I criteri di inclusione erano (1) un intervento a base di erbe specifico per la somministrazione orale comprendente uno o più ingredienti intesi come trattamento per uno o più termini di ricerca e (2) la condizione primaria presentava sintomi di dolore articolare e/o gonfiore articolare e/o limitata funzionalità articolare., Le citazioni sono state escluse se la condizione (1) aveva insorgenza improvvisa o recente (trauma, febbre, epidemia o disturbo stagionale); (2) era specifica per bambini, adolescenti o femmine; (3) era probabilmente dovuta a un incidente cerebrovascolare (ad esempio, zhong feng, ictus, paralisi); o (4) era probabilmente dovuta ad altre malattie reumatoidi (ad esempio, gotta, osteoartrite).
3. Risultati e discussione
Dopo la rimozione delle duplicazioni, sono state prese in considerazione 3.174 citazioni e sono state incluse 548 citazioni di formule tradizionali (Figura 1)., Il termine di ricerca più comunemente usato era bi (258 citazioni) seguito da li jie (175 citazioni), tong feng (89 citazioni) e he xi feng (n = 14) ma tutti i termini erano produttivi di citazioni che avrebbero potuto riferirsi a RA. (TABELLA SUPP 1). Le citazioni sono state derivate da 138 diversi libri scritti da circa (ca.) 206 CE al 1948. La maggior parte dei libri furono scritti durante le dinastie Ming (1369-1644) e Qing (1645-1911) (Tabella 1). Le prescrizioni per il sollievo universale (Pu Ji Fang c. 1406), che è il più grande libro di ZHYD, hanno fornito 56 citazioni., Il successivo libro produttivo fu il Compendio di Medicina (Yi Xue Gang Mu c. 1565) con 28 citazioni.
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1la dividere i punti tra le dinastie sono aperte all’interpretazione, così gli anni sono stati rettificati per evitare sovrapposizioni. Quando gli autori hanno vissuto attraverso due dinastie, la dinastia di solito citato per il libro è stato adottato. Vedi Maggio et al. per come sono stati determinati gli anni del libro.,
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3.1. Citazioni di esempio
Le seguenti tre citazioni sono state tradotte come esempi. Prescrizioni per sollievo universale (volume 120) ha detto che la formula Niu bang zi san “tratta li jie causato dal vento e piccante, con dolore e gonfiore delle dita, schiena e spalle, e/o entrambe le ginocchia.,”Nel Compendio di Medicina (volume 12) nella sezione sulla sindrome di bi, è stato registrato che la formula He xue san tong tang è stata usata per “qualcuno con dolore e gonfiore in tutte le dita 10 che sono apparse una per una, e anche nelle ginocchia (a sinistra poi a destra), con attacchi che possono durare da tre a cinque giorni che”Il libro Lei Zheng Zhi Cai (ca.1839) ha menzionato l’uso della formula Wu tou tang come trattamento per “li jie feng con dolore alle articolazioni su tutto il corpo, proprio come essere morso dalla tigre, motivo per cui è anche chiamato tigre bianca li jie (bai hu lie jie)., I sintomi sono contrattura e gonfiore delle dita, dolore severo e persino limitazione della funzione.”
3.2. Frequenze delle formule e dei loro ingredienti costituenti
Le citazioni si riferivano a 98 formule a base di erbe senza nome e 137 nomi di formule diverse. Wu tou tang (n = 35) era il nome della formula più comune, seguito da Gan cao fu zi tang (n = 28). Queste erano le prime formule, derivanti dal libro Jin Gui Yao Lue Fang Lun (ca. 206). I successivi più frequenti erano Gui zhi shao yao zhi mu tang (n = 24) e Si wu tang incluse le versioni modificate (n = 21) (Tabella 2).,
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1le forme con lo stesso nome possono variare nei loro ingredienti e la stessa combinazione di ingredienti può avere nomi diversi. In questi dati, le formule con gli stessi ingredienti principali e lo stesso nome sono raggruppati insieme, mentre quelli con diversi ingredienti principali sono separati. Inoltre, formule con gli stessi ingredienti ma nomi diversi sono stati raggruppati insieme. 2La frequenza è per il nome nella colonna di sinistra e il numero tra parentesi include versioni modificate della formula., 3Formulae che includono una specie in via di estinzione come ingrediente primario sono stati esclusi, quando l’ingrediente era minore e sostituibile-il sostituto è stato registrato, quando minore ma non sostituibile l’ingrediente è stato escluso. Per i nomi scientifici degli ingredienti scritti in Pin Yin e caratteri cinesi per le medicine tradizionali e nomi di libri, vedere glossario in file supplementare. 4Primo libro nel gruppo di citazioni; cioè, il libro più antico all’interno del gruppo di citazioni incluse, non il primo libro che includeva la formula. 5DATE sono approssimative.,
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1Scientific nomi si basano su Farmacopea della Repubblica popolare di Cina 2010 e/o Grande Compendio di Medicine Cinesi. 2le applicazioni cliniche basate sulla farmacopea della Repubblica popolare cinese hanno specificato l’uso per le condizioni artritiche/reumatiche. 3chiamato anche qing feng teng. 4questa erba non deve provenire da specie Aristolochia.,
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3.3. Confronto con le linee guida sulla pratica clinica contemporanea
Nella recente linea guida sulla pratica clinica per l’AR attualmente utilizzata dai medici della medicina cinese, sono state raccomandate 18 diverse formule a base di erbe basate sulla differenziazione dell’AR in otto “sindromi” o “modelli” della medicina cinese ., Sebbene un approccio di differenziazione della sindrome non sia stato specificato nelle citazioni dai libri classici, in alcuni casi, possiamo dedurre la probabile sindrome dai fattori causali e/o dai sintomi e dai segni menzionati nelle citazioni. Delle formule nelle linee guida, otto sono stati inclusi nei risultati ZHYD: Qiang huo sheng shi tang, Wu tou tang, Gui zhi shao yao zhi mu tang, Dang gui nian tong tang, Er miao san, Huang qi gui zhi wu wu tang, Du huo ji sheng tang e San bi tang. Questi relativi a cinque delle otto sindromi., Sono state inoltre individuate sei formule aggiuntive relative a quelle contenute negli orientamenti (Tabella 4).
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1VEDI 2 supplementari per i caratteri cinesi. La sindrome 2Bi è un’ampia categoria diagnostica tradizionale che include l’artrite, ma qui si riferisce a RS. 3questa sindrome è per RA con sindrome di Sjogren, che spesso ha sintomi di secchezza oculare o secchezza delle fauci. ZHYD: Zhong Hua Yi Dian.,
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Sebbene alcune delle formule classiche più frequenti nella Tabella 2 fossero assenti nella Tabella 4, gli ingredienti di questi due elenchi di formule mostravano una notevole sovrapposizione., Degli ingredienti delle formule nelle linee guida 2018 (Tabella 4), tutti tranne due sono apparsi anche come ingrediente in almeno una delle formule classiche (tenendo conto delle differenze nei nomi). Ciò indica che mentre i nomi delle formule variavano considerevolmente, gli ingredienti delle formule moderne e classiche tendevano ad essere tratti da un pool simile di prodotti naturali (principalmente piante).
3.4., Discussione dei principali risultati
Questo studio di estrazione del testo ha identificato citazioni dai testi completi di libri medici cinesi antichi e premoderni inclusi nello ZHYD che fornivano interventi somministrati per via orale per condizioni con sintomi clinici di dolore articolare e segni e sintomi che erano suggestivi di RA. Le due formule più frequentemente citate erano dal primo libro incluso, ed entrambe queste formule sono incluse nelle linee guida della pratica clinica contemporanea., Quasi il 50% (44%, 8) delle 18 formule nelle linee guida contemporanee (comprese le versioni modificate) erano le stesse delle formule trovate nelle citazioni dei libri classici e premoderni, indicando una notevole continuità nella pratica della medicina cinese per dolori articolari e disfunzioni che erano ampiamente coerenti con i sintomi clinici di RA. Tuttavia, non possiamo diagnosticare retrospettivamente i casi dalla letteratura storica con certezza, quindi, nonostante i nostri criteri di selezione, alcune di queste citazioni possono aver fatto riferimento ad altre forme di artrite e/o dolori articolari a causa di altre fisiopatologie., È importante notare che le formule e le erbe non erano specifiche per RA e potrebbero essere utilizzate per altre forme di artrite, quindi è una conclusione ragionevole che RA probabilmente rientrasse nell’ambito di utilizzo delle erbe e delle formule incluse.
Delle 28 erbe individuali apparse frequentemente nelle formule della letteratura classica e premoderna, poco più della metà (16) sono elencate nella farmacopea cinese contemporanea con condizioni artritiche come indicazione primaria., Inoltre, quasi il 100% degli ingredienti delle 18 formule nella linea guida clinica sono stati utilizzati anche come ingredienti nelle formule classiche. Ciò indica che c’è stata una notevole continuità nell’uso di queste erbe fino ai tempi moderni.
Dal punto di vista della medicina cinese, il disturbo tradizionale “bi” era dovuto principalmente al vento patogeni (feng), freddo (han), e umidità (shi) causando blocchi, anche se alcuni tipi sono caratterizzati come umidità-calore (shi re) ., Le erbe classificate come bitter (ku) possono asciugare l’umidità, con erbe amare-calde utilizzate per i tipi di umidità fredda del disturbo e erbe amare-fredde utilizzate per i tipi di umidità-calore . C’erano leggermente più erbe amare-calde/calde (n = 9) che erbe amare-fredde (n = 7). Le erbe pungenti vengono utilizzate per disperdere agenti patogeni come il vento e / o spostare i blocchi per alleviare il dolore . La maggior parte erano pungente-caldo (n = 15), che è tipico di erbe in questa categoria. Le erbe dolci sono utilizzate principalmente per la debilitazione e le condizioni croniche., Inoltre, sono spesso combinati con altre erbe per “armonizzare” (he) i loro effetti e aiutare ad alleviare il dolore . In termini di tropismo, il canale della milza ha associazioni rilevanti per questo disturbo tra cui l’umidità che mostra come gonfiore in questa condizione e la mancanza di nutrimento ai muscoli dei quattro arti che è una caratteristica delle condizioni croniche. Il canale del fegato è associato a disturbi del tessuto connettivo, mancanza di nutrimento dei tendini e delle articolazioni e perdita del normale flusso di qi e sangue che porta al dolore., L’altro canale tradizionalmente associato a questo disturbo è il rene che è associato alla condizione delle ossa . Queste caratteristiche tradizionali delle erbe presenti nella letteratura classica e premoderna tendevano a riflettere il punto di vista dei libri di testo moderni. Inoltre, suggeriscono che i tipi di artrite includessero sindromi da freddo umido e da caldo umido, sebbene le sindromi da freddo umido possano aver predominato. I primi due tropismi dei canali erano in accordo con i libri di testo moderni, ma è interessante notare che anche i canali del polmone e del cuore erano frequenti., Questi di solito non sono associati all’artrite nei libri tradizionali. Tuttavia, da una prospettiva moderna, i disturbi del sistema polmonare e cardiaco sono spesso comorbidi con RA e le formulazioni tradizionali tendono a combinare gli ingredienti per affrontare sia i sintomi articolari che extra-articolari.
In questo studio, abbiamo usato la frequenza di comparsa di una formula come metodo di quotazione. Tuttavia, la frequenza non deve essere interpretata erroneamente come un’indicazione di efficacia., Nel caso di ingredienti formula, alcuni sono stati aggiunti per gestire dolori articolari e gonfiore, mentre altri avevano ruoli funzionali tra cui assistere le erbe principali per migliorare i loro effetti o ridurre gli effetti negativi di alcune erbe, come guidato dalla teoria della medicina cinese. Pertanto, la frequenza degli ingredienti è stata influenzata dall’approccio alla pratica clinica individualizzata nella medicina cinese e non indica l’efficacia clinica nel contesto sanitario basato sull’evidenza.
3.5., Ricerca moderna in erbe usate frequentemente nella letteratura classica
Alcune delle formule classiche (Tabella 4) hanno ricevuto l’attenzione della ricerca nelle prove cliniche per RA. Questi includono Wu tou tang, Wu ji san, Gui zhi shao yao zhi mu tang, Huang qi gui zhi wu wu tang , Dang gui nian tong tang e Du huo ji sheng tang . Alcune formulazioni sono state studiate in studi sperimentali tra cui Wu tou tang e Fang ji huang qi tang .,
Dal punto di vista della scoperta e dello sviluppo di farmaci, le erbe e i loro composti costituenti sono stati a lungo fonti di nuove molecole e strutture . Per fornire una breve panoramica della ricerca nella letteratura inglese sui singoli ingredienti vegetali, abbiamo selezionato le 15 erbe più frequentemente incluse nelle formule classiche (vedi Tabella 3) e riassunto gli studi in vitro, in vivo e sull’uomo con un focus sulle azioni riportate delle erbe e/o dei loro composti costituenti nei modelli rilevanti per RA (Tabella 5)., La tabella è stata organizzata secondo i nomi di erbe tradizionali, poiché è stato così identificato l’elenco delle erbe, ma abbiamo raggruppato elementi che sono stati elaborati in modo diverso, ad esempio radice di liquirizia non trasformata (sheng gan cao) e radice di liquirizia fritta al miele (zhi gan cao), e diverse parti di piante quando hanno costituenti simili, ad esempio ramoscelli di cannella (gui zhi) e corteccia di gambo (rou gui). In alcuni casi, lo stesso nome tradizionale può applicarsi a più specie dello stesso genere; ad esempio, le varie specie di Efedra sono chiamate ma huang., In altri casi, lo stesso nome tradizionale potrebbe riferirsi a piante di generi diversi. Ad esempio, niu xi proviene principalmente da specie Achyranthes, ma Cyathula officinalis Kuan è un’altra fonte, che ora è chiamata chuan niu xi. Allo stesso modo, fang ji può derivare dagli steli di diverse viti tra cui Stephania tetrandra S. Moore e Sinomenium acutum (Thunb.) Rehd. & Wils (chiamato anche qing feng teng), ma sfortunatamente è stato anche proveniente da specie tossiche di Aristolochia che hanno portato a molti casi di avvelenamento ., Nella Tabella 5, abbiamo elencato i principali nomi tradizionali e le specie di origine per le erbe, ma questo non è un elenco esaustivo poiché esistono più nomi tradizionali, le specie utilizzate potrebbero essere cambiate nel tempo e ci possono essere variazioni regionali nelle specie preferite. Questi problemi presentano tutte le sfide per la scoperta della droga quando viene utilizzata la letteratura tradizionale cinese. Tuttavia, molti problemi possono essere risolti consultando la farmacopea tradizionale di periodi diversi, specialmente quelli con illustrazioni di buona qualità come Shi Zheng Lei Da Guan Ben Cao (ca., 1108), buone edizioni di Ben Cao Pin Hui Jing Yao (ca. 1505) e Ben Cao Gang Mu (ca. 1593), insieme a opere moderne complete come Zhong Hua Ben Cao .
Per quanto riguarda la ricerca sulle erbe nella Tabella 5, due piante sono già state sviluppate in terapie per l’AR. Sinomenine è derivato da Sinomenium acutum (Thunb.) Rehd. & Wils e glucosidi totali di peonia provengono da Paeonia lactiflora Pall., ., È interessante notare che la pianta Tripterygium wilfordii Hook F (lei gong teng) che è stata sviluppata anche in terapie per l’AR, non appare in nessuna delle formule situate in questo studio di estrazione del testo.
Sono stati riportati effetti antinfiammatori per ciascuna delle 15 erbe. Effetti analgesici e antinocicettivi sono stati riportati per alcune piante, in particolare la specie Aconitum, Paeonia lactiflora Pall., Saposhnikovia divaricata Turcz. Schischk, Notopterygium incisum Ting, Achyranthes bidentata Bl, e Sinomenium acutum (Thunb.) Rehd. & Wils., In considerazione della frequente applicazione clinica di queste erbe in combinazione con farmaci convenzionali, alcuni studi hanno esaminato gli effetti combinati. Per esempio , i composti da Glycyrrhiza uralensis Fisch sono stati segnalati per migliorare gli effetti terapeutici dei FANS e DMARDs, e la ligustrazina composto derivato da Ligusticum chuanxiong Hort. in uno studio clinico è stato riportato che riduce l’erosione della corteccia ossea in combinazione con leflunomide ., Oltre alla scoperta di nuovi composti da queste erbe , la ricerca in nuove applicazioni di composti multipli può fornire un’ulteriore strada per lo sviluppo di nuove terapie .
3.6. Limitazioni e punti di forza dello studio
Questo studio di estrazione del testo ha utilizzato ZHYD 5th edition come fonte di dati-per la nostra migliore conoscenza il database elettronico più completo della letteratura classica nella medicina cinese. Mentre questo è un campione ampio e rappresentativo di libri premoderni e classici sulla medicina cinese, non include tutti i libri, quindi ci sono alcune inevitabili omissioni., Inoltre, i termini utilizzati per la ricerca erano limitati a otto, quindi i passaggi di testo che non includevano nessuno di questi termini non potevano essere localizzati. È probabile che alcune citazioni rilevanti non userebbero questi termini poiché non vi era alcun termine tradizionale stabilito specifico per i moderni criteri diagnostici di RA, quindi le citazioni che descrivevano semplicemente i sintomi clinici delle articolazioni gonfie e dolorose sarebbero state perse., Tuttavia, il termine di ricerca bi ha avuto un uso diffuso e a lungo termine per condizioni dolorose, specialmente quelle delle articolazioni, quindi è probabile che avrebbe catturato la maggior parte delle descrizioni di disturbi coerenti con RA. Pertanto, le principali fonti di errori di tipo 2 (false esclusioni) riguardano la completezza del campione e l’insieme limitato di termini di ricerca che ci portano a perdere alcune citazioni di potenziale rilevanza per RA.
D’altra parte, il set di dati risultante era ampio, con 3.174 citazioni che richiedevano una valutazione (TABELLA SUPP 1)., Tra queste vi erano citazioni che difficilmente si riferivano a RA che erano state catturate dai criteri di esclusione. Al contrario, alcune citazioni menzionavano sintomi tipici come articolazioni multiple, dolorose, gonfie e delle dita. Tuttavia, la nostra concezione moderna di RA non era condivisa dai medici in tempi premoderni, quindi non sempre fornivano i dettagli che vorremmo. In molte citazioni, c’era dolore alle articolazioni, ma non abbastanza dettagli aggiuntivi per distinguere la causa probabile. Quindi, questi sono stati considerati come” possibili ” RA., Questa è la principale fonte di errori di tipo 1 (false inclusioni) in questa analisi, poiché è probabile che tali citazioni potrebbero aver fatto riferimento all’osteoartrite o ad altri disturbi articolari cronici. Nel caso del termine di ricerca più produttivo, bi, solo 258 su 2.147 citazioni (12%) sono state considerate “possibili RA”. Ciò riflette l’ampia portata del significato di questo termine tradizionale e il nostro requisito che il dolore articolare sia specificato. Al contrario, il termine li jie ha prodotto un tasso di inclusione del 40% poiché era più specifico per le articolazioni dolorose. Nel caso del termine he xi feng solo 9.,3% delle citazioni sono state incluse poiché questa condizione presenta principalmente gonfiore del ginocchio coerente con l’osteoartrosi del ginocchio. Pertanto, le nostre procedure hanno eliminato una parte considerevole del set di dati originale in quanto non coerente con RA o troppo poco chiaro per l’inclusione.
L’applicazione di criteri più rigorosi nel complesso avrebbe ulteriormente ridotto il numero totale di citazioni incluse, a scapito dell’aumento del numero di errori di tipo 2. Non abbiamo preso questo approccio poiché eravamo interessati a identificare formule candidate per studi clinici ed erbe per la scoperta di farmaci., Eravamo anche consapevoli che le stesse formule a base di erbe potrebbero essere utilizzate per una serie di disturbi artritici, quindi non volevamo escludere formule che sarebbero state utilizzate per RA più altri disturbi. Come dimostrano i risultati degli studi sperimentali, questo approccio è stato produttivo nell’identificare le erbe che hanno ricevuto vari gradi di attenzione alla ricerca di rilevanza per l’AR, poiché tutte le erbe nella Tabella 5 hanno storie di utilizzo per disturbi articolari dolorosi e hanno dimostrato attività biologiche rilevanti per la gestione dell’AR in studi recenti., Inoltre, le erbe identificate sono state tutte utilizzate negli esseri umani, quindi è probabile che siano stati identificati eventuali problemi di tossicità. Tuttavia, il percorso dall’identificazione dei candidati allo sviluppo di nuovi interventi richiede ancora un’ampia ricerca preclinica e clinica .
4. Conclusioni
Questo studio di estrazione del testo di un ampio campione della letteratura di medicina cinese premoderna e classica ha identificato interventi a base di erbe per disturbi articolari associati a possibili RA., Quando i risultati delle formule sono stati confrontati con le raccomandazioni delle attuali linee guida sulla pratica clinica per il trattamento dell’AR utilizzando la medicina erboristica cinese, c’è stata una notevole sovrapposizione, suggerendo una notevole continuità tra la pratica clinica storica e moderna. A livello del singolo ingrediente, tutte le prime 15 erbe frequentemente utilizzate nelle formule classiche sono state anche segnalate per dimostrare l’attività antinfiammatoria in studi sperimentali e alcune hanno già ricevuto una notevole attenzione alla ricerca come candidati per la scoperta di farmaci RA., Questi risultati suggeriscono che questo approccio text-mining è stato produttivo nell’identificare potenziali prodotti naturali per ulteriori ricerche.
Disponibilità dei dati
Il database utilizzato in questo studio è disponibile in commercio. I set di dati utilizzati per questo studio sono disponibili presso gli autori su ragionevole richiesta.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di rapporti commerciali o finanziari che potrebbero essere interpretati come potenziali conflitti di interesse.,
Contributi degli autori
Le ricerche, l’estrazione dei dati e le analisi dei dati sono state condotte dal Dr Xuan Xia e dal Dr Brian H May. Il progetto manoscritto è stato redatto dal Dr Xuan Xia e Dr Brian H Maggio con il contributo critico di tutti gli altri autori durante le revisioni del progetto manoscritti. Prof. Qingchun Huang, Dist. Prof. Charlie C. Xue, Assoc. Il Prof. Anthony L Zhang, il Prof. Xinfeng Guo e il Prof. Chuanjian Lu hanno fornito contributi di esperti alla concezione e alla progettazione del progetto, alla metodologia e all’interpretazione dei dati.,
Riconoscimenti
Gli autori riconoscono il finanziamento per il sostegno fornito dal National Key Progetto di Ricerca e Sviluppo (nn. 2018YFC1705200 e 2018YFC1705203) e la Cina-Australia, Centro Internazionale di Ricerca per la Medicina Cinese (CAIRCCM), un’iniziativa congiunta della RMIT University, in Australia, e il Guangdong Provinciale Accademia Cinese delle Scienze Mediche, in Cina, e la Fondazione per la Medicina Cinese e la Tecnologia di Ricerca di Guangdong Provinciale Ospedale di Medicina Cinese (2017KT1820, 2016KT1571).,
Materiali supplementari
TABELLA SUPP 1: frequenza delle citazioni per interventi formulari individuati dai termini di ricerca nelle diverse fasi della procedura di selezione. SUPP 2: glossario di Pin yin, cinese, e nomi scientifici per le medicine tradizionali, libri, formule, e altri termini citati nel testo e tabelle. TABELLA SUPP 3: proprietà tradizionali delle erbe più frequenti: tropismo di canale, sapore, natura. (Materiali supplementari)
