une mutation commune dans une enzyme clé impliquée dans le métabolisme de l’alcool augmente les dommages dans les cellules des patients atteints de
cette mutation de l’aldéhyde déshydrogénase 2, ou ALDH2, est associée à une rougeur du visage suite à la consommation d’alcool., Il réduit considérablement l’activité de l’enzyme, entraînant l’accumulation d’acétaldéhyde, un produit toxique du métabolisme de l’alcool. Le corps réagit à la présence de la toxine par des bouffées vasomotrices et une inflammation de la peau. La mutation est répandue dans la population D’Asie de l’est. La réponse flushing à l’alcool chez les personnes porteuses de la mutation est parfois appelée « lueur Asiatique. »
la mutation se produit chez environ 560 millions de personnes, soit environ 8% de la population mondiale, a déclaré Daria Mochly-Rosen, PhD, professeur de chimie et de biologie des systèmes., Comprendre la relation entre l’alcool et les gènes liés à la maladie d’Alzheimer aura de larges conséquences, a-t-elle déclaré, car un grand groupe de personnes peut, sans le savoir, nuire à leur santé future en consommant régulièrement de l’alcool.
« nos données suggèrent que l’alcool et les gènes sujets à la maladie d’Alzheimer peuvent exposer les humains à un plus grand risque d’apparition et de progression de la maladie d’Alzheimer”, a déclaré Mochly-Rosen. « Ceci est basé sur nos études cellulaires dérivées du patient et nos études animales, donc une étude épidémiologique chez l’homme devrait être réalisée à l’avenir. »
Mochly-Rosen, qui détient le George D., Smith, Professeur en Médecine Translationnelle, est l’auteur principal de l’étude, qui a été publié Déc. 12 dans Acta Neuropathologica Communications. L’auteur principal est le chercheur postdoctoral Amit Joshi, PhD.
en commençant par les cellules
des études épidémiologiques dans des populations D’Asie de l’Est ont déjà suggéré une association entre la mutation dans ALDH2 qui provoque des bouffées vasomotrices faciales et la maladie d’Alzheimer. Cependant, il y a aussi eu d’autres études qui n’ont pas trouvé d’association., Pour explorer davantage un rôle possible pour ALDH2, les auteurs de la présente étude ont examiné des cultures cellulaires réalisées à l’aide de cellules de 20 patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Une culture avait la mutation ALDH2, également connue sous le nom D’ALDH2*2. Alors que la quantité de protéine ALDH2*2 dans cet échantillon correspondait au niveau de protéine ALDH2 dans les cellules normales, la protéine mutante n’avait qu’une fraction de la capacité de décomposer l’acétaldéhyde.
comparées aux cellules normales, les cellules ALDH2*2 avaient plus de radicaux libres et plus de 4-HNE, un autre produit chimique toxique normalement traité par ALDH2.,
« les radicaux Libres sont formés lorsque nous avons de la fièvre, lorsque nous avons des maladies chroniques, lorsque nous sommes stressés; les radicaux libres sont formés dans de nombreux types de stimuli pathologiques. Ces radicaux libres forment des aldéhydes toxiques, et le travail D’ALDH2 est d’éliminer ces produits chimiques toxiques”, a déclaré Mochly-Rosen. « Une fois ces aldéhydes accumulés, les premiers organites qu’ils endommagent sont les organites qui contiennent l’enzyme censée s’en débarrasser: les mitochondries.,” Ce cercle vicieux conduit finalement à une réduction de l’activité mitochondriale, à une augmentation de la formation de radicaux libres par les mitochondries endommagées et, dans le cas de la maladie d’Alzheimer, à la mort des neurones.
le niveau de radicaux libres a été rétabli à la normale suite à l’ajout D’Alda-1, Une petite molécule qui « fixe” ALDH2*2 en se liant au site catalytique et en restaurant l’enzyme à une structure fonctionnelle, a déclaré Mochly-Rosen. Mochly-Rosen et ses collègues ont découvert Alda – 1 comme activateur D’ALDH2*2 en 2008., Alda – 1 active également L’ALDH2 Non mutant et peut donc bénéficier à plus de personnes, a-t-elle déclaré. Des essais cliniques sont en cours pour tester l’utilité des molécules de type Alda-1 comme traitement pour une variété de problèmes de santé. Mochly-Rosen consulte pour ces essais cliniques, mais ne possède pas de stocks dans la société pharmaceutique qui les mène. La société n’a financé aucune des recherches en cours.
L’ajout d’alcool aux cellules contenant ALDH2 ou ALDH2*2 provenant de patients atteints de la maladie d’Alzheimer a entraîné une augmentation des radicaux libres; l’effet était cependant plus important dans les cellules ALDH2*2., Alda – 1 A inversé ces effets, mais pas complètement. Ces résultats indiquent que l’alcool endommage les cellules normalement protégées par ALDH2 et que ces dommages sont plus graves chez les cellules de patients atteints d’une forme génétique de la maladie d’Alzheimer, rapporte l’étude.
passant aux souris
pour mieux comprendre le lien entre l’alcool et ALDH2, les chercheurs ont étudié des souris porteuses D’ALDH2*2. Les souris ont reçu une injection d’alcool chaque jour pendant 11 semaines pour simuler une consommation chronique d’alcool.,
« Les animaux ont reçu un gramme par kilogramme par jour, ce qui équivaut à environ quatre à cinq boissons pour l’animal. Mais puisque les souris métabolisent l’alcool beaucoup plus rapidement que les humains, il s’agit d’environ deux verres par jour”, a déclaré Joshi.
conformément à leurs résultats dans les cultures cellulaires, les chercheurs ont constaté que les souris avec le gène ALDH2*2 produisaient plus de radicaux libres que les souris normales lorsqu’elles étaient alimentées en alcool. Les souris mutantes ont également accumulé des fragments de protéines bêta-amyloïdes et activé la protéine tau plus que les souris normales. Ces deux changements sont des signatures moléculaires pour la maladie d’Alzheimer., Le traitement par Alda – 1 a réduit l’accumulation de ces deux protéines toxiques.
Les souris ALDH2*2 ont également montré une augmentation des signes neuroinflammatoires après leur injection d’alcool par rapport aux souris normales. La Neuroinflammation, ou inflammation du système nerveux, est normalement causée par une blessure, une infection et même le processus de vieillissement, mais des études récentes ont montré que la neuroinflammation chronique aggrave la progression des maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer. Le traitement par Alda – 1 a réduit l’accumulation de ces protéines neuroinflammatoires chez la souris.,
Les chercheurs ont également préparé des cultures cellulaires à partir du cerveau de souris normales et ALDH2*2 et ont constaté que l’alcool entraînait une augmentation des niveaux de radicaux libres et de protéines de mort cellulaire non seulement dans les neurones, mais également dans les astrocytes. Les Astrocytes sont des cellules du système nerveux central qui soutiennent la fonction et le maintien neuronaux, mais qui peuvent également contribuer à la neuroinflammation. Le traitement par Alda – 1 a réduit les changements induits par l’alcool dans les cultures cellulaires, a révélé l’étude.,
vers l’avenir
Les résultats de l’étude indiquent un rôle encore inconnu de l’alcool et de L’ALDH2 dans la maladie d’Alzheimer. Étant donné que le travail a été effectué sur des cultures cellulaires et des souris, une validation supplémentaire est nécessaire dans de grandes études épidémiologiques sur des humains pour voir si les buveurs d’alcool porteurs de la mutation ALDH2*2 développent la maladie d’Alzheimer à un taux supérieur à la moyenne, a déclaré Mochly-Rosen., De telles études pourraient aider à déterminer si une diminution de la consommation d’alcool et un traitement avec des composés, tels que L’Alda-1, pourraient réduire la progression et le fardeau de la maladie d’Alzheimer dans la population vieillissante du monde.
d’autres études ont également démontré QU’ALDH2*2 augmente le risque de développer un cancer dans l’œsophage. Parce que ALDH2 est si important pour la santé humaine, Che-Hong Chen, chercheur principal au laboratoire Mochly-Rosen, a organisé le Consortium de recherche sur la carence en ALDH2 de Stanford-Taiwan, ou STAR., Ce groupe vise à promouvoir la recherche et la sensibilisation du public sur la mutation ALDH2 en Asie de l’est, où près de la moitié de la population la porte
Les Composés de type Alda-1 peuvent s’avérer utiles au traitement pour réduire le risque de maladie D’Alzheimer chez l’homme, a déclaré Mochly-Rosen.
elle est membre du corps professoral de Stanford ChEM-H et membre de Stanford Bio-X, du Stanford Cardiovascular Institute, du Stanford Maternal and Child Health Research Institute, du Stanford Cancer Institute et du Wu Tsai Neurosciences Institute à Stanford.,
Les autres co-auteurs de Stanford sont L’ancienne chercheuse postdoctorale Lauren Van Wassenhove, PhD; l’assistante de recherche Kelsey Logas; L’étudiant en doctorat paras Minhas; Katrin Andreasson, MD, professeur de neurologie; Kenneth Weinberg, MD, professeur de pédiatrie; et le chercheur principal Che-Hong Chen, PhD.
la recherche a été principalement soutenue par L’Institut National sur L’abus D’alcool et L’alcoolisme (R01aa011147)., D’autres fonds ont été fournis par le National Institute of General Medical Sciences (T32gm089626), le National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (t32dk098132), le National Institute on Aging (RF1AG058047), Le Paul and Daisy Soros Fellowships for New Americans et le Stanford Child Health Research Institute Transdisciplinary Initiatives Program.
Le département de chimie et de biologie des systèmes de Stanford a également soutenu ce travail.
