L’ADN Mitochondrial (ADNmt) est un type d’ADN situé à l’extérieur du noyau dans la partie liquide de la cellule (cytoplasme) et à l’intérieur des organites cellulaires appelés mitochondries. Les mitochondries se trouvent dans toutes les cellules complexes ou eucaryotes, y compris les plantes, les animaux, les champignons et les protistes unicellulaires, qui contiennent leur propre génome d’ADNmt., Chez les animaux avec une épine dorsale, ou vertébrés, l’ADNmt est une molécule double brin qui forme un génome circulaire, dont la taille varie de seize à dix-huit paires de kilo-bases, selon les espèces. Chaque mitochondrie d’une cellule peut avoir plusieurs copies du génome de l’adnmt. Chez l’homme, l’ovule mature, ou ovocyte, contient le plus grand nombre de mitochondries parmi les cellules humaines, allant de 100 000 à 600 000 mitochondries par cellule, mais chaque mitochondrie ne contient qu’une seule copie de l’ADNmt., Dans le développement embryonnaire humain, le nombre de mitochondries, la teneur en ADNmt dans chaque mitochondrie et l’activité subséquente de l’ADNmt affectent la production des ovocytes, la fécondation des ovocytes et la croissance et le développement embryonnaires précoces.
les mitochondries étaient autrefois des bactéries libres qui s’installaient à l’intérieur d’une cellule eucaryote primitive dans le processus appelé endosymbiose. Une grande partie de la preuve de l’allégation se trouve dans le génome de l’ADNmt et le génome nucléaire., Les génomes ont co-évolué et le contrôle des mitochondries implique l’échange d’informations entre le noyau et les nombreuses copies de l’ADNmt. Dans l’embryon en développement, quatre-vingt-dix-neuf pour cent des mitochondries, et donc de l’ADNmt, proviennent de la mère. Les mutations ponctuelles et les délétions de l’ADNmt peuvent entraîner de graves maladies mitochondriales du développement.
en 1890, Richard Altmann, qui a étudié les maladies en Allemagne, a observé l’apparition de mitochondries dans de nombreux types de cellules animales différents et a noté qu’elles étaient similaires aux bactéries., Altmann a proposé que les mitochondries étaient les particules fondamentales de la vie, ou la partie vivante de la cellule, et en 1896, il les a appelées bioblastes. En 1901, Carl Benda, un médecin allemand, a nommé les organites mitochondries du Grec mitos, qui signifie fil, et chondros, qui signifie grains.
en 1963, Margit M. K. Nass et Sylvan Nass ont publié « Intramitochondrial Fibers with DNA Characteristics: I. Fixation and Elewtron Staining Reactions », décrivant L’ADN dans les mitochondries d’embryons de poussins., Nass et Nass, qui travaillaient à L’Institut Wenner-Gren de Biologie Expérimentale de L’Université de Stockholm, en Suède, ont utilisé un microscope électronique pour détecter l’ADN dans des embryons de poussins. L’article a fourni des preuves précoces que les mitochondries contenaient de l’ADN (ADNmt), soutenant l’hypothèse que les mitochondries étaient des descendants directs de bactéries., Dans son article de 1967 « On The Origin of Mitosing Cells », Lynn (Sagan) Margulis a proposé la théorie de l’endosymbiose, selon laquelle les organites, y compris les mitochondries, étaient autrefois des bactéries libres qui venaient résider à l’intérieur de cellules complexes il y a environ deux milliards d’années.
dans les années 1960 et 1970, les chercheurs ont étudié l’ADNmt en utilisant des mitochondries de levure. En 1975, Peter L. Molloy, Anthony W. Limmane et H. B., Lukins a publié une carte de séquence du génome de l’ADNmt de levure (Saccharomyces cerevisiae) dans « Biogenesis of Mitochondria: Analysis of Deletion of mitochondrial Antibiotic Resistance Markers in small Mutants of Saccharomyces cerevisiae. »La séquence était une ébauche de l’ensemble du génome de l’ADNmt de la levure. De 1974 à 1976, plusieurs laboratoires ont commencé à utiliser des enzymes pour briser l’ADN à des endroits spécifiques, une méthode appelée analyse des enzymes de restriction. L’utilisation de l’analyse des enzymes de restriction a permis de cartographier l’ADNmt de la levure et de plusieurs autres espèces, y compris l’homme (Homo sapiens)., En 1981, le groupe de Fredrick Sanger à Cambridge, en Angleterre, a rapporté une séquence complète du génome humain de l’ADNmt.
Sanger a constaté que l’ADNmt circulaire chez les vertébrés se compose d’un brin léger et d’un brin lourd. Les deux brins sont des séquences codantes et le processus de réplication de l’ADN se déroule simultanément dans les deux brins dans des directions opposées. L’équipe de Sanger a également constaté que l’ADNmt des vertébrés est extrêmement compact et conservé au cours de l’évolution, car la plupart des animaux ont des ensembles similaires de gènes mitochondriaux., Chez les vertébrés, l’ADNmt code pour trente-sept produits génétiques, et treize des gènes de l’ADNmt code pour les protéines. Vingt-deux gènes d’ADNmt codent pour les molécules qui portent les blocs constitutifs des protéines (acides aminés), appelés ARN de transfert (ARNt), et deux gènes codent pour les structures où les cellules assemblent les protéines, appelées ARN ribosomiques (ARNr).
dans L’ADN animal, une partie des gènes de la protéine et de l’ARNr sont situés à côté d’un gène de l’ARNt. Justin C. Saint, John de L’Université Monash à Melbourne, en Australie, a signalé en 2010 que certaines régions de codage se chevauchent, ce qui signifie qu’une séquence de codes ADNmt pour plus d’un produit. La seule région qui ne code pas pour une protéine est la boucle de déplacement (Boucle D), qui est organisée comme une structure triple brin qui contient la principale région régulatrice impliquée dans la réplication de l’ADNmt. En revanche, l’ADNmt de levure a des séquences non codantes entre les séquences codantes des protéines et des gènes de l’ARNm.,
Les treize protéines codées dans l’ADNmt sont toutes impliquées dans la production de ce que la cellule utilise comme énergie, une molécule appelée adénosine-5′-triphosphate (ATP). Les mitochondries génèrent de l’ATP dans un processus appelé phosphorylation oxydative (OXPHOS). Les grands complexes protéiques OXPHOS nécessitent des centaines de protéines, dont treize sont codées dans l’ADNmt. L’ADN du noyau de la cellule (nDNA) code les protéines restantes. Des systèmes spécifiques transportent les protéines dans les mitochondries à partir du cytoplasme. La Transcription de l’ADNmt est sous le contrôle des génomes nucléaires et mitochondriaux., Le génome de l’ADNmt et le génome nucléaire travaillent ensemble pour réguler la production d’énergie, sinon plusieurs problèmes peuvent survenir dans la cellule qui peuvent affecter l’organisme entier et entraîner des maladies.
Les chercheurs ont signalé pour la première fois un patient souffrant d’une maladie mitochondriale en 1959, quelques années avant de découvrir l’ADNmt. Le patient était une femme de Suède qui avait le taux métabolique humain le plus élevé alors enregistré. Les chercheurs ont déclaré que le problème qu’elle avait lié à un défaut dans les mitochondries., Ses mitochondries produisaient de l’énergie sous forme D’ATP et de chaleur; même lorsque la femme était au repos, elle transpirait. Le défaut mitochondrial, appelé maladie de Luft d’après L’endocrinologue Rolf Luft, qui l’a décrit pour la première fois en 1962, est l’un des plus rares de tous les troubles mitochondriaux.
en 1988, les scientifiques ont commencé à décrire des mutations pathogènes dans l’ADNmt. Les chercheurs avaient étudié l’ADNmt depuis 1963, mais les cliniciens y prêtaient peu d’attention., En 1988, le groupe de Ian Holt à L’Institut de Neurologie de Londres, au Royaume-Uni, a identifié des délétions à grande échelle de paires de bases d’ADNmt chez des patients atteints d’une maladie musculaire mitochondriale (myopathies). La même année, le groupe de Douglas Wallace à L’école de Médecine de L’Université Emory à Atlanta, en Géorgie, a décrit des mutations de l’ADNmt dans une famille humaine dont les membres étaient atteints de neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON). LHON entraîne une dégénérescence du nerf optique et la cécité. Les Mutations de l’ADNmt sont liées à un certain nombre de troubles neurologiques primaires., Avec une prévalence de dix sur cent mille personnes, les troubles sont l’un des troubles neurologiques héréditaires les plus courants. Les maladies mitochondriales résultent des substitutions d’une seule base d’ADNmt, des suppressions d’une ou de plusieurs bases, du réarrangement de séquences de gènes et de la duplication de gènes. Il existe des centaines de maladies mitochondriales.
Les humains héritent des mitochondries de leur mère et de l’ADNmt par l’ovocyte. Dans un embryon féminin humain, les premiers ovocytes primaires se développent à partir des cellules germinales primordiales de deux à trois semaines dans le processus de développement embryonnaire., Comme indiqué par divers scientifiques, le nombre de mitochondries dans l’ovocyte primaire varie de moins de dix à deux cents. Robert P.S. Jansen dans son article de 2000 « Germinal Passage of Mitochondria: Quantitative Considerations and Possible Embryological Sequelae » rapporte moins de dix mitochondries par cellule germinale primordiale humaine. Cependant, au moment de la naissance de l’enfant, chaque ovocyte primaire a environ 10 000 mitochondries par cellule. Il y a une autre multiplication par dix du nombre mitochondrial au cours de la croissance et du développement des adultes., Pour la plupart des mammifères femelles, l’ovocyte mature a de 100 000 à 600 000 mitochondries. La quantité d’ADNmt dans chaque mitochondrie de la lignée germinale féminine est légèrement plus élevée que le nombre de mitochondries. Insuffisance ovarienne est associée à une déplétion de l’adnmt dans l’ovocyte.
à la fin des années 1990, Jacques Cohen au Saint Barnabas Medical Center de Livingston, New Jersey, et ses collègues ont étudié le phénomène de l’insuffisance ovarienne., Ils ont transféré une petite quantité de cytoplasme d’une cellule d’un donneur fertile dans les ovocytes d’une femme qui avait subi plusieurs séries de FIV sans succès. La procédure utilisée par Cohen et ses collègues est devenue appelée transfert ooplasmique ou transfert cytoplasmique. Au cours de quatre ans, au moins trente nourrissons sont nés en utilisant cette technique. Un problème avec le transfert ooplasmique, que les chercheurs ont noté, était que la progéniture peut retenir l’ADNmt de la mère ainsi que du donneur. Le mélange d’ADNmt, appelé hétéroplasme, peut entraîner des maladies mitochondriales., Par exemple, les scientifiques ont montré comment les souris éprouvent des problèmes si leur ADNmt normal se mélange avec de l’ADNmt différent. En 2012, Mark S. Sharpley de L’Université de Pennsylvanie à Philadelphie, en Pennsylvanie, et son groupe ont publié une étude sur des souris dans laquelle ils ont généré des souris avec des mélanges de différentes souches d’ADNmt. Les souris avec des mélanges avaient un comportement et une cognition anormaux.
Les scientifiques ont corrélé les mutations de l’ADNmt avec un nombre croissant de maladies, et dans les premières décennies du XXe siècle, il y avait peu de traitements pour atténuer les symptômes., Le transfert nucléaire est une technique alternative pour prévenir les maladies mitochondriales. Il existe plusieurs techniques de transfert nucléaire. Ces techniques utilisent un ovocyte donneur avec ADNmt sain dont le noyau est retiré. En 2010, le groupe D’Helen Tuppen au Royaume-Uni à L’Université de Newcastle a transféré des ovocytes fécondés à un ovocyte donneur dont le noyau a été retiré., Un groupe dirigé par Shoukhrat Mitalipov de L’Oregon Health and Science University à Beaverton, Oregon, a utilisé un ovocyte non fécondé, retiré le noyau, transféré à un ovocyte non fécondé d’un donneur sain, puis fécondé l’ovocyte avec du sperme.
aux États-Unis, La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, dont le siège est à Silver Spring, dans le Maryland, réglemente les technologies de reproduction, et la FDA doit approuver ces techniques avant toute utilisation ultérieure. Mitalipov du groupe Oregon a présenté une demande en janvier 2012 pour utiliser les procédures de transfert nucléaire., L’Autorité de Fertilisation humaine et D’Embryologie dont le siège est à Londres, au Royaume-Uni, a envisagé d’autoriser la thérapie de remplacement des mitochondries et a demandé l’opinion publique au début de 2013.
