatale à cellules géantes. Cela reflète probablement une augmentation de la production de bilirubine.
D’autres voies d’élimination, principalement par les reins, limitent l’élévation absolue de la bilirubine conjuguée. La concentration de bilirubine conjuguée dépasse rarement 30 mg / dL, bien que de tels niveaux élevés puissent se produire., Étant donné que la bilirubine conjuguée est relativement faiblement liée à l’albumine, elle peut se dissocier relativement facilement et être filtrée dans l’urine. Les parents d’enfants atteints de cholestase signalent fréquemment une urine foncée ou une couche tachée, et l’examen de l’urine est un point de départ utile dans l’évaluation d’un nourrisson atteint d’ictère.
augmentation de la concentration sérique de bilirubine non conjuguée
Une augmentation de la concentration sérique de bilirubine non conjuguée est présente chez la plupart des patients atteints de cholestase., Le taux de conjugaison de la bilirubine est probablement réduit par inhibition du produit final ou à la suite d’une lésion hépatocytaire. Le taux de production de bilirubine peut également être augmenté à la suite de l’hémolyse qui peut accompagner une cholestase.
de nouvelles méthodes de mesure de la bilirubine dans le sérum ont permis de découvrir une fraction de bilirubine sérique liée de manière covalente à l’albumine, connue sous le nom de bilirubine delta ou biliprotéine., Cette fraction peut représenter une grande proportion de la bilirubine totale chez les patients atteints d’ictère cholestatique, mais elle est absente chez les patients atteints d’hyperbilirubinémie non conjuguée.
Hypercholémie
L’Hypercholémie, ou augmentation de la concentration sérique de sel biliaire, est une conséquence universelle de la cholestase. Le transport des sels biliaires du plasma vers la bile est la principale force motrice de la formation de la bile. Le non-transport des sels biliaires peut être un mécanisme principal de la cholestase ou peut être une conséquence des effets de la cholestase sur la fonction hépatocytaire., Dans les deux cas, la cellule hépatique retient les sels biliaires, ce qui entraîne une régulation à la baisse de la nouvelle synthèse des acides biliaires et une réduction globale de la taille totale du pool. Les sels biliaires sont régurgités de la hépatocytes, ce qui entraîne une augmentation de la concentration de sels biliaires dans la circulation périphérique. En outre, l’absorption des sels biliaires entrant dans le foie dans le sang de la veine porte est inefficace, ce qui entraîne un déversement des sels biliaires dans la circulation périphérique.,
dans l’ensemble, les patients atteints de cholestase ont une augmentation de la concentration sérique de sels biliaires, une augmentation de la concentration hépatocytaire de sels biliaires, une diminution des sels biliaires dans la circulation entérohépatique et une diminution de la taille totale du pool de sels biliaires.
Prurit
Un très commun de conséquence clinique de la cholestase est le prurit. Plusieurs liens avec sa pathogenèse ont été proposés, y compris le rôle des acides biliaires, des opioïdes endogènes et des sérotonines, et de l’acide lysophosphatidique., Le mécanisme du prurit dans la maladie du foie n’est pas entièrement compris, et un débat majeur concerne sa relation avec la rétention des sels biliaires. Les concentrations sériques ou tissulaires de sels biliaires ne sont pas bien corrélées avec le degré de prurit, bien que tous les patients présentant un prurit lié à une maladie hépatique présentent des élévations significatives des sels biliaires sériques. Les approches thérapeutiques qui réduisent le prurit réduisent généralement également les concentrations sériques de sel biliaire.,
de nouvelles théories suggèrent que les patients ont des sensibilités différentes aux concentrations élevées de sel biliaire, qui agissent sur les nerfs afférents de la douleur périphérique pour produire la sensation de démangeaisons. Cette stimulation implique des voies médiées par les opiacés, et les antagonistes des opiacés peuvent bloquer les démangeaisons associées à la cholestase. Les démangeaisons ne semblent pas être associées à la libération d’histamine et le traitement antihistaminique est généralement inefficace. La photothérapie ultraviolette b a été utilisée avec succès pour traiter le prurit.,
Decock et al ont rapporté que la photothérapie ultraviolette B semble être un traitement prometteur et bien toléré pour le prurit associé à la cholestase.
pour les patients atteints de cholestase, le prurit peut être un problème minime ou nuire gravement à la qualité de vie. Le grattage est l’effet le plus mesurable du prurit. Le degré de prurit peut être quantifié par les résultats cliniques liés au grattage, ce qui a été utile pour surveiller la réponse du patient au traitement.,
l’Hyperlipidémie
l’Hyperlipidémie est caractéristique de certaines, mais pas toutes les maladies cholestatiques. Le cholestérol sérique est élevé dans la cholestase car sa dégradation métabolique et son excrétion sont altérées. La Bile est la voie excrétrice normale du cholestérol, et avec une formation réduite de la bile, le cholestérol est conservé. La rétention de cholestérol peut entraîner une augmentation de la teneur en cholestérol membranaire et une réduction de la fluidité et de la fonction membranaire, amplifiant ainsi la cholestase., En outre, les sels biliaires sont les produits métaboliques du cholestérol, et dans la cholestase, la synthèse des sels biliaires est réduite. Une grande partie du cholestérol plasmatique est sous forme de lipoprotéine-X, une lipoprotéine anormale observée uniquement dans le sérum des patients atteints de cholestase.
la contribution du cholestérol alimentaire à l’élévation du cholestérol sérique chez les patients atteints de cholestase est probablement minime, et limiter le régime alimentaire afin de réduire le cholestérol sérique n’est pas justifié car cette manœuvre peut avoir des effets secondaires sur la nutrition., En outre, l’utilisation d’agents de liaison aux sels biliaires par voie orale, tels que la cholestyramine, a peu d’effet sur le cholestérol sérique dans ce contexte. Les Agents qui bloquent la synthèse du cholestérol ont été utilisés avec parcimonie dans la cholestase et ne peuvent pas être recommandés pour le moment. L’approche appropriée pour traiter l’hypercholestérolémie dans la maladie du foie cholestatique est de traiter la maladie du foie elle-même.
Xanthomes
Xanthomes peut résulter du dépôt de cholestérol dans le derme., Le développement des xanthomes est plus caractéristique de la cholestase obstructive que de la cholestase hépatocellulaire. Les xanthomes peuvent se développer rapidement en quelques mois dans une obstruction biliaire extrahépatique aiguë. Les xanthomes en développement aigu sont généralement de type éruptif, qui sont des lésions pustuleuses blanches atteignant 2 mm de diamètre, qui apparaissent en premier sur le tronc et dans la zone de la couche. Voir l’image ci-dessous.
xanthomes Éruptifs. Avec l’aimable autorisation du Centre médical de L’Université Duke., staturo
l’Un des principaux effets cliniques de la cholestase, en particulier cholestase chronique, est une incapacité à se développer. Les mécanismes de l’échec à prospérer comprennent la malabsorption, l’anorexie, une mauvaise utilisation des nutriments, des perturbations hormonales et des lésions tissulaires secondaires. La Malabsorption dans la maladie hépatique cholestatique résulte de la réduction de la livraison de sels biliaires dans l’intestin, ce qui entraîne une digestion et une absorption inefficaces des graisses., La Digestion est affectée parce que les sels biliaires sont importants pour la fonction de l’activité lipase dépendante des sels biliaires et la stabilisation du complexe lipase–colipase. En outre, les sels biliaires sont importants dans la stabilisation des émulsions lipidiques, ce qui est important pour augmenter la surface sur laquelle la lipase fonctionne.
L’Absorption est inefficace en raison de la formation réduite de micelles intestinales, qui sont importantes pour éliminer les produits finaux de la lipolyse et effectuer leur absorption. Le résultat de ces événements est la malabsorption des vitamines liposolubles et liposolubles.,
la Malabsorption des graisses entraîne la perte d’une source de calories importante dans la nutrition infantile. En outre, la livraison de graisse dans le côlon peut entraîner une sécrétion du côlon et de la diarrhée. Les adultes atteints de malabsorption des graisses souffrent souvent d’anorexie. Cela peut également se produire chez les nourrissons, mais plus souvent, les nourrissons prennent des quantités accrues de formule pour compenser la perte de calories. Enfin, la perte de graisse dans les selles entraîne également une perte de calcium par la formation de savons de calcium d’acides gras., Cela peut jouer un rôle important dans la maladie osseuse chez les enfants et les adultes atteints de cholestase chronique.
le traitement de la malabsorption des graisses implique principalement la substitution alimentaire. Chez les patients plus âgés, un régime riche en glucides et en protéines peut être substitué à un régime contenant des triglycérides à longue chaîne. Chez les nourrissons, la substitution peut ne pas être possible, et la substitution d’une formule contenant des triglycérides à chaîne moyenne peut améliorer l’absorption des graisses et la nutrition.
La malabsorption des vitamines liposolubles peuvent entraîner une carence en vitamine unis., Les vitamines E, D, K et A sont toutes malabsorbées dans la cholestase, et dans cet ordre. Une carence en vitamine E peut entraîner une neuropathie périphérique et éventuellement une hémolyse. La carence en vitamine D entraîne l’ostéomalacie et le rachitisme. La carence en vitamine K provoque une coagulopathie et peut-être une réduction du développement du cerveau. La carence en vitamine A n’entraîne pas de maladie clinique dans la cholestase. Dans la cholestase chronique, une attention particulière doit être accordée à la prévention des carences en vitamines liposolubles. Ceci est accompli en administrant des vitamines liposolubles et en surveillant la réponse au traitement.
