en 2006, Franco a fait ses débuts d’acteur dans la série télévisée dramatique 7th Heaven de la CW. Il est apparu dans des émissions de télévision telles que Do Not Disturb et Young Justice. Franco a également eu des rôles notables dans des films tels que Superbad, Charlie St.Cloud, 21 Jump Street, Warm Bodies, The Shortcut et Now You See Me. En mai 2008, il a été jeté dans la série télévisée CW teen drama Privileged. La série est centrée sur un tuteur vivant pour deux héritières gâtées à Palm Beach. Franco a été jeté dans un premier rôle récurrent majeur. La série a été créée le 9 septembre 2008, à 3.,1 millions de téléspectateurs. Les cotes d’écoute ont continué à glisser chaque semaine, le sixième épisode de la série atteignant 1,837 million de téléspectateurs. The CW n’a pas renouvelé la série pour une deuxième saison en raison de faibles audiences.
en août 2009, Variety a annoncé que Franco avait joué un rôle régulier pour la neuvième saison de la série de sitcom ABC Scrubs. Franco a dépeint le rôle de L’étudiant en médecine Cole Aaronson, dont la famille a payé une grosse somme d’argent à L’Hôpital Sacré-Cœur afin qu’il reçoive un stage., Franco a continué à apparaître dans les treize épisodes de la neuvième saison et a reçu des éloges de la critique pour sa performance; cependant, la neuvième était la dernière saison de la série.
MTV Networks’ NextMovie.com l’a nommé l’une de ses « Stars à surveiller » en 2011. En août 2011, Franco a joué dans le film d’horreur 3D Fright Night aux côtés de Colin Farrell et Toni Collette. Le film est un remake du film du même nom de 1985 et suit un adolescent qui découvre que son voisin est un vampire. Franco a joué le rôle de Mark, un lycéen populaire., Le film a reçu des critiques positives de la part des critiques et a rapporté plus de 41 millions de dollars dans le monde.
en avril 2012, Shalom Life l’a classé, lui et son frère James, au numéro 2 de sa liste des « 50 Hommes Juifs les plus talentueux, intelligents, drôles et magnifiques du monde ». En mars 2012, Franco a joué dans le film D’action 21 Jump Street de Columbia Pictures dans le rôle D’Eric, un lycéen et le principal trafiquant de drogue. Le film est basé sur la série télévisée du même nom de 1987.
en 2013, il a joué dans le film de romance zombie Warm Bodies, en tant que Perry Kelvin., Le film, une adaptation du roman à succès Warm Bodies, suivait une romance entre un zombie et un humain lors d’une apocalypse zombie. La même année, Franco est apparu dans le thriller policier ensemble Now You See Me. Pour promouvoir le film, il a été interviewé sur le Bob Rivers Show, basé à Seattle. Rivers persuada Franco de montrer les capacités de lancer de cartes qu’il avait apprises et Franco trancha habilement une demi-banane en une autre moitié avec sa carte d’hôtel.
Les rôles de Franco en 2014 comprenaient la comédie Neighbors de Seth Rogen et une apparition dans 22 Jump Street., En 2015, il a joué avec Vince Vaughn et Tom Wilkinson dans la comédie Unfinished Business.
en 2016, il a repris ses rôles dans les suites Neighbors 2: Sorority Rising, dans le rôle de Pete, et Now You See Me 2, dans le rôle de Jack Wilder.
en 2017, Franco est apparu dans la comédie bien reçue The Little Hours, et la comédie dramatique biographique acclamée, The Disaster Artist, qui a été réalisée par son frère, James. Dans ce dernier film, il incarne Greg Sestero, un jeune acteur qui se lie d’amitié avec L’excentrique Tommy Wiseau, et joue finalement dans le film de Wiseau, The Room.,
en 2018, Franco a joué dans le drame sur la dépendance 6 Balloons face à Abbi Jacobson, pour Netflix. Franco a ensuite eu un petit rôle dans If Beale Street Could Talk, réalisé par Barry Jenkins. En 2019, Franco a joué dans Zeroville, réalisé par son frère, James, qui a été initialement tourné en 2014, interprétant le rôle de L’acteur Montgomery Clift. Il a ensuite joué dans le thriller d’action 6 Underground, réalisé par Michael Bay.,
en 2020, Franco a fait ses débuts de réalisateur dans le thriller d’horreur the Rental, d’après un scénario qu’il a écrit aux côtés de Joe Swanberg, qui met en vedette Alison Brie, Dan Stevens, Jeremy Allen White et Sheila Vand. Il est sorti le 24 juillet 2020.
