los criterios de inclusión fueron (1) una intervención específica a base de plantas para administración oral que incluía uno o más ingredientes destinados como tratamiento para uno o más de los Términos de búsqueda y (2) la enfermedad primaria tenía síntomas de dolor articular y/o hinchazón articular, y/o función articular limitada., Se excluyeron las citas si la afección (1) tenía inicio repentino o reciente (trauma, fiebre, trastorno epidémico o estacional); (2) era específica de niños, adolescentes o mujeres; (3) era probable debido a un accidente cerebrovascular (por ejemplo, zhong feng, accidente cerebrovascular, parálisis); o (4) era probable debido a otra enfermedad reumatoide (por ejemplo, gota, osteoartritis).
3. Resultados y discusión
tras la eliminación de duplicaciones, se consideraron 3.174 citas y se incluyeron 548 citas de fórmulas tradicionales (Figura 1)., El término de búsqueda más utilizado fue bi (258 citas) seguido de li jie (175 citas), tong feng (89 citas) y He xi feng (n = 14), pero todos los términos fueron productivos de citas que podrían haberse referido a RA. (CUADRO SUPP 1). Las citas se derivaron de 138 libros diferentes escritos de circa (ca.) 206 CE to 1948. La mayoría de los libros fueron escritos durante las dinastías Ming (1369-1644) y Qing (1645-1911) (Tabla 1). Prescripciones para el alivio Universal (Pu Ji Fang C. 1406), que es el libro más grande en ZHYD, proporcionó 56 citas., El siguiente libro productivo fue el compendio de Medicina (Yi Xue Gang Mu C. 1565) con 28 citas.
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1la dividir los puntos entre dinastías, están abiertos a la interpretación, por lo que los años han sido ajustados para evitar la superposición. Cuando los autores vivieron a través de dos dinastías, la dinastía generalmente citada para el libro fue adoptada. Véase May et al. por cómo se determinaron los años del libro.,
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3.1. Citas de ejemplo
las siguientes tres citas han sido traducidas como ejemplos. Prescriptions for Universal Relief (volumen 120) dice que la fórmula Niu bang Zi san «trata a li jie causado por el viento y el calor, con dolor e hinchazón de los dedos, espalda y hombros, y/o ambas rodillas.,»En Compendium of Medicine (Volumen 12) en la sección sobre el síndrome de bi, se registra que la fórmula He Xue san tong tang se usó para «alguien con dolor e hinchazón en los 10 dedos que aparecieron uno por uno, y también en las rodillas (izquierda y derecha), con ataques que pueden durar de tres a cinco días que se alivian durante el día.»The book Lei Zheng Zhi Cai (ca.1839) mencionó el uso de la fórmula Wu tou tang como un tratamiento para » li Jie feng con dolor en las articulaciones de todo el cuerpo, al igual que ser mordido por el tigre, por lo que también se llama tigre blanco li Jie (bai hu lie jie)., Los síntomas son contractura e hinchazón de los dedos, dolor intenso e incluso limitación de la función.»
3.2. Frecuencias de las fórmulas y sus ingredientes constituyentes
las citas se referían a 98 fórmulas herbales sin nombre y 137 nombres de fórmulas diferentes. Wu tou tang (n = 35) fue el nombre de fórmula más común, seguido por Gan cao fu zi tang (n = 28). Estas fueron fórmulas tempranas, derivadas del libro Jin Gui Yao Lue Fang Lun (ca. 206). Los siguientes más frecuentes fueron Gui zhi shao Yao zhi mu Tang (n = 24), y Si wu tang incluyendo versiones modificadas (N = 21) (Tabla 2).,
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1Formulas con el mismo nombre pueden variar en sus ingredientes, y la misma combinación de ingredientes puede tener diferentes nombres. En estos datos, las fórmulas con los mismos ingredientes principales y el mismo nombre se agrupan, mientras que las que tienen diferentes ingredientes principales se separan. Además, se han agrupado fórmulas con los mismos ingredientes pero con diferentes nombres. 2la frecuencia es para el nombre en la columna de la izquierda, y el número entre paréntesis incluye versiones modificadas de la fórmula., 3 se han excluido lasformulas que incluyen una especie en peligro de extinción como ingrediente primario, cuando el ingrediente era menor y sustituible – se ha registrado el sustituto, cuando se ha excluido el ingrediente menor pero no sustituible. Para los nombres científicos de los ingredientes escritos en Pin Yin y los caracteres chinos para las medicinas tradicionales y los nombres de los libros, vea el glosario en el archivo suplementario. 4primer libro en el grupo de citas; es decir, el libro más antiguo dentro del grupo de citas incluidas, no el primer libro que incluyó la fórmula. 5 las fechas son aproximadas.,
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1Scientific nombres se basan en la Farmacopea de la República popular de China de 2010 y/o Gran Compendio de Medicinas Chinas. 2las aplicaciones clínicas basadas en la Farmacopea de la República Popular China especificaron el uso para condiciones artríticas/reumáticas. 3 también llamado qing feng teng. 4esta hierba no debe provenir de especies de Aristolochia.,
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3.3. Comparación con las guías de Práctica Clínica contemporáneas
en la reciente Guía de práctica clínica para la AR, que actualmente utilizan los médicos de Medicina China, se recomendaron 18 fórmulas herbales diferentes basadas en la diferenciación de la AR en ocho «síndromes» o «patrones» de la medicina china ., Aunque en las citas de los libros clásicos no se especificó un enfoque de diferenciación del síndrome, en algunos casos podemos inferir el síndrome probable a partir de los factores causales y/o los síntomas y signos mencionados en las citas. De las fórmulas de las directrices, ocho fueron incluidas en los resultados de ZHYD: Qiang huo sheng Shi tang, Wu tou tang, Gui zhi shao Yao zhi mu Tang, Dang gui nian tong tang, Er Miao san, Huang qi gui Zhi wu wu Tang, Du huo ji Sheng tang y San bi Tang. Estos se relacionaron con cinco de los ocho síndromes., También se identificaron seis fórmulas adicionales relacionadas con las de las directrices (cuadro 4).
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1ve complementaria 2 para los caracteres Chinos. El síndrome 2Bi es una amplia categoría de diagnóstico tradicional que incluye artritis, pero aquí se refiere a RS. 3este síndrome es para la AR con síndrome de Sjogren, que a menudo tiene síntomas de ojo seco o boca seca. Zhong Hua Yi Dian.,
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aunque algunas de las fórmulas clásicas más frecuentes de la Tabla 2 estaban ausentes en la Tabla 4, los ingredientes de estas dos listas de fórmulas mostraron una superposición considerable., De los ingredientes de las fórmulas en las directrices de 2018 (Tabla 4), todos excepto dos también aparecieron como ingrediente en al menos una de las fórmulas clásicas (teniendo en cuenta las diferencias en los nombres). Esto indica que si bien los nombres de las fórmulas variaban considerablemente, los ingredientes de las fórmulas modernas y clásicas tendían a extraerse de un conjunto similar de productos naturales (en su mayoría plantas).
3.4., Discusión de los principales resultados
Este estudio de minería de textos identificó citas de los textos completos de libros médicos chinos antiguos y premodernos incluidos en el ZHYD que proporcionaron intervenciones de administración oral para condiciones con síntomas clínicos de dolor articular y signos y síntomas que sugirieron AR. Las dos fórmulas más citadas fueron del libro más antiguo incluido, y ambas están incluidas en las guías de práctica clínica contemporáneas., Casi el 50% (44%, 8) de las 18 fórmulas en las directrices contemporáneas (incluidas las versiones modificadas) fueron las mismas que las fórmulas encontradas en las citas de libros clásicos y premodernos, lo que indica una continuidad considerable en la práctica de la medicina china para el dolor y la disfunción articular que fueron ampliamente consistentes con los síntomas clínicos de la AR. Sin embargo, no podemos diagnosticar retrospectivamente casos de la literatura histórica con certeza, por lo que, a pesar de nuestros criterios de selección, algunas de estas citas pueden haberse referido a otras formas de artritis y/o dolor articular debido a otra fisiopatología., Es importante tener en cuenta que las fórmulas y hierbas no eran específicas para la AR y podrían usarse para otras formas de artritis, por lo que es una conclusión razonable que la AR probablemente estuvo dentro del alcance del uso de las hierbas y fórmulas incluidas.
de las 28 hierbas individuales que aparecieron con frecuencia en las fórmulas de la literatura clásica y premoderna, un poco más de la mitad (16) se enumeran en la farmacopea china contemporánea con condiciones artríticas como indicación primaria., Además, cerca del 100% de los ingredientes de las 18 fórmulas de la guía clínica también se utilizaron como ingredientes en las fórmulas clásicas. Esto indica que ha habido una continuidad considerable en el uso de estas hierbas hasta los tiempos modernos.
desde la perspectiva de la medicina china, el trastorno tradicional » bi » se debió principalmente a los patógenos viento (feng), frío (han) y humedad (shi) causando bloqueos, aunque algunos tipos se caracterizan como humedad-calor (shi re) ., Las hierbas clasificadas como amargas (ku) pueden secar la humedad, con hierbas amargas-cálidas que se utilizan para los tipos de humedad fría del trastorno y hierbas amargas-frías que se utilizan para los tipos de humedad-calor . Había hierbas ligeramente más amargas-calientes / calientes (n = 9) Que hierbas amargas-frías (n = 7). Las hierbas picantes se utilizan para dispersar patógenos como el viento y / o mover bloqueos para aliviar el dolor . La mayoría eran acre-cálido (n = 15), que es típico de las hierbas en esta categoría. Las Hierbas Dulces se utilizan principalmente para la debilidad y las condiciones crónicas., Además, a menudo se combinan con otras hierbas para» armonizar » (he) sus efectos y ayudar a aliviar el dolor . En términos del tropismo, el canal del bazo tiene asociaciones relevantes para este trastorno, incluida la humedad que se muestra como hinchazón en esta condición y la falta de nutrición de los músculos de las cuatro extremidades, que es una característica de las condiciones crónicas. El canal hepático está asociado con trastornos del tejido conectivo, falta de nutrición de los tendones y las articulaciones, y la pérdida del flujo normal de qi y sangre que conduce al dolor., El otro canal tradicionalmente asociado con este trastorno es el riñón, que se asocia con la condición de los huesos . Estas características tradicionales de las hierbas encontradas en la literatura clásica y premoderna tendían a reflejar el punto de vista de los libros de texto modernos. Además, sugieren que los tipos de artritis incluyeron síndromes frío-húmedo y húmedo-calor, aunque los síndromes frío-húmedo pueden haber predominado. Los dos principales tropismos de canales estaban de acuerdo con los libros de texto modernos, pero es interesante observar que los canales de pulmón y corazón también eran frecuentes., Estos no suelen estar asociados con la artritis en los libros tradicionales. Sin embargo, desde una perspectiva moderna , los trastornos de los sistemas pulmonar y cardíaco a menudo son comórbidos con AR, y las formulaciones tradicionales tienden a combinar ingredientes para abordar los síntomas articulares y extraarticulares.
en este estudio, hemos utilizado la frecuencia de aparición de una fórmula como método de listado. Sin embargo, la frecuencia no debe interpretarse erróneamente como una indicación de eficacia., En el caso de los ingredientes de Fórmula, algunos se agregaron para controlar el dolor articular y la hinchazón, mientras que otros tenían funciones funcionales, incluida la asistencia a las hierbas principales para mejorar sus efectos o reducir los efectos adversos de algunas hierbas, según lo guiado por la teoría de la medicina china. Por lo tanto, la frecuencia de los ingredientes fue influenciada por el enfoque individualizado de la práctica clínica en la medicina china, y no indica eficacia clínica en el contexto de la atención de la salud basada en la evidencia.
3.5., Investigación moderna sobre hierbas usadas frecuentemente en la literatura clásica
algunas de las fórmulas clásicas (Tabla 4) han recibido atención en estudios clínicos de AR. Estos incluyen Wu tou tang, Wu ji san, Gui zhi shao Yao zhi mu Tang, Huang qi gui Zhi wu wu Tang, Dang gui nian tong tang, y Du huo ji Sheng tang . Algunas formulaciones han sido investigadas en estudios experimentales incluyendo Wu tou tang y Fang ji huang qi Tang .,
desde la perspectiva del descubrimiento y desarrollo de fármacos, Las Hierbas y sus compuestos constituyentes han sido durante mucho tiempo fuentes de nuevas moléculas y estructuras . Para proporcionar una breve descripción de la investigación en la literatura inglesa sobre los ingredientes herbales individuales, seleccionamos las 15 hierbas más frecuentemente incluidas en las fórmulas clásicas (Ver Tabla 3) y resumimos los estudios in vitro, in vivo y humanos con un enfoque en las acciones reportadas de las hierbas y/o sus compuestos constituyentes en modelos relevantes para la AR (Tabla 5)., La tabla se ha organizado de acuerdo con los nombres herbales tradicionales, ya que así fue como se identificó la lista de hierbas, pero hemos agrupado elementos que han sido procesados de manera diferente, por ejemplo, raíz de regaliz sin procesar (sheng gan cao) y raíz de regaliz frita con miel (zhi Gan cao), y diferentes partes de plantas cuando tienen constituyentes similares, por ejemplo ramitas de canela (gui zhi) y corteza de tallo (rou gui). En algunos casos, el mismo nombre tradicional puede aplicarse a múltiples especies del mismo género; por ejemplo, las diversas especies de efedra se llaman ma huang., En otros casos, el mismo nombre tradicional podría referirse a plantas de diferentes géneros. Por ejemplo, NIU xi se obtiene principalmente de especies de Achyranthes, pero Cyathula officinalis Kuan es otra fuente, que ahora se llama chuan NIU xi. del mismo modo, Fang ji puede derivar de los tallos de diferentes vides, incluyendo Stephania tetrandra S. Moore y Sinomenium acutum (Thunb.) Rehd. & Wils (también llamado qing feng teng), pero desafortunadamente también se ha obtenido de especies tóxicas de Aristolochia que conducen a muchos casos de envenenamiento ., En la Tabla 5, hemos enumerado los principales nombres tradicionales y las especies de origen de las hierbas, pero esta no es una lista exhaustiva ya que existen múltiples nombres tradicionales, las especies utilizadas pueden haber cambiado con el tiempo y puede haber variación regional en las especies preferidas. Todas estas cuestiones presentan desafíos para el descubrimiento de fármacos cuando se utiliza la literatura china tradicional. Sin embargo, muchos problemas se pueden resolver consultando farmacopea tradicional de diferentes períodos, especialmente aquellos con ilustraciones de buena calidad como Shi Zheng Lei Da Guan Ben Cao (ca., 1108), buenas ediciones de Ben Cao Pin Hui Jing Yao (ca. 1505) y Ben Cao Gang Mu (ca. 1593), junto con obras completas modernas como Zhong Hua Ben Cao .
con respecto a la investigación de las hierbas en la Tabla 5, dos plantas ya se han desarrollado en terapias para la AR. Sinomenine se deriva de sinomenium acutum (Thunb.) Rehd. & Wils y glucósidos Totales de peonía son de Paeonia lactiflora Pall., ., Curiosamente, la planta Tripterygium wilfordii Hook F (lei Gong teng) que también se ha desarrollado en terapias para la AR , no apareció en ninguna de las fórmulas ubicadas en este estudio de minería de textos.
efectos antiinflamatorios han sido reportados para cada una de las 15 hierbas. Se han notificado efectos analgésicos y antinociceptivos para ciertas plantas, en particular la especie Aconitum, Paeonia lactiflora Pall., Saposhnikovia divaricata Turcz. Schischk, Notopterygium incisum Ting, Achyranthes bidentata Bl, and Sinomenium acutum (Thunb.) Rehd. & Wils., Como reflejo de la frecuente aplicación clínica de estas hierbas en combinación con medicamentos convencionales, algunos estudios han examinado los efectos combinados. Por ejemplo , se ha informado que los compuestos de Glycyrrhiza uralensis Fisch mejoran los efectos terapéuticos de los AINE y los fames, y el compuesto ligustrazina derivado de Ligusticum chuanxiong Hort. en un estudio clínico se ha notificado que reduce la erosión de la corteza ósea cuando se combina con leflunomida ., Además del descubrimiento de nuevos compuestos a partir de estas hierbas , la investigación sobre nuevas aplicaciones de múltiples compuestos puede proporcionar una vía adicional para el desarrollo de nuevas terapias .
3.6. Limitaciones y fortalezas del estudio
Este estudio de minería de texto utilizó ZHYD 5a edición como fuente de datos-a nuestro mejor conocimiento la base de datos electrónica más completa de la literatura clásica en Medicina China. Si bien esta es una muestra grande y representativa de libros premodernos y clásicos sobre Medicina China, no incluye todos los libros, por lo que hay algunas omisiones inevitables., Además, los términos utilizados para la búsqueda se limitaban a ocho, por lo que no se podían localizar pasajes de texto que no incluyeran ninguno de esos términos. Es probable que algunas citas relevantes no usaran estos Términos ya que no había un término tradicional establecido específico para los criterios diagnósticos modernos de AR, por lo que las citas que simplemente describían los síntomas clínicos de articulaciones inflamadas y dolorosas se habrían omitido., Sin embargo, el término de búsqueda bi ha tenido un uso generalizado y a largo plazo para condiciones dolorosas, especialmente las de las articulaciones, por lo que es probable que haya capturado la mayoría de las descripciones de trastornos consistentes con AR. Por lo tanto, las principales fuentes de errores de tipo 2 (falsas exclusiones) se relacionan con la exhaustividad de la muestra y el conjunto limitado de términos de búsqueda, lo que nos lleva a omitir algunas citas de posible relevancia para la AR.
por otro lado, el conjunto de datos resultante fue grande, con 3.174 citas que requirieron evaluación (tabla SUPP 1)., Entre ellas se encontraban citas poco probables de haber referido a AR que fueron capturadas por los criterios de exclusión. Por el contrario, algunas citas mencionaron síntomas típicos como múltiples, dolorosas, hinchadas y articulaciones de los dedos. Sin embargo, nuestra concepción moderna de la AR no era compartida por los médicos en tiempos premodernos, por lo que no siempre proporcionaban los detalles que nos gustaría. En muchas citas, hubo dolor en las articulaciones, pero no suficiente detalle adicional para distinguir la causa probable. Por lo tanto, estos fueron considerados como «posible» RA., Esta es la principal fuente de errores de tipo 1 (inclusiones falsas) en este análisis, ya que es probable que tales citas podrían haberse referido a osteoartritis u otros trastornos articulares crónicos. En el caso del término de búsqueda más productivo, bi, solo 258 de las 2.147 citas (12%) fueron consideradas «posible AR». Esto refleja el amplio alcance del significado de este término tradicional y nuestro requisito de que se especifique el dolor articular. En contraste, el término li jie produjo una tasa de inclusión del 40%, ya que era más específico para las articulaciones dolorosas. En el caso del término He xi feng solo 9.,Se incluyó el 3% de las citas ya que esta condición se presenta principalmente con hinchazón de la rodilla compatible con artrosis de rodilla. Por lo tanto, nuestros procedimientos eliminaron una proporción considerable del conjunto de datos originales por no ser consistentes con la AR o demasiado confusos para su inclusión.
La aplicación de criterios más estrictos En general habría reducido aún más el número total de citas incluidas, a expensas de aumentar el número de errores de tipo 2. No tomamos este enfoque ya que estábamos interesados en identificar fórmulas candidatas para estudios clínicos y hierbas para el descubrimiento de medicamentos., También éramos conscientes de que las mismas fórmulas herbales podrían usarse para una gama de trastornos artríticos, por lo que no queríamos excluir las fórmulas que se habrían utilizado para la AR más otros trastornos. Como lo demuestran los resultados de los estudios experimentales, este enfoque fue productivo en la identificación de hierbas que han recibido diversos grados de atención de investigación de relevancia para la AR, ya que todas las hierbas en la Tabla 5 tienen antecedentes de uso para trastornos articulares dolorosos y han mostrado actividades biológicas relevantes para el manejo de la AR en estudios recientes., Además, todas las hierbas identificadas se han utilizado en humanos, por lo que es probable que se hayan identificado problemas de toxicidad. Sin embargo, el camino desde la identificación de candidatos hasta el desarrollo de nuevas intervenciones aún requiere una extensa investigación preclínica y clínica .
4. Conclusiones
Este estudio de minería de texto de una gran muestra de la literatura de medicina china premoderna y clásica identificó intervenciones herbales para trastornos articulares asociados con posible AR., Cuando se compararon los resultados de las fórmulas con las recomendaciones de las guías de práctica clínica actuales para el tratamiento de la AR utilizando la medicina herbal china, hubo una superposición considerable, lo que sugiere una continuidad considerable entre la práctica clínica histórica y la moderna. A nivel del ingrediente individual, todas las 15 hierbas principales utilizadas con frecuencia en las fórmulas clásicas también han demostrado actividad antiinflamatoria en estudios experimentales y algunas ya han recibido considerable atención de investigación como candidatas para el descubrimiento de medicamentos para la AR., Estos resultados sugieren que este enfoque de minería de texto fue productivo en la identificación de productos naturales potenciales para futuras investigaciones.
disponibilidad de datos
La base de datos utilizada en este estudio está disponible comercialmente. Los conjuntos de datos utilizados para este estudio están disponibles de los autores a petición razonable.
conflictos de intereses
los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran ser interpretadas como un potencial conflicto de intereses.,
contribuciones de los autores
Las búsquedas, la extracción de datos y el análisis de datos fueron realizados por el Dr. Xuan Xia y el Dr. Brian H May. El borrador del manuscrito fue redactado por el Dr. Xuan Xia y el Dr. Brian H May con la contribución crítica de todos los demás autores durante las revisiones del borrador de los manuscritos. Prof. Qingchun Huang, Dist. Prof. Charlie C. Xue, Assoc. El Prof. Anthony L Zhang, el Prof. Xinfeng Guo y el Prof. Chuanjian Lu aportaron contribuciones de expertos para la concepción y el diseño del proyecto, la metodología y la interpretación de los datos.,
agradecimientos
Los autores reconocen el apoyo financiero proporcionado por el National Key Research and Development Project (nos. 2018yfc1705200 y 2018YFC1705203) y el Centro Internacional de investigación China-Australia para la medicina china (CAIRCCM), una iniciativa conjunta de la Universidad RMIT, Australia, y la Academia Provincial de ciencias médicas chinas de Guangdong, China, y la Fundación para la investigación de Medicina y Tecnología China del Hospital Provincial de Medicina China de Guangdong (2017kt1820, 2016kt1571).,
materiales complementarios
tabla SUPP 1: Frecuencia de citas para intervenciones de Fórmula identificadas por los Términos de búsqueda en diferentes etapas del procedimiento de selección. SUPP 2: glossary of Pin Yin, Chinese, and scientific names for traditional medicines, books, formulas, and other terms cited in the text and tables. Tabla SUPP 3: propiedades tradicionales de las hierbas más frecuentes: tropismo de canales, sabor, naturaleza. (Materiales complementarios)
