Diagnostic et traitement de la dyslipidémie chez les patients atteints de diabète sucré

Fardeau du diabète

Il a été prédit que jusqu’à 100 millions de personnes seront nouvellement diagnostiquées avec le diabète au cours de la prochaine année. Le mode de vie sédentaire des populations riches semble jouer un rôle majeur dans le développement d’un groupe de facteurs de risque, notamment l’obésité abdominale, la résistance à l’insuline, la dyslipidémie et l’hypertension (syndrome métabolique X). Ces facteurs sont associés à l’athérosclérose accélérée observée en particulier chez les patients diabétiques., Environ 80% des patients atteints de diabète à l’âge adulte meurent des conséquences de l’athérosclérose, à savoir une maladie coronarienne (CHD) et un accident vasculaire cérébral. La Figure 1 montre les données de l’Enquête nationale sur la santé et la Nutrition (NHANES) qui ont comparé les taux de mortalité par maladie coronarienne chez les hommes et les femmes avec et sans diabète. À tous les âges, le taux de coronaropathie chez les patients diabétiques était plus élevé que chez les personnes non diabétiques. Environ 50% des patients atteints de diabète nouvellement diagnostiqué ont déjà une maladie coronarienne., En outre, une étude récente menée par Haffner et ses collègues a montré que le diabète à l’âge adulte comporte le même risque cardiovasculaire que celui d’avoir eu un événement coronaire précédent.

fait intéressant, les femmes diabétiques ont 2,5 fois plus de risque de décès par coronaropathie que les hommes diabétiques. Néanmoins, les niveaux absolus de mortalité par maladie coronarienne restent plus élevés chez les hommes (voir )., Les perturbations du métabolisme des triglycérides (voir « anomalies lipidiques associées à la résistance à l’insuline dans le diabète de type II” ci-dessous) ou éventuellement les modifications de la réponse à la vasodilatation endothéliale due au diabète chez les femmes et les hommes peuvent expliquer le risque plus élevé observé chez les femmes.

non seulement les patients diabétiques sont plus susceptibles de développer une coronaropathie, mais ils ont également une mortalité et une morbidité plus élevées (1,5 fois) à la suite d’événements aigus et une incidence élevée d’insuffisance cardiaque congestive. Environ 44% des hommes et 37% des femmes diabétiques décèdent dans l’année suivant leur premier im.,

la maladie subclinique, démontrée par une augmentation de l’épaisseur du milieu intima de l’artère carotide commune, apparaît tôt chez les patients diabétiques et elle est le principal déterminant des événements cliniques ultérieurs. Par conséquent, en raison de la présence durable du syndrome métabolique chez la plupart des patients atteints de diabète de type II, il n’est pas surprenant que la moitié d’entre eux aient déjà une maladie coronarienne au moment du diagnostic du diabète.,

facteurs prédisposant à la maladie macrovasculaire chez les patients diabétiques

Les Patients diabétiques présentent un risque plus élevé de maladie macrovasculaire à tous les niveaux de facteurs de risque (Figure 2). Parmi les principaux facteurs de risque causaux (âge, tabagisme, hypertension, diabète et dyslipidémie), le dernier sera l’objet principal de ce bref examen.,

anomalies lipidiques associées à la résistance à l’insuline dans le diabète de type II

Trois études majeures, San Antonio, Royaume-Uni Prospective Diabetes Study (UKPDS), et L’étude sur la santé cardiovasculaire ont montré que les principales anomalies lipoprotéiques chez les diabétiques de type II sont une augmentation des triglycérides sériques et une diminution du HDL-cholestérol. En outre, les triglycérides sériques et les anomalies du HDL-cholestérol sont présents non seulement chez les patients atteints de diabète de type II, mais également chez les personnes ayant une tolérance au glucose altérée., Dans une étude sur les Américains autochtones, L’étude Strong Heart, le HDL-cholestérol sérique et l’apolipoprotéine AI ont été diminués chez les diabétiques. Dans cette étude, les taux de LDL-cholestérol étaient plus faibles, mais les particules de lipoprotéines de basse densité étaient plus petites et plus denses, et les taux sériques D’apolipoprotéine B plus élevés, en particulier chez les femmes diabétiques. Nous avons fait des observations similaires dans une étude portant sur 250 patients atteints de diabète de type II, selon lesquelles les taux d’apo B étaient élevés dans un tiers d’entre eux, en fait aussi élevés que ceux observés chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote.,

la hiérarchie des facteurs de risque de maladie vasculaire chez les patients diabétiques

dans une analyse des facteurs de risque par Turner et ses collègues, L’ordre d’importance pour la prédiction des événements coronaires futurs dans une évaluation de base était:
1. Taux sériques de LDL-cholestérol
2. Taux sériques de HDL-cholestérol
3. Hémoglobine A1C
4. La pression artérielle systolique
5. Tabagisme

autres facteurs de risque

anomalies de la Coagulation associées à la résistance à l’insuline., De nombreuses anomalies de la coagulation, de la fibrinolyse et de la fonction plaquettaire ont été décrites chez des patients diabétiques (tableau). Ces facteurs de risque et d’autres interagissent probablement de manière synergique. Moss et ses collègues ont démontré que les anomalies de la coagulation et des lipides contribuent ensemble aux événements coronaires récurrents. Des niveaux accrus de D-dimère, le cas échéant, ainsi que des niveaux élevés d’apo B sérique et d’APO AI faibles, ont augmenté le rapport de danger à 8,4 par rapport aux rapports de danger pour les facteurs de risque individuels (c.-à-D., D-dimère élevé, apo B élevé ou APO AI faible) qui variaient entre 1,5 et 2,5., Des résultats similaires ont été rapportés dans une étude sur le facteur V Leiden et prothrombin 20210a en combinaison avec d’autres facteurs de risque.

L’augmentation de la concentration sérique de la molécule d’adhésion cellulaire vasculaire 1 a également été associée à la mortalité des maladies coronariennes. En outre, la protéine C-réactive (CRP) est également augmentée chez les patients diabétiques (voir ci-dessous « statines et le développement du diabète”). Enfin, des niveaux élevés d’homocystéine ont été associés à la mortalité chez les patients diabétiques.,

effet du traitement hypolipidémiant sur les événements vasculaires chez les patients diabétiques

un certain nombre d’études importantes utilisant des fibrates ou des statines ont également inclus des patients diabétiques. Cependant, le seul essai spécifiquement destiné aux hommes et aux femmes atteints de diabète de type II a été L’étude D’intervention sur L’athérosclérose du diabète (DAIS), une étude d’angiographie-réangiographie avec 418 hommes et femmes randomisés à 200 mg de fénofibrate micronisé par jour ou placebo. DAIS était un projet international avec des centres au Canada (y compris Vancouver), en Scandinavie et en France., En moyenne, les participants ont été suivis pendant 3 ans. Comme prévu, tous présentaient au moins une lésion visible lors de l’angiographie coronaire à l’inclusion et la moitié d’entre eux avaient déjà reçu un diagnostic de maladie coronarienne clinique. Les paramètres étaient des changements dans le diamètre minimal de la lumière, le diamètre moyen du segment et le pourcentage moyen de sténose.

le fénofibrate a diminué les triglycérides plasmatiques (-29%), augmenté le HDL-cholestérol (+7%) et diminué le LDL-cholestérol (-6%). Tous ces changements étaient statistiquement significatifs., Bien qu’il n’y ait pas eu de changement significatif dans le diamètre moyen du segment qui indique une progression diffuse de la maladie, le groupe traité a eu une réduction statistiquement significative de 40% de la progression de la maladie évaluée par le diamètre minimal de la lumière et une diminution de 42% par le pourcentage de changement de la sténose moyenne (p = 0,029 et 0,02, respectivement). En ce qui concerne les paramètres cliniques composites, il y a eu 38 événements dans le groupe traité et 50 dans le groupe placebo., Bien que non statistiquement significative, la réduction des événements était similaire à celle observée chez les patients diabétiques dans d’autres essais (DAIS = 23%, va-HIT = 24%, lipide = 19%, CARE = 25%, 4S = 55%). Il convient également de noter que les changements dans les paramètres angiographiques ci-dessus étaient similaires à ceux observés chez les patients sans diabète dans d’autres essais.

études de résultats avec des sous-groupes de patients diabétiques

dans L’étude Helsinki Heart, un sous-groupe de patients diabétiques de type II traités par gemfibrozil a montré une réduction non significative de la coronaropathie par rapport au groupe placebo., Dans un autre essai qui a utilisé gemfibrozil, à savoir L’étude VA-HIT, il y avait une réduction similaire des événements cardiovasculaires chez les patients avec et sans diabète. Cependant, dans le groupe de patients diabétiques, la différence était statistiquement limite à p = 0,052 (par rapport à la signification globale de la réduction du risque relatif à p<0,001). Il est intéressant de noter que dans cette étude, il n’y a eu aucun changement dans les valeurs moyennes du LDL-cholestérol, une augmentation de 6% du HDL-cholestérol et une diminution de 31% de la concentration sérique de triglycérides.,

parmi les études qui ont utilisé des statines, l’analyse du sous-groupe des 5% de patients atteints de diabète dans L’étude Scandinave de survie à la simvastatine (4S) a montré une réduction marquée du cholestérol LDL et une augmentation du cholestérol HDL a entraîné une réduction significative du risque d’événements coronaires, de tous les événements vasculaires et En outre, les personnes ayant une glycémie à jeun altérée ont également bénéficié du traitement. Au total, il y a eu une réduction impressionnante de 55% des événements coronaires (p = 0,002) dans ce sous-groupe., Il est important de se rappeler, cependant, que ces patients ont été sélectionnés sur la base de taux de LDL très élevés et avaient des taux de triglycérides relativement faibles (<2,5 mmol/L).

dans L’étude sur L’intervention avec la pravastatine dans la maladie ischémique (lipide), il y avait une réduction moyenne du risque dans le sous-groupe diabétique dans le groupe de traitement actif, mais les résultats n’étaient pas statistiquement significatifs., Une autre étude sur la pravastatine, cholestérol et événements récurrents (CARE), a montré des tendances similaires en matière de réduction du risque chez un sous-groupe de patients présentant une glycémie à jeun inférieure ou supérieure à 6 mmol/l. ici, les résultats n’étaient significatifs que lorsque tous les paramètres ont été combinés en paramètres élargis. Dans L’étude post-pontage aorto-coronarien-qui a examiné la réduction agressive versus modérée du cholestérol LDL (cibles 3.4 mmol/l à 3.6 mmol/l versus 1.5 mmol/L à 2.,2 mmol/L— – il y avait également une tendance vers moins de progression de la lésion dans les greffes de pontage aorto-coronarien et moins d’occlusion dans le sous-groupe de patients diabétiques traités de manière agressive. Cependant, une fois de plus, les résultats n’ont pas atteint une signification statistique. Enfin, dans l’étude britannique Heart Protection récemment présentée, les patients diabétiques atteints ou non de maladie coronarienne ont bénéficié de manière significative d’un traitement par 40 mg de simvastatine. Il est important de noter que même les personnes ayant des niveaux initiaux de LDL-cholestérol inférieurs à 2.,6 mmol/L présentaient une morbidité et une mortalité significativement plus faibles avec le traitement aux statines, ce qui entraînait, en moyenne, une diminution de 1 mmol / L du cholestérol LDL. Cette découverte modifiera probablement nos cibles de traitement pour les groupes à très haut risque, qui comprennent les patients diabétiques et ceux atteints d’une maladie coronarienne établie.

les Statines et le développement du diabète

des rapports Récents suggèrent que les statines pourraient retarder ou empêcher le développement du diabète. Une diminution de 30% de la probabilité de développer un diabète a été observée avec le traitement par la pravastatine (WOSCOP) et la lovastatine (AFCAPS/TEXCAPS)., Les explications possibles de ces effets incluent l’effet triglycéridique et anti-inflammatoire des statines (diminution de la CRP, de l’interleukine 6 et de la p-sélectine) et les effets directs des statines sur la fonction endothéliale. La prévention de l’apparition du diabète par les statines peut être indépendante de leurs effets hypolipidémiants.

la prévention du diabète de type II par des changements dans le mode de vie

L’intervention dans le mode de vie (régime alimentaire et exercice) chez un groupe de 522 hommes et femmes ayant une tolérance au glucose altérée a permis de générer une réduction impressionnante de 58% du risque de diabète., La diminution de l’incidence du diabète était directement liée à la diminution du poids, du tour de taille, de la pression artérielle, des lipides sériques et du glucose sérique. Ces résultats ont été confirmés dans une étude plus vaste du Diabetes Prevention Program Research Group. Cette étude a également montré que la metformine réduisait l’incidence du diabète et que le mode de vie était plus efficace que la metformine.,

gestion des lipides chez les patients atteints de syndrome métabolique et/ou de diabète de type II

La mesure des lipides sériques à jeun (cholestérol total, triglycérides, HDL et LDL-cholestérol calculé) est essentielle pour diagnostiquer une anomalie lipidique. Cependant, l’ajout d’une mesure de l’apolipoprotéine B est important comme l’a démontré notre récente découverte (voir « anomalies lipidiques associées à la résistance à l’insuline dans le diabète de type II” ci-dessus). Les cibles pour les patients diabétiques sont le LDL-cholestérol inférieur à 2.,5 mmol/l, rapport entre le total et le HDL-cholestérol inférieur à 4 et taux de triglycérides inférieur à 2 mmol/L (certaines études suggèrent que les triglycérides inférieurs à 1,5 mmol/L sont un niveau idéal auquel la probabilité de prédominance de petites particules de LDL denses est très faible). Le niveau cible pour apo B basé sur ce qui précède est ≤0,9 g/L. Apo B indique le nombre de particules, et aux concentrations inférieures à 0,9 g/L, le nombre de particules de LDL est relativement faible., Les Patients diabétiques peuvent avoir un niveau” normal  » de LDL-cholestérol, mais en raison de la prédominance d’un plus grand nombre de petites particules LDL denses athérogènes, ils sont toujours à haut risque.

D’après les rapports récents, la mesure de la protéine C-réactive peut également être utile chez les patients ayant des taux de lipides normaux. Ainsi, chez les patients à très haut risque qui ont des profils lipidiques normaux, un traitement par statine peut toujours être indiqué si la protéine C-réactive sérique est supérieure à 3 mg/L.,

choix de traitement

contrôle de la glycémie

l’avantage d’un meilleur contrôle glycémique pour réduire les événements cardiovasculaires est controversé. L’étude UKPDS a montré une diminution de 16% du risque cardiovasculaire pour chaque réduction de 0,9% de l’hémogblobine A1C. cette même étude n’a cependant pas montré de réduction des événements cardiovasculaires avec un meilleur contrôle glycémique. Cela a conduit à l’idée que d’autres facteurs, tels que la pression artérielle et les lipides jouent un rôle plus important dans la pathogenèse de l’athérosclérose chez les diabétiques. La metformine, même à de faibles doses (c.-à-d., 500 mg deux fois) réduira les triglycérides., La classe la plus récente de sensibilisateurs à l’insuline, les thiazinediones, ont un certain nombre d’effets sur les lipides, y compris une diminution des triglycérides, une augmentation du HDL-C et, au moins initialement, une augmentation du LDL-cholestérol. L’effet des thiazinediones sur les lipides dépend d’un certain nombre de facteurs, y compris le degré de dysglycémie et la gravité de la dyslipidémie. Les marqueurs de substitution du risque accru d’athérosclérose tels que l’épaisseur du milieu intimal de l’artère carotide et le PAI-I sont diminués avec le traitement à la thiazinedione., En fin de compte, l’utilité des sensibilisateurs à l’insuline dans le traitement de l’athérosclérose associée au diabète nécessitera des essais cliniques.

changements de mode de vie

il ne fait aucun doute que les modifications de l’exercice et de l’alimentation devraient être les principaux outils dans la gestion du syndrome métabolique et du diabète. Se concentrer sur une réduction de l’obésité abdominale—qui est liée à des valeurs de CRP plus élevées et à des augmentations précoces de l’épaisseur des médias intima des carotides—améliorera la prise en charge de ces personnes., Une fois les instructions pour les mesures du tour de taille données, les patients doivent être informés de se concentrer sur leur mesure de la taille plutôt que sur leur poids. Parmi les nombreux effets bénéfiques de l’exercice figurent une diminution de la pression artérielle, un profil lipidique amélioré et une amélioration de l’humeur et du bien-être général. Tout cela doit être souligné aux patients lorsqu’ils suggèrent la routine la plus pratique, à savoir une marche quotidienne de 30 minutes à un rythme rapide (1,5 kilomètre en 15 minutes).,

médicaments

chez les patients diabétiques, des fibrates ou des statines peuvent être utilisés pour atteindre les cibles lipidiques en fonction de l’anomalie lipidique primaire (c.-À-D. LDL-C <2.5, TG <2.0 mmol/l ad TC/HDL-C ratio <4 mmol/l). Sur la base de L’étude britannique Heart Protection, nos cibles lipidiques seront probablement abaissées (par un autre 1.0 mmol de LDL-cholestérol, c’est-à-dire à des niveaux plus proches de 1.5 mmol/L pour le LDL-cholestérol). Des combinaisons de statines et de fibrates peuvent être nécessaires chez certains de ces patients., À l’exception de la combinaison cérivastatine-gemfibrozil, les combinaisons de statine fibrate et statine niacine sont relativement sûres. La meilleure précaution est de dire aux patients d’arrêter les médicaments (il n’y a pas de pénalité pour arrêter brusquement) si des symptômes désagréables apparaissent, en surveillant L’AST et la CK initialement à 6 semaines et ensuite à 6 mois d’intervalle, et peut-être (anecdotiquement prouvé) l’utilisation de la coenzyme Q10 (30 mg À 60 mg par jour) , Chez les patients symptomatiques, les médicaments hypolipidémiants doivent être arrêtés ou ajustés si la CK ou L’AST dépassent trois fois la limite supérieure de la valeur de référence.

dans la récente étude HATS, l’association de la simvastatine et de la niacine était assez bien tolérée par les patients diabétiques. Bien que la niacine puisse être utilisée chez ces patients, un pourcentage significatif nécessitera un ajustement de leur régime hypoglycémiant. Des formulations plus récentes de niacine telles que Niaspan peuvent être plus utiles chez les patients diabétiques.,

Conclusion

le diagnostic et le traitement des anomalies lipidiques chez les patients diabétiques diminueront significativement leur morbidité et leur mortalité. Les changements de mode de vie et le traitement par statines peuvent prévenir l’apparition du diabète chez les patients à haut risque. Comme l’obésité a été associée à de nombreux facteurs supposés causer le diabète, la prévention et le traitement de l’accumulation excessive de graisse abdominale sont une priorité de santé publique.

les intérêts Concurrents,

Aucune déclaration.

la Table. Anomalies plaquettaires et de coagulation/fibrinolytiques chez les patients diabétiques.,ivité à l’agrégation par:
• épinéphrine
• thrombine
• adénosine diphosphate (ADP)
• acide arachidonique
augmentation des récepteurs des glycoprotéines Ilb/IIIa
diminution de la concentration d’adénosine monophosphate cyclique (AMP)
augmentation de la synthèse des thromboxanes A2 et B2
diminution de l’activité de la guanylate cyclase

anomalies de la fonction plaquettaire
augmentation de BR>diminution de la survie plaquettaire
augmentation de la génération de prostanoïdes vasoconstricteurs
réduction de la génération de prostacycline et D’autres prostanoïdes vasodilatateurs
altération du cation divalent plaquettaire homéostatis, I.,E., diminution et augmentation
augmentation de la glycosylation non enzymatique des protéines plaquettaires
diminution de la teneur en polyphosphoinositide
diminution de la production d’oxyde nitrique
augmentation de la phosphorylation de la chaîne légère de la myosine
anomalies de la coagulation

anomalies de la coagulation
augmentation des taux plasmatiques de facteurs VII et VIII
augmentation des taux de fibrinogène et d’inhibiteur de l’activateur du plasminogène-1
augmentation des complexes thrombine-antithrombine
diminution de l’antithrombine III, taux de protéines C et s
diminution des activateurs du plasminogène et de l’activité fibrinolytique

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Jiri Frohlich MD, FRCPC et Greg Bondy MD, FRCPC

Le Dr Frohlich est directeur académique du St.Paul’s Hospital Healthy Heart Program / Lipid Clinic et professeur de pathologie et de médecine de laboratoire à l’Université de la Colombie-Britannique. Le Dr Bondy est directeur associé du St. Paul’s Hospital Healthy Heart Program / Lipid Clinic et professeur de clinique agrégé au Département de pathologie et de Médecine De Laboratoire de L’Université de la Colombie-Britannique.

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