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examen

bioénergétique cellulaire et fonction

chaque cellule a besoin de niveaux adéquats de phosphates à haute énergie pour maintenir son intégrité et sa fonction. Cet approvisionnement cellulaire en énergie (précisément, ATP) répond généralement aux demandes. L’adénosine triphosphate est produite par des voies intracellulaires, telles que la glycolyse et le cycle de l’acide tricarboxylique, avec le glucose comme substrat de départ., Cependant, certaines cellules peuvent également compter sur d’autres voies, telles que la voie des pentoses phosphates, pour la production d’ATP . Il existe une relation directe entre des niveaux adéquats d’ATP myocardique et le développement d’un dysfonctionnement diastolique ventriculaire. Le Calcium joue un rôle majeur dans cette interaction. L’adénosine triphosphate fournit l’énergie nécessaire à cette interaction entre le calcium cytosolique et le réticulum sarcoplasmique. Les niveaux D’ATP appauvris peuvent entraîner le calcium restant fixé à la troponine plus longtemps dans la diastole, produisant un État de dysfonctionnement diastolique ou de compliance ventriculaire altérée., Suite à une ischémie, un retour de la fonction diastolique peut être limité par la disponibilité du phosphate à haute énergie, L’ATP . Théoriquement, les efforts visant à maximiser la récupération des niveaux d’ATP myocardique pendant et après l’ischémie pourraient aider à minimiser les effets néfastes fonctionnels de l’ischémie.

lorsque les cellules sont soumises à une ischémie ou à une hypoxie, la production normale de composés énergétiques est réduite. L’ischémie myocardique épuise les niveaux D’ATP, ce qui peut affecter les réactions intracellulaires et la fonction des cellules., Il existe des degrés d’ischémie et, si elle est suffisamment grave, la viabilité de la cellule est compromise. Les chercheurs ont également démontré que cette déplétion des taux d’ATP myocardique à la suite d’une ischémie peut durer pendant une période de temps considérable en raison d’une synthèse lente des nucléotides adénine, qui se traduit par une altération de la fonction . Zimmer a rapporté qu’une période prolongée était nécessaire pour la récupération des niveaux d’énergie myocardique déprimés, ainsi qu’une amélioration de l’altération de la fonction mécanique, après une ischémie ., Beaucoup de ces études ischémiques myocardiques ont impliqué des « cœurs isolés », qui ont des limites en raison de la nature des préparations cardiaques isolées et excisées. Par conséquent, un modèle animal aigu intact a également été développé pour évaluer et confirmer les résultats observés dans les modèles « cœur isolé”. Des études à court terme portant sur un modèle animal intact ont révélé des résultats similaires dans les niveaux de nucléotides d’adénine myocardique à la suite d’une ischémie. Reibel et Rovetto ont rapporté dans des cœurs de rat perfusés isolés qu’une insulte ischémique modérée entraînait une diminution de 50 à 70% des niveaux d’ATP myocardique ., De même, Reimer et coll. a rapporté que 12 à 30 minutes d’ischémie myocardique ont produit une baisse substantielle des niveaux D’ATP avec une diminution significative des nucléotides totaux d’adénine, et des jours ont été nécessaires pour la récupération totale . Cependant, pour mieux apprécier cette importante relation énergie-fonction après l’ischémie, un modèle animal chronique a été développé pour fournir les moyens d’évaluation à long terme des niveaux d’énergie myocardique et de la fonction pendant et après l’ischémie (Ward HB, Kriett J St.Cyr J, et al.,: Relation entre la récupération des niveaux d’ATP myocardique et la fonction cardiaque suite à une ischémie. J Am Coll Cardiol. 1984, 3: 544 abstr.). Dans ce modèle canin chronique, 20 minutes d’ischémie myocardique globale normothermique ont entraîné une diminution significative de 50% des taux D’ATP, accompagnée d’un État de dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche. De plus, les données de cette étude animale chronique ont confirmé que l’ischémie myocardique a un effet à long terme., Ces chercheurs ont rapporté qu’il y avait un retard important, plus d’une semaine, dans les niveaux d’énergie myocardique et la récupération fonctionnelle suite à cette insulte ischémique modérée et réversible (Ward HB, Kriett J, St.Cyr J, et al.: Relation entre la récupération des niveaux d’ATP myocardique et la fonction cardiaque suite à une ischémie. J Am Coll Cardiol. 1984, 3: 544 abstr.).

le métabolisme des nucléotides Adénine et D-ribose

Ward et coll. a rapporté que la disponibilité myocardique de précurseur est un facteur limitant important dans la récupération des molécules myocardiques D’ATP après ischémie ., Le catabolisme des nucléotides d’adénine produit finalement des précurseurs, qui peuvent être perdus de la cellule, et par conséquent, inhibe la récupération de L’ATP (Figure (Figure11).

la réplétion finale des taux D’ATP des myocytes après une ischémie dépend de la disponibilité du précurseur phosphoribosyl-pyrophosphate (PRPP), et le D-ribose a montré qu’il accélérait synthèse de nucléotides en augmentant directement les niveaux de prpp ., Divers nucléotides d’adénine ont été étudiés pour leur potentiel pour reconstituer les niveaux inférieurs post-ischémiques d’ATP myocardique, tels que l’adénosine, le 5-amino-4-imidazole carboxamide riboside, l’inosine, l’adénine et le D-ribose. Non seulement les précurseurs ont été évalués, mais aussi l’utilisation d’inhibiteurs enzymatiques dégradants de l’adénine pour le maintien ou la reconstitution accélérée des niveaux d’énergie après une ischémie. La majorité de ces substrats et inhibiteurs ont, au mieux, montré une amélioration minimale de la récupération et de la fonction de l’ATP., Cependant, il a été démontré que la supplémentation en D-ribose offre de grands avantages. Le D-ribose, un hydrate de carbone de pentose naturel, a démontré à plusieurs reprises dans de nombreuses études animales son avantage significatif en augmentant le retour dans des niveaux D’ATP et en améliorant la fonction diastolique après ischémie myocardique.

métabolisme du D-ribose

Le D-ribose peut produire des nucléotides et des intermédiaires métaboliques, tels que le ribose-5-phosphate., Le Ribose-5-phosphate est un intermédiaire important de la voie du pentose phosphate, également connu sous le nom de shunt hexose monophosphate ou voie du phosphogluconate (Figure (Figure22).

le Ribose entre dans la voie du pentose phosphate en étant phosphorylé en ribose-5-phosphate par la ribokinase. Le Ribose-5-phosphate peut être utilisé de différentes manières: pour la synthèse du glucose, pour la glycolyse et dans la synthèse de nucléotides de pyrimidine ou de nucléotides de purine. Le Ribose est le substrat pour la formation de PRPP, un précurseur pour la synthèse de novo de L’ATP (Figure (Figure33).,

dans la voie de novo, des bases nucléotidiques sont assemblées à partir de composés plus simples, puis attachées à une molécule de ribose, tandis que dans la voie de récupération, les nucléotides sont synthétisés par Recyclage d’intermédiaires dans la voie de dégradation des nucléotides, ainsi que des bases, avec l’ajout d’une unité de ribose (figure (FIGURE44).,

Il existe une corrélation entre les Novo et voies de récupération avec RPAC jouant un rôle important. Le Ribose joue un rôle essentiel dans le métabolisme myocardique, en grande partie grâce à sa participation à la formation de PRPP conduisant à la synthèse de nucléotides adénine, principalement de L’ATP., Le ribose supplémentaire est unique en ce qu’il contourne l’étape enzymatique limitant le débit dans la voie du pentose phosphate, la glucose-6-phosphate déshydrogénase, augmentant ainsi directement les niveaux de PRPP, conduisant à une production accrue de biosynthèse nucléotidique adénine myocardique. Ce processus génère des molécules D’ATP à un taux amélioré, ce qui offre des avantages non seulement dans le statut bioénergétique de la cellule, mais aussi dans l’aspect fonctionnel de la cellule.,

études sur le D-ribose

Zimmer et Gerlach ont découvert, dans des préparations cardiaques isolées de rats adultes, que la supplémentation en D-ribose entraînait une augmentation du taux de synthèse des nucléotides d’adénine à la suite d’une ischémie . Pasque et coll. des résultats similaires ont également été rapportés dans des cœurs de rat isolés et perfusés soumis à 15 minutes d’ischémie. La supplémentation en D-ribose a amélioré la récupération des niveaux d’ATP myocardique, ainsi qu’une amélioration de la récupération fonctionnelle après une ischémie . À l’aide d’un modèle canin chronique, St.Cyr et al., rapporté les avantages de la supplémentation en D-ribose lorsqu’il est utilisé avec une supplémentation en adénine pour produire un retour de 85% des niveaux D’ATP par 24 heures par rapport à aucune récupération D’ATP chez les témoins après 20 minutes d’ischémie myocardique globale . Dans une étude distincte utilisant un modèle canin in vivo chronique, Schneider et al. trouvé des avantages ATP similaires avec la supplémentation en D-ribose et la supplémentation en adénine après 20 minutes d’ischémie myocardique globale, ainsi que des améliorations de la dysfonction diastolique ventriculaire gauche (Schneider JR, St.Cyr JA, Mahoney JR, et al.,: Récupération de L’ATP et retour de la fonction après ischémie globale. Le Circ (Partie II). 1985, 71: III 298 abstr.). Dans d’autres études utilisant ce modèle canin chronique, Tveter et al. (Tveter K, St. Cyr JA, Schneider J, et coll. Récupération améliorée de la fonction diastolique après une ischémie myocardique globale chez l’animal intact. Pediatr Res. 1988, 23: 226 abstr.) ont rapporté que la supplémentation en D-ribose seule produisait des avantages énergétiques et fonctionnels similaires après 20 minutes d’ischémie myocardique globale, comme indiqué précédemment ci-dessus par St.Cyr et al. et Schneider et coll.,

une ischémie artérielle coronaire importante peut provoquer un infarctus aigu du myocarde, ce qui peut entraîner un compromis fonctionnel et, avec le temps, évoluer vers le développement d’une insuffisance cardiaque. Le myocarde distant, adjacent mais non impliqué dans le tissu infarctus, est soumis à une charge de travail accrue, taxant davantage son approvisionnement en énergie. Zimmer et coll., a constaté une baisse progressive de la pression systolique ventriculaire gauche, une baisse du dP/dTmax ventriculaire gauche, une élévation de la pression diastolique de l’extrémité ventriculaire gauche et des sorties cardiaques inférieures et des indices de volume d’AVC post-infarctus. La supplémentation en D-ribose post-infarctus a entraîné une amélioration des paramètres hémodynamiques mesurés ci-dessus avec stimulation de la synthèse des nucléotides adénine . Des résultats similaires ont été observés lorsque Befera et coll. supplément de D-ribose après un infarctus aigu du myocarde chez le rat adulte., Ils ont observé une amélioration de la contractilité ventriculaire gauche et de l’épaisseur de la paroi myocardique avec moins de dilatation ventriculaire dans la région myocardique ventriculaire gauche éloignée lors de l’alimentation En D-ribose (Befera N, Rivard A, Gatlin D, et al.: Le traitement au Ribose aide à préserver la fonction du myocarde distant après un infarctus du myocarde. J Surg Res. 2007, 137: 156 abstr.). En outre, lorsque la supplémentation en D-ribose a été fournie avant l’infarctus, Gonzales et al., rapporté chez les rats adultes qu’il y avait une réduction significative de la zone de l’infarctus du ventricule gauche, ainsi qu’une amélioration significative de la fonction ventriculaire gauche lors de l’évaluation à six heures après l’infarctus. La pression systolique ventriculaire gauche et la contractilité ont été rétablies à des niveaux normaux avec une amélioration significative de la relaxation ventriculaire gauche lors de la supplémentation en D-ribose .,

les résultats positifs de la supplémentation en D-ribose dans les maladies cardiovasculaires ischémiques lors des premières études pré-cliniques chez l’animal ont suscité un intérêt pour étudier son rôle potentiel chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires ischémiques, à la fois comme agent diagnostique potentiel et comme agent thérapeutique. Son potentiel diagnostique dans l’identification du myocarde hibernant, trouvé dans la maladie coronarienne ischémique, ainsi que ses avantages potentiels chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive ischémique, et pendant et après la chirurgie cardiovasculaire ont également été observés., À partir d’aujourd’hui, le D-ribose oral est appelé supplément, ne nécessitant pas de prescription. Les applications cliniques d’étude de patient ont employé généralement approximativement 5 gm/dose de supplémentation de D-ribose, plusieurs fois / jour.

le myocarde hibernant représente les zones régionales de dysfonctionnement myocardique en raison de l’hypoperfusion prolongée ou de l’ischémie. Cet État a le potentiel d’être inversé lors de la restauration du flux sanguin oxygéné vers ces régions., Théoriquement, les scans au Thallium – 201, l’échocardiographie de stress à la dobutamine, la tomographie par émission de positons et l’imagerie par résonance magnétique peuvent aider à identifier ces zones dans le myocarde, ce qui peut fournir des informations utiles dans les stratégies de gestion de la revascularisation. Le myocarde en hibernation est susceptible d’être associé à des niveaux plus faibles d’ATP; par conséquent, la supplémentation en un agent nucléotidique adénine, tel que le D-ribose, pourrait aider à augmenter l’identification de ces régions viables., Des études précliniques chez l’animal utilisant une supplémentation en D-ribose ont démontré cet avantage en améliorant l’identification de ces zones d’hibernation. Études cliniques ultérieures par Perlmutter et al. a rapporté que le D-ribose a identifié plus de défauts réversibles en utilisant la technologie de balayage du Thallium-201 . En outre, Hegewald et coll. a constaté que la supplémentation en D-ribose augmentait également la détection de régions myocardiques ischémiques viables en utilisant L’imagerie SPECT thallium . Plus récemment, Sawada et coll., rapporté que la supplémentation en D-ribose a fourni des effets anti-ischémiques en améliorant l’identification des anomalies dysfonctionnelles du mouvement de la paroi trouvées au cours de l’échocardiographie de stress à la dobutamine .

des études précliniques positives rapportées précédemment ont démontré l’amélioration de la supplémentation en D-ribose dans la régénération des niveaux d’ATP déprimés et une amélioration de la fonction après une ischémie myocardique . Pliml et coll., a soutenu que, comme il existe une altération significative des niveaux D’ATP dans le myocarde ischémique, la supplémentation en D-ribose pourrait jouer un rôle potentiel dans l’amélioration des niveaux d’ATP déficients chez les patients atteints de maladie coronarienne ischémique. Ils ont étudié la supplémentation en D-ribose chez des patients atteints d’une maladie coronarienne stable en utilisant des tests d’exercice en série sur tapis roulant. La supplémentation en D-ribose a démontré des avantages significatifs en augmentant le temps d’exercice sur tapis roulant avant l’apparition de l’angine de poitrine et/ou le développement de changements électrocardiographiques ischémiques pendant l’exercice .,

l’ischémie myocardique à Long terme joue un facteur dans le développement de l’insuffisance cardiaque congestive et d’autres rapports ont proposé que le cœur défaillant soit privé d’énergie . Étant donné que des études pré-cliniques chez l’animal ont démontré que la supplémentation en D-ribose améliorait la récupération des niveaux d’ATP myocardique et améliorait la dysfonction diastolique suite à une ischémie, Omran et al. a étudié le rôle de la supplémentation en D-ribose chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive ischémique de classe II à III. Ils ont constaté une amélioration de la dysfonction diastolique en utilisant des paramètres échocardiographiques., Ils ont observé une amélioration de la contribution auriculaire au remplissage ventriculaire gauche, une taille de chambre auriculaire gauche plus petite et une décélération de l’onde e raccourcie. Subjectivement, ces patients ont également connu une amélioration de leur qualité de vie et de leur fonction physique . Bayram et coll. plus récemment, une amélioration de la vitesse Doppler tissulaire a été démontrée, qui a été maintenue à neuf semaines chez 64% des patients de classe II-IV atteints d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) lors de la prise d’une supplémentation en D-ribose., Environ 45% ont également montré une amélioration de leur vitesse de remplissage diastolique précoce (E) à leur vitesse de relaxation annulaire précoce (E’) . Généralement, les patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive se plaignent d’essoufflement et de fatigue, et à mesure que leur échec progresse, les patients développent une diminution de l’efficacité de leur ventilateur. Carter et coll., trouvé que la supplémentation en D-ribose a permis aux patients de classe II-III atteints de dysfonction ventriculaire gauche de maintenir leur volume maximal d’oxygène (VO2max), d’améliorer leur efficacité ventilatoire et de connaître une tendance positive dans leurs mesures de qualité de vie (Carter O, MacCarter D, Mannebach s, et al.: Le D-ribose améliore la capacité d’exercice maximale et l’efficacité de la ventilation chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque. J Am Coll Cardiol. En 2005, 45:185 abstr). Vijay et coll., ces avantages rapportés par le D-ribose ont été confirmés dans une étude clinique distincte impliquant des patients de classe II à IV lors de la prise d’une supplémentation en D-ribose. Cliniquement, des améliorations significatives ont été observées dans l’efficacité du ventilateur chez les patients de classe III à IV. On a observé chez les patients de classe II une tendance positive, mais non statistiquement significative, à l’amélioration de l’efficacité du ventilateur (Vijay N, MacCarter D, Washam M, et al.: D-ribose améliore l’efficacité ventilatoire dans l’insuffisance cardiaque congestive NYHA classe II-IV patients. J Carte D’Échouer. 2005, 95 abstr.).,

l’utilisation de la supplémentation en D-ribose en chirurgie cardiovasculaire a révélé des altérations de la fonction myocardique dans la période post-revascularisation. Wyatt et coll. a constaté que l’utilisation d’une solution cardioplégique d’adénosine, d’hypoxanthine et de supplémentation en D-ribose en peropératoire maintenait les niveaux d’énergie myocardique pendant l’ischémie et, avec la reperfusion, entraînait une récupération fonctionnelle améliorée après le pontage cardiopulmonaire . Vance et coll., rapporté que l’utilisation parentérale de la supplémentation en D-ribose chez les patients subissant un remplacement électif de la valve aortique avec ou sans greffe de pontage coronarien a entraîné le maintien de la fraction d’éjection une semaine après la chirurgie, contrairement à la diminution observée de la fraction d’éjection chez les patients ne recevant pas de supplémentation en D-ribose (Vance RA, Einzig S, Kreisler K, et al.: Fraction d’éjection du D-ribose maintenue après une chirurgie de la valve aortique. FASEB J. 2000, 14: 419 abstr.)., Plus récemment, une supplémentation orale en D-ribose a été ajoutée à un protocole métabolique conçu pour les patients subissant une revascularisation de pontage aorto-coronarien « hors pompe”. Perkowski et coll. observé que l’ajout de D-ribose a entraîné une mortalité et des morbidités plus faibles, ainsi qu’une amélioration significative de l’indice cardiaque postopératoire précoce après la revascularisation .