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Pharmacodynamics of Antimicrobial Agents:
Time-Dependent vs. Concentration-Dependent Killing
Richard Quintiliani, M.D.,
Pharmacocinétique traite avec le mouvement d’un médicament à partir de son site d’administration à l’endroit de son activité pharmacologique et son élimination de l’organisme. Les facteurs affectant le mouvement (cinétique) et le devenir d’un médicament dans le corps sont: (1) libération de la forme posologique; (2) absorption du site d’administration dans la circulation sanguine; (3) distribution à diverses parties du corps, y compris le site d’action et (4) Taux d’élimination du corps via le métabolisme ou l’excrétion du médicament inchangé.,
bien que nous ne puissions pas encore mesurer la concentration de médicament directement au site de fixation à la bactérie, nous pouvons mesurer les niveaux de médicament dans le sérum et d’autres tissus en fonction du temps, utilisant ainsi ces niveaux de substitution pour déterminer les concentrations de l’antibiotique nécessaires pour inhiber (CMI) ou La concentration du médicament dans le sang (plasma, sérum) a été corrélée à l’éradication bactérienne in vivo. La plupart des bactéries résident sur les membranes extérieures de la cellule, donc exposées aux fluides interstitiels., Les concentrations de médicaments dans le liquide interstitiel entraînent l’antibiotique dans la bactérie et, en fin de compte, vers le site de liaison aux antibiotiques dans l’organisme. Les concentrations de liquide interstitiel sont proportionnelles et en équilibre rapide avec le sang et, par conséquent, la concentration de l’antibiotique est en corrélation avec l’éradication bactérienne.
en comparant simplement la CMI ou la MBC d’un antibiotique à un organisme cible, les cliniciens peuvent tirer la conclusion erronée que l’agent avec la CMI ou la MBC la plus faible contre une bactérie devient le choix préféré., La CMI d’un antibiotique contre un agent pathogène n’est cependant qu’un des nombreux facteurs qui déterminent le meilleur médicament pour guérir une infection. Lors de la détermination de la puissance d’un antibiotique contre une bactérie, d’autres éléments tels que la liaison aux protéines, la pharmacocinétique, la distribution dans le site d’infection, l’adéquation des défenses de l’hôte du patient et la quantité d’exposition d’un organisme à un antibiotique nécessaire à son éradication sont également des considérations importantes.
la pharmacodynamique établit une corrélation entre la concentration du médicament et ses effets pharmacologiques ou cliniques., Pour un antibiotique, cette corrélation fait référence à la capacité du médicament à tuer ou à inhiber la croissance des micro-organismes. Les antibiotiques déclenchent leur activité contre les bactéries en se liant à une protéine ou une structure spécifique dans l’organisme.
pour qu’un antibiotique éradique un organisme, trois facteurs majeurs doivent se produire. Tout d’abord, l’antibiotique doit se lier à son ou ses sites cibles dans la bactérie. Atteindre le site de liaison n’est pas chose facile., Il doit pénétrer dans la membrane externe de l’organisme (résistance à la pénétration), éviter d’être pompé hors de la membrane (résistance à la pompe d’efflux) et rester intact en tant que molécule (par exemple, éviter l’hydrolyse par les bêta-lactamases). Une fois la cible atteinte, l’antibiotique peut encore être inutile si le site de liaison a changé de configuration moléculaire et ne permet plus au médicament de se fixer. Une gamme de sites de liaison différents a été identifiée, y compris les ribosomes, les protéines de liaison à la pénicilline, L’ADN topoisomérase/gyrase et la membrane cellulaire elle-même., Le site de liaison crucial varie en fonction de la classe d’antibiotiques. Ces sites de liaison peuvent être définis comme des points de réaction biochimique cruciaux pour la survie de la bactérie. Ainsi, en se liant à ces sites, l’antibiotique interfère avec la réaction chimique entraînant la mort de la bactérie.
deuxièmement, le médicament doit non seulement se fixer à sa cible de liaison, mais doit également occuper un nombre suffisant de sites de liaison, ce qui est lié à sa concentration dans le micro-organisme.,
troisièmement, pour qu’un antibiotique fonctionne efficacement, l’antibiotique doit rester au site de liaison pendant une période de temps suffisante pour que les processus métaboliques de la bactérie soient suffisamment inhibés.
ainsi, les deux principaux déterminants de la destruction des bactéries comprennent la concentration et le temps que l’antibiotique reste sur ces sites de liaison., La zone sous la courbe de concentration sérique (ASC) après une dose d’antibiotique mesure à quelle hauteur (concentration) et pendant combien de temps (temps) les niveaux d’antibiotiques restent au-dessus de la CMI cible pendant un intervalle de dosage. Essentiellement, L’ASC mesure indirectement les deux principaux facteurs d’éradication bactérienne et quantifie la quantité d’exposition de l’organisme à l’antibiotique au cours d’un intervalle de dosage.,
mise à mort dépendante du temps:
pour certaines classes d’antibiotiques, l’effet de mise à mort majeur contre un organisme est produit par le temps ou la concentration du médicament au site de liaison. En fait, parmi ces deux facteurs de destruction bactérienne, le processus de destruction peut être si minime qu’il peut être ignoré dans la prédiction d’une réponse clinique., Par exemple, certains antibiotiques, comme les bêta-lactames (pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes, monobactames), la clindamycine, les macrolides (érythromycine, clarithromycine), les oxazolidinones (linézolide), peuvent être efficaces en raison de la longue durée de liaison de l’antibiotique au micro-organisme. L’effet inhibiteur peut être efficace car leur concentration dépasse la CMI pour le micro-organisme. Par conséquent, ces antibiotiques sont appelés antibiotiques dépendant du temps., Pour les médicaments dépendants du temps, le paramètre pharmacodynamique peut être simplifié au moment où les concentrations sériques restent au-dessus de la CMI pendant l’intervalle de dosage (t>CMI) (Figure 1).
mise à mort dépendante de la Concentration:
D’autres classes d’antibiotiques, tels que les aminoglycosides et les quinolones, ont des concentrations élevées au site de liaison qui éradiquent le micro-organisme et, par conséquent, ces médicaments sont considérés comme ayant un autre type de mise à mort bactérienne, appelée mise à mort dépendante de la concentration., Pour les agents dépendant de la concentration, le paramètre pharmacodynamique peut être simplifié sous la forme d’un rapport pic/MIC (Figure 1).
ces concepts ont été encore affinés à partir d’études réalisées sur des modèles animaux de septicémie, de modèles pharmacocinétiques in vitro et d’études volontaires. Par exemple, pour les antibiotiques dont la mise à mort dépend du temps, les réponses optimales se produisent lorsque le temps pendant lequel le médicament reste au-dessus de la CMI est égal ou supérieur à 50% de l’intervalle de dosage., Pour les agents dont la concentration dépendante tue, les meilleures réponses se produisent lorsque les concentrations sont > 10 fois supérieures à la CMI pour leur (s) organisme (s) cible (s) au site d’infection (1) pour les agents dont la concentration dépendante tue, il a également été démontré que les réponses cliniques peuvent être prédites ainsi que le rapport pic/CMI en mesurant l’ASC sur l’intervalle de dosage et en divisant cette valeur par la CMI de l’antibiotique contre l’organisme cible., Essentiellement, le rapport ASC/MIC devient un concept pharmacodynamique « par défaut” pour le rapport pic/MIC pour les antibiotiques avec mise à mort dépendante de la concentration.
ce concept a été mieux étudié avec les fluoroquinolones., Par exemple, certains organismes nécessitent un rapport ASC/CMI modeste pour leur éradication rapide, Streptococcus pneumoniae et la plupart des autres bactéries Gram-positives sont généralement rapidement tués par les quinolones à un rapport ASC/MIC24hr > 30) alors que d’autres, comme Pseudomonas aeruginosa et la plupart des autres bactéries aérobies Gram-négatives, nécessitent une exposition beaucoup plus longue aux quinolones (rapports ASC/MIC24hr > 100-125) (2,3).,
il faut souligner qu’une fois que ces ratios cible ASC/MIC, Pic/Mic et T mic sont atteints, il n’y a aucune preuve que des ratios plus élevés entraînent une mise à mort plus rapide ou moins d’émergence de résistance bactérienne. En fait, des ratios AUC/CMI excessifs peuvent produire des effets indésirables indésirables en perturbant la flore gastro-intestinale normale (« dommages collatéraux”) et en produisant un dysfonctionnement des organes.
1. – Craig W., Pharmacodynamics of antimicrobial agents as a basis for determining dosage regimens. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993;12:Suppl 1:S6-8.
2. Dudley MN. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of antibiotics with special reference to the fluoroquinolones. Am J Med 1991;91:45S-50S.
3. Zhanel GG, Walters M, Laing N, Hoban DJ. In vitro pharmacodynamic modeling simulating free serum concentrations of fluoroquinolones against multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2001;47:435-440.,
Recommended Reading:
McKinnon PS, Davis SL. Pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the treatment of bacterial infectious diseases. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004 Apr;23(4):271-88
Nuermberger E, Grosset J. Pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the treatment of mycobacterial infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:243-255.
Groll AH, Kolve H., Agents antifongiques: test de sensibilité in vitro, pharmacodynamique et perspectives de thérapie combinée. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:256-270.
Edwards G, Krishna S. Pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des problèmes dans le traitement des infections parasitaires. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23: 233-242.
