génétique du diabète de Type 1 arrive à l’âge

L’âge plus jeune au moment du diagnostic reflète souvent une plus grande influence des facteurs génétiques dans la maladie. Le diabète de Type 1, qui se développe le plus souvent dans l’enfance, mais peut également être présent à l’âge adulte, est un candidat de choix pour explorer les relations entre les locus de risque, l’âge au moment du diagnostic et la contribution génétique à la maladie., Diabète de type 1 les scores de risque génétique (RG) (calculés comme la somme pondérée des allèles statistiquement associés au diabète de type 1 présent chez une personne donnée) sont inversement corrélés avec l’âge au moment du diagnostic. Des études ont suggéré une hétérogénéité liée à l’âge dans l’association des allèles de risque établis avec le diabète de type 1, bien qu’aucune tendance cohérente ne se soit développée. Des recherches plus poussées sur les facteurs génétiques qui influencent l’âge d’apparition clinique pourraient affiner notre compréhension de la pathogenèse du diabète de type 1 et offrir des possibilités de thérapies préventives individualisées.,

Il est reconnu depuis longtemps que la génétique joue un rôle dans la détermination de l’âge au diagnostic de diabète de type 1. Pour les jumeaux monozygotes, la concordance pour le diabète de type 1 augmente avec le plus jeune âge au moment du diagnostic dans le jumeau d’indice (1). Les génotypes HLA qui confèrent un risque de diabète de type 1 sont plus répandus chez les sujets ayant un âge plus jeune au début clinique (2). GRS combinant des informations provenant de loci HLA et non HLA associés au diabète de type 1 prédisent la progression de la positivité auto-anticorps unique à multiple chez les personnes de moins de 35 ans, mais pas chez les participants plus âgés (3)., Une analyse à l’échelle du génome par Inshaw et al. (4) ont montré que le polymorphisme mono-nucléotidique (SNP) rs9273363 (marquage de L’haplotype HLA DQB1*03:02) et la région 6q22.33, qui contient les gènes codant pour le récepteur de la protéine tyrosine phosphatase κ (PTPRK) et la molécule exprimée en thymocytes impliquée dans la sélection (THEMIS), sont associés à un âge plus jeune au moment du diagnostic, D’autres régions chromosomiques ayant une influence sur l’âge au diagnostic de diabète de type 1 sont l’interleukine-2 (IL2) (4q27, rs2069763) et la renalase (RNLS) (10q23.31, rs10509540) (5)., À l’autre extrémité du spectre, le diabète auto-immun à l’âge adulte présente des associations plus faibles avec HLA et des associations plus fortes avec INS et loci associés au diabète de type 2 (6). Une préoccupation majeure de toutes ces études est de savoir si les différences observées avec l’âge reflètent des différences sous-jacentes dans la pathogenèse ou le manque de puissance statistique en raison de la taille limitée des échantillons pour les sujets plus âgés.

Dans le numéro actuel de Soins du Diabète, Inshaw et coll., (7) décrire l’évaluation la plus complète de la relation entre les locus de risque de diabète de type 1 et l’âge au moment du diagnostic publiée à ce jour. Ils ont utilisé de vastes ressources de sujets cas et témoins génotypés provenant d’études antérieures, offrant une puissance statistique suffisante pour évaluer les locus de risque individuels, même avec des tailles d’effet modestes., Leurs résultats regroupent plusieurs observations disparates concernant le diabète de type 1: 1) la distribution d’âge biaisée précitée au diagnostic; 2) des phénotypes histologiques spécifiques à l’âge distincts liés à l’infiltration auto-immune des îlots (8), qu’ils ont utilisés pour partitionner leur population (c.-à-d. <7, 7-13 et ≥13 ans); et 3) l’hétérogénéité des facteurs auto-immunes du diabète de type 1, soulevant la possibilité de mécanismes diabétogènes supplémentaires chez certains individus (9).,

Les auteurs ont comparé les sous-groupes d’âge pour la force des associations entre le diabète de type 1 et HLA (8 classes II, 9 classes I) et 55 loci non HLA, sélectionnés en fonction de leurs données antérieures (4). Dans la catégorie la plus jeune, le diplotype HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8 à risque le plus élevé, ainsi que les allèles A*2402 et B39*06, étaient plus fréquents, tandis que les DR15-DQ6 protecteurs (DRB1*15:01-DQB1*06:02) et DR7-DQ3 (DRB1*07:01-DQB1*03:03) étaient les moins fréquents., Bien que les résultats pour HLA ne soient pas inattendus, la nouveauté de l’étude réside dans plusieurs régions non HLA qui étaient associées de manière différentielle entre les catégories les plus jeunes et les plus anciennes. Les données de cartographie fine existantes et les études de colocalisation avec des locus de caractères quantitatifs d’expression du sang total ont révélé des variantes causales probables dans ces régions., La plupart des gènes de causalité candidats crédibles sont impliqués dans la biologie des cellules T et/ou B: récepteur de l’interleukine-2 α (IL2RA), interleukine-10 (IL10), THEMIS, doigt de zinc de la famille Ikaros 3 (IKZF3)/régulateur de biosynthèse du sphingolipide ORMDL 3 (ORMDL3)/gasdermine B (GSDMB) et cathepsine H (CTSH). Cependant, quelques-uns des gènes causaux candidats identifiés peuvent avoir des effets sur l’organe cible. Le plus notable parmi ceux-ci est la protéine Gli-similaire 3 (GLIS3), un facteur de transcription qui régule l’expression du gène de l’insuline ainsi que le développement, la survie et la prolifération des cellules β., Des variantes de GLIS3 ont été impliquées dans le diabète néonatal, le diabète de type 1 et le diabète de type 2 (10). Contrairement à la plupart des loci de risque candidats pour le diabète de type 1, GLIS3 n’a pas été lié à d’autres maladies auto–immunes, suggérant des effets spécifiques à l’organe cible. Cependant, étant donné que les variantes de GLIS3 augmentent la sensibilité des cellules β à l’apoptose et à la mort des cellules β induite par les cytokines, contribuant à la fragilité des cellules β (11), une possibilité intrigante est que les variantes de GLIS3 pourraient amplifier l’attaque auto-immune agressive sur les cellules β caractéristique des jeunes enfants., Les mécanismes sous-jacents à l’implication des loci CTSH et IKZF3 sont plus ambigus. CTSH est exprimé de manière ubiquitaire, y compris dans les cellules β. La variation allélique à L’indice SNP dans la région, rs3825932, confère une sensibilité différentielle à l’apoptose des cellules β, ce qui laisse entrevoir de multiples mécanismes pathogènes sous-jacents. Pour L’IKZF3, dont la fonction est clairement liée au système immunitaire, la direction du risque dans la présente étude est opposée à celle rapportée pour d’autres maladies auto-immunes telles que l’asthme., Dans l’ensemble, il faut garder à l’esprit que, bien que la cartographie fine et la colocalisation puissent faire allusion à des gènes candidats plausibles, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour déterminer définitivement le ou les gènes causaux dans une région donnée associée à la maladie.

la génétique peut fournir une fenêtre utile sur les différences d’âge déroutantes dans l’épidémiologie, les caractéristiques cliniques, l’immunologie et l’histopathologie du diabète de type 1 (12). La plupart des gènes qui Inshaw et al. (7) trouvé préférentiellement associé au diabète de type 1 de la petite enfance travail dans le système immunitaire (13) (Fig. 1)., En conséquence, l’auto-immunité des îlots apparaît le plus souvent au début de la vie (14), et sa progression vers le diabète clinique de type 1 est plus rapide et plus probable chez les plus jeunes enfants (15). Les réponses des lymphocytes T aux antigènes des îlots diffèrent selon l’âge; par exemple, la sécrétion de cytokine régulatrice interleukine-10 par les lymphocytes T CD4+ augmente avec l’âge à la présentation du diabète de type 1 (16)., L’auto-immunité agressive chez les jeunes enfants pourrait entraîner une perte plus rapide et plus profonde des cellules β, expliquant une progression plus rapide à travers les stades précliniques du diabète de type 1 (17), une incidence plus élevée du diagnostic de diabète de type 1 (18) et une fonction des cellules β plus pauvre (et par conséquent une acidocétose diabétique plus fréquente) Après l’apparition du diabète de type 1, la fonction des cellules β diminue plus rapidement chez les personnes plus jeunes (20) et la période de rémission partielle est plus courte chez les jeunes enfants., À l’autre extrême du spectre, le diabète auto-immun à l’âge adulte a une charge plus faible de gènes associés au diabète de type 1, une auto–immunité plus légère (comme le reflète la positivité d’un auto-anticorps unique) et un lent déclin caractéristique de la fonction des cellules β. L’histopathologie indique que les personnes qui développent un diabète de type 1 plus tard dans la vie maintiennent un nombre plus élevé d’îlots contenant de l’insuline et que leur Insulite est moins agressive et différente de celle des personnes plus jeunes (8). Inshaw et coll. (7) tirer parti des différences histopathologiques selon l’âge pour définir les catégories d’âge.,

La majorité de la liés à l’âge, le diabète de type 1 locus de risque identifiés par Inshaw et coll. (7) loi sur le système immunitaire. Cette observation renforce le concept d’une composante auto-immune plus forte du diabète de type 1 chez les jeunes enfants. Chez les personnes atteintes d’auto-immunité des îlots plus légère, le développement du diabète clinique de type 1 peut dépendre d’influences supplémentaires., L ‘” hypothèse du seuil  » a proposé que le diabète clinique se développe lorsque la combinaison de facteurs génétiques et environnementaux diabétogènes dépasse un seuil (21). Il existe des preuves que des facteurs environnementaux coopérant avec des gènes non directement associés à l’auto-immunité peuvent aider à initier l’auto-immunité des îlots (22). La relation entre l’obésité et le diabète de type 1 a été démontrée (23)., Les variants génétiques du facteur de transcription 7–like 2 (TCF7L2) associés au diabète de type 2 sont plus fréquents dans le diabète de type 1 avec une positivité auto-anticorps unique (24) ou sans allèles HLA à haut risque (25), ce qui implique que les facteurs de risque de diabète de type 2 peuvent contribuer à la pathogenèse du diabète de type 1 dans un sous-ensemble de cas avec moins de marqueurs d’auto-immunité des îlots (9). Par conséquent, on peut s’attendre à ce que l’influence relative des facteurs génétiques et environnementaux immunitaires et non immuns, ainsi que les voies menant au diabète, varient selon l’âge d’apparition. Alors que la plupart des variantes testées par Inshaw et al., (7) dans les régions impliquées dans la fonction immunitaire, les études sur les gènes impliqués dans le métabolisme du glucose peuvent mettre en évidence des différences supplémentaires liées à l’âge.

Les différences physiopathologiques sous-jacentes à l’hétérogénéité liée à l’âge pourraient être exploitées thérapeutiquement. Certains des agents immunomodulateurs sont plus efficaces pour prévenir le diabète de type 1 ou sa progression chez les enfants que chez les adultes (17,26,27)., Le présent rapport soulève la possibilité d’une approche de” médecine de précision  » pour les interventions sur le diabète de type 1, en utilisant soit des génotypes SNP individuels, soit un GRS pour identifier les sujets dont la maladie pourrait avoir une nature auto-immune plus forte, justifiant des thérapies immunomodulatrices plus agressives.

l’étude d’Inshaw et coll. (7) est encourageant, mais met également en évidence les domaines dans lesquels il convient de poursuivre les travaux. L’étude actuelle utilise une approche de génotypage ciblée avec la plate-forme ImmunoChip et pourrait être étendue de manière productive via le génotypage à l’échelle du génome; L’article précédent D’Inshaw et al., (4) les loci identifiés qui sont associés à l’âge au moment du diagnostic mais pas à la maladie dans son ensemble, et donc le génotypage ciblé en se concentrant sur les SNP associés à la maladie peuvent être insuffisants. Des études de réplication sont nécessaires dans les populations d’origine non européenne (28,29), car les auteurs ont utilisé une population plutôt homogène du Royaume-Uni.la catégorie d’âge plus âgée avait la plus petite taille d’échantillon (et très probablement la plus grande hétérogénéité), et donc les résultats de cette étude doivent être reproduits dans des cohortes bien alimentées pour les participants plus âgés., Seule une minorité de cas était le diabète de type 1 à l’âge adulte, ce qui limitait la capacité d’analyser séparément ce sous-ensemble distinct. Enfin, les implications mécanistes pourraient être explorées plus avant dans les cohortes longitudinales existantes afin de comprendre l’influence de variantes individuelles sur des stades précliniques spécifiques du diabète de type 1, par exemple, l’apparition de l’auto-immunité des îlots, la progression vers la positivité d’auto-anticorps multiples et le développement d’une maladie clinique., Une meilleure compréhension de l’effet de l’âge dans le diabète de type 1, de ses mécanismes sous-jacents et de la question de savoir s’il s’agit d’un continuum ou s’il existe des catégories distinctes pourrait révéler des possibilités de prédiction et de prévention.

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