Percy Julien’s Science
lorsque Percy Julian est retourné sur le campus de L’Université DePauw en 1932, il s’est lancé dans le projet qui assurerait à jamais sa réputation de chercheur de classe mondiale, la première synthèse totale du médicament anti-glaucome, la physostigmine, un alcaloïde trouvé dans le haricot de Calabar. Le glaucome, un trouble dans lequel la pression dans le globe oculaire augmente lorsque l’humeur aqueuse ne s’écoule pas normalement, peut endommager le nerf optique et entraîner une perte de vision., La Physostigmine favorise le drainage de ce fluide en facilitant la constriction des canaux de sortie. 65 ans plus tard, la réalisation de Julian reste importante car les dérivés et les formes optiquement pures de la physostigmine continuent de montrer des promesses thérapeutiques pour le traitement de la maladie d’Alzheimer et pour lutter contre les effets des armes chimiques.
à partir de la phénacétine, Julian et Josef Pikl, qui travaillait comme assistant en chimie, ont assemblé la physostigmine en 11 étapes synthétiques., Le projet, qui a nécessité trois années, a été rapporté dans une série d’articles dans le Journal de l’American Chemical Society. Au cours du projet, alors que les deux chimistes travaillaient à la synthèse du d,l-éséréthole (un composé intermédiaire clé à deux étapes de la physostigmine), un groupe de chimistes, travaillant également à la synthèse de la physostigmine, sous la direction de Sir Robert Robinson à L’Université D’Oxford en Angleterre, a rapporté leur synthèse du D,l-éséréthole., Contrairement à aujourd’hui, lorsque les chimistes peuvent s’appuyer sur des méthodes analytiques modernes telles que la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire, la spectrométrie de masse et la cristallographie aux rayons X pour déterminer sans équivoque la composition et la structure d’un composé, les chimistes des années 1930 se sont appuyés sur des méthodes physico-chimiques indirectes plus simples pour leur analyse. Comme cela s’est produit dans le cas du d,l-eserethole, les paramètres physico-chimiques du D,l-eserethole de Robinson n’étaient pas en accord avec ceux de Julian et Pikl., Fermement convaincu que sa stratégie synthétique était solide, Julian risqua sa réputation encore non prouvée et écrivit hardiment dans le quatrième article de la série que le travail de Robinson était une erreur.
par la suite, dans le très célèbre Cinquième article de la série, « Studies in the Indole Series V., La synthèse complète de la Physostigmine (Eserine), » Julian a résumé son travail et celui de Pikl sur le projet de synthèse totale le plus difficile de son temps avec ce qui suit:
« la Physostigmine, le principal alcaloïde du haricot Calabar, et longtemps utilisé comme médicament, a, depuis son isolement par Jobst et Hesse il y a 70 ans, fait l’objet La détermination de sa constitution a été rendue particulièrement difficile car sa structure chimique particulière n’a pas trouvé d’analogue dans d’autres produits végétaux de composition connue.,
« peu de temps après des expériences prometteuses dans le sens de (sa synthèse) étaient en cours (dans notre laboratoire) le travail a dû être interrompu et n’a pu être repris que récemment. Entre-temps, le premier d’une série de dix articles traitant de la synthèse de la physostigmine, par Robinson et ses collaborateurs, est apparu et a apparemment prouvé de manière convaincante que le (cours) suggéré dans nos formules ne pouvait pas être réalisé dans la pratique. Nos expériences, néanmoins, ont été poursuivies et … conduit à la synthèse réussie de d,l-éséréthole.,
« à notre grande surprise, notre d,l-eserethole présentait des propriétés entièrement différentes de celles d’un composé synthétisé par Robinson et ses collègues et appelé d,l-eserethole. De même, tous les dérivés étaient différents. Dans la mesure où notre matériau (optiquement) inactif soumis à des réactions caractéristiques d’eserethole d’origine naturelle a donné des résultats parfaitement analogues, nous avons exprimé la conviction que notre produit était le vrai d,l-eserethole et que celui des chimistes anglais doit être assigné une autre constitution.,
« ceci est maintenant prouvé de manière concluante par la synthèse de l-éséréthole, identique au produit d’origine naturelle. »
Après la synthèse totale de la physostigmine et la séparation de la physostigmine en ses isomères optiques, Julian devait faire une autre découverte à DePauw qui non seulement améliorerait sa stature en tant que chimiste, mais améliorerait également considérablement la vie de beaucoup. C’est au cours de l’isolement de la genésérine, un alcaloïde compagnon de la physostigmine du haricot de Calabar, que Julian a découvert de petits cristaux de l’hydrate de stigmastérol dans l’huile lavée à l’acide extraite des haricots., Des molécules telles que le stigmastérol possèdent une unité structurelle centrale composée de 17 atomes de carbone disposés en quatre anneaux fusionnés qui se trouve également dans de nombreux composés biologiquement importants tels que le cholestérol et les hormones sexuelles, l’estradiol et la testostérone. Plus généralement connus sous le nom de stéroïdes, ces composés couvrent un large éventail de formes et de fonctions et, dans de nombreux cas, sont d’une grande valeur en tant qu’agents thérapeutiques.
C’est quatre ans après cette découverte fortuite des cristaux de stigmastérol que Percy Julian, alors directeur de la recherche dans la Division des produits de soja de la Glidden Co.,, a été convoqué dans un conteneur de stockage d’huile de soja de 100 000 gallons. L’infiltration d’eau dans le pétrole avait entraîné la formation d’un matériau solide blanc qui s’était recueilli au fond du réservoir. Se souvenant de son expérience DePauw, Julian s’est rendu compte que les très petites quantités de stérols contenus dans l’huile de soja avaient été concentrées et isolées dans le solide blanc. La modification ultérieure de cette « procédure accidentelle » a conduit à la production quotidienne de 100 livres de stérols de soja mélangés d’une valeur de plus de 3,6 millions de dollars par an., Ces stérols ont ensuite été facilement convertis en utilisant des méthodes et des équipements conçus par Julian pour produire des quantités commerciales d’une variété d’hormones sexuelles, y compris la progestérone, le tout à un coût considérablement réduit pour le public, mais toujours avec un bénéfice sain pour Glidden.
plus tard dans sa carrière à Glidden et dans son propre institut de recherche, les laboratoires Julian, Percy Julian a continué à apporter d’importantes contributions au domaine de la chimie médicinale., Sa synthèse de 1948 de la Substance s de Reichstein est toujours la voie la plus utilisée pour la production d’hydrocortisone et de ses dérivés, qui sont utilisés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Il a développé des synthèses efficaces pour des familles entières de stéroïdes, y compris les stéroïdes 4,5-époxy, les stéroïdes 16,17-époxy, les stéroïdes 21 – iodo, les stéroïdes 17-hydroxy, les stéroïdes 4-halo et de nombreux stéroïdes contenant la structure diosphénol., Plus tard, il a travaillé sur la synthèse des alcaloïdes de yohimbine et sur la découverte du métabolisme du tryptophane, l’un des neuf acides aminés essentiels à une vie saine.
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