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essais cliniques

Plusieurs grands essais cliniques randomisés ont évalué l’efficacité, l’innocuité, la tolérabilité et la persistance de la solifénacine (Tableau 1). Chacun de ces essais seront discutés.,olifenacin dans le traitement de la vessie hyperactive

Chapple et coll. (2004a) ont mené une étude de phase 2 pour évaluer la dose efficace de solifénacine pour le traitement de L’OAB. Il s’agissait d’un essai multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo et toltérodine. À la suite d’un placebo unique à l’aveugle de 2 semaines, les patients ont été randomisés pour recevoir 4 semaines soit un placebo, soit de la solifénacine (doses de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ou 20 mg), soit de la toltérodine à libération immédiate deux fois par jour (2 mg). 265 patients ont été inscrits et 192 patients ont terminé l’étude.,

la principale mesure des résultats de l’étude était le changement par rapport à la base, dans le nombre moyen de vides par 24 heures. Les mesures des résultats secondaires comprenaient la variation du volume d’urine évacuée par vide et le nombre moyen d’épisodes d’urgence et d’incontinence par 24 heures. Les changements à la qualité de vie ont été évalués à l’aide du questionnaire sur les 27 éléments de Contilife.,

les résultats de l’étude ont montré une réduction significative du nombre moyen de vides par 24 heures et une augmentation du volume moyen de vides par vide dans le groupe d’étude prenant 5 mg, 10 mg et 20 g de solifénacine, par rapport au groupe placebo. Il n’y a pas eu de réduction statistiquement significative de la fréquence d’Annulation et du volume d’annulation par annulation chez les patients traités par toltérodine et 2,5 mg de solifénacine par rapport au placebo (Figure 1).

l’efficacité et la tolérabilité de la solifénacine dépendaient de la dose, la plus grande réduction de fréquence se produisant avec la dose de 20 mg. Ni la solifénacine ni la toltérodine n’ont connu de réduction significative du nombre d’épisodes d’urgence ou d’incontinence., L’évaluation de la qualité de vie à l’aide du questionnaire Contilife a montré une amélioration dans 4 domaines (activités de la vie quotidienne, conséquences émotionnelles, sexualité et image de soi) chez les patients traités par la solifénacine, par rapport à l’amélioration du domaine des activités de la vie quotidienne dans le groupe traité par la toltérodine, par rapport au placebo.

la sécheresse de la bouche et la constipation étaient les effets indésirables les plus fréquemment rapportés., L’incidence de la sécheresse buccale était la plus élevée dans le groupe traité à la solifénacine à 20 mg (n = 14, 38%), suivie par le groupe traité à la toltérodine (n = 9, 24%), puis par les groupes traités à la dose de 5 et 10 mg (n = 5, 14% pour les deux groupes).

Les Patients prenant 20 mg de solifénacine ont signalé la plus forte incidence d’événements indésirables, suivis des patients prenant de la toltérodine. L’incidence la plus faible d’événements indésirables a été rapportée chez les patients prenant 2,5 et 5 mg de solifénacine.,

quatorze patients (7%) ont interrompu l’étude en raison d’événements indésirables; 7 de ces patients étaient dans le groupe traité par solifénacine à 20 mg (un sujet a abandonné pendant la période de rodage du placebo), 6 patients étaient dans le groupe à 10 mg de solifénacine et 1 patient prenait 5 mg de solifénacine.

il y a eu 4 essais de phase 3, Une étude d’extension ouverte d’une durée de 1 an et une étude en tête-à-tête entre la solifénacine et la toltérodine évaluant l’innocuité et la tolérabilité de la solifénacine chez les patients atteints d’OAB.,

deux essais cliniques initiaux de phase 3 ont été conçus pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de 10 mg de solifénacine dans des essais en double aveugle contrôlés contre placebo (études 013 et 014). Le critère d’évaluation principal pour les deux études était le changement du nombre de mictions en 24 heures par rapport aux valeurs initiales à 12 Semaines. La variation moyenne du nombre d’épisodes d’incontinence par 24 heures et le volume moyen annulé par miction ont été utilisés comme paramètres secondaires., Les deux études ont montré que la solifénacine 10 mg était supérieure au placebo dans la réduction de la fréquence des mictions, des épisodes d’incontinence et d’urgence et du volume annulé par épisode de mictions. Il n’y a pas eu de réduction statistiquement significative des épisodes de nycturie dans les deux études. 1208 patients ont été recrutés dans les études. Des études pharmacocinétiques ont été réalisées avant l’administration du médicament, à l’état d’équilibre et après l’administration. Les deux études ont rapporté des événements indésirables légers à modérés, les plus fréquemment rapportés étant la sécheresse de la bouche et la constipation. Dans l’étude 013, Il y a eu un arrêt du traitement pour sécheresse de la bouche.,

Cardozo et al (2004) ont mené un essai multicentrique randomisé en double aveugle contrôlé par placebo de 12 Semaines évaluant l’efficacité de doses de solifénacine de 5 et 10 mg. L’innocuité et la tolérance de la solifénacine étaient des objectifs secondaires de l’étude. Les Patients ont été randomisés à des doses une fois par jour de placebo, 5 mg ou 10 mg de solifénacine.

Le critère principal de cet essai de 12 semaines était le changement moyen des épisodes de miction en 24 heures. Les changements par rapport aux valeurs initiales dans la moyenne des épisodes d’urgence, de nycturie et d’incontinence, et le volume moyen annulé par vide, ont été utilisés comme paramètres secondaires., 907 patients ont participé à l’essai et les données de 857 patients ont été analysées. 281 patients ont reçu un placebo, 286 ont reçu 5 mg de solifénacine et un placebo, et 290 ont reçu 10 mg de solifénacine.

Les réductions moyennes du nombre d’épisodes de miction, d’urgence et de nycturie en 24 heures sont illustrées à la Figure 2. Les réductions de la fréquence urinaire et des épisodes d’urgence avec le traitement par la solifénacine étaient statistiquement significatives pour les deux doses de solifénacine. L’une des principales conclusions de cette étude a été la réduction significative des épisodes de nycturie chez les patients prenant une dose de 10 mg de solifénacine.,

la moitié des patients qui étaient incontinents à l’inclusion et qui ont reçu un traitement par solifénacine (5 mg et 10 mg) étaient secs à la fin de la période d’étude. Les taux de sécheresse buccale étaient respectivement de 7,7%, 23% et 2,3% pour la solifénacine 5 mg, 10 mg et le placebo. 29 patients (3.,2%) se sont retirés de l’étude en raison d’événements indésirables; ce taux était le plus élevé dans le groupe traité à la solifénacine à 10 mg (n = 12, 3,9%), puis dans le groupe placebo (n = 10, 3,3%). Sept patients (2,3%) du groupe traité à 5 mg de solifénacine se sont retirés de l’étude en raison d’événements indésirables.

Une étude de phase 3a de 12 Semaines évaluant l’efficacité de 5 mg et 10 mg de solifénacine a été menée dans un essai multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo, en utilisant 2 mg de toltérodine à libération immédiate comme comparateur actif (Chapple et coll., 2004b)., L’objectif principal était d’évaluer l’efficacité de solifénacine 5 et 10 mg tandis que les objectifs secondaires étaient de comparer la sécurité et l’efficacité avec celle de 2 mg de toltérodine à libération immédiate (IR). Après une période de rodage placebo de 2 semaines, les sujets ont été randomisés à 2 mg de toltérodine IR deux fois par jour, placebo, solifénacine 5 mg ou 10 mg. Les variations du nombre moyen d’épisodes d’urgence, d’incontinence mixte et d’incontinence urgente ont été utilisées comme mesure des résultats de l’étude. En outre, le nombre moyen de vides par 24 heures et le volume moyen de vides par vide ont également été évalués.,

1077 hommes et femmes ont reçu l’un des médicaments à l’étude. Les résultats de l’étude ont montré une réduction statistiquement significative du nombre d’épisodes d’urgence et d’incontinence urgente chez les patients recevant de la solifénacine, par rapport au placebo. Ces changements n’étaient pas statistiquement significatifs dans le groupe traité par la toltérodine par rapport au placebo. Il y a eu une réduction significative de la fréquence urinaire avec tous les traitements actifs, cet effet étant le plus important dans le groupe solifénacine 10 mg, puis dans le groupe 5 mg., Il y a eu une amélioration statistiquement significative du volume d’urine par vide dans les groupes traités par solifénacine et toltérodine, par rapport au placebo. Les changements dans les mesures des résultats de l’étude sont illustrés à la Figure 3.

l’incidence de la sécheresse buccale était respectivement de 14%, 21,3% et 18,6% chez les patients traités à 5 mg et 10 mg de solifénacine et de toltérodine., La Constipation a été rapportée chez un plus grand nombre de patients recevant de la solifénacine que de la toltérodine.

l’étude a révélé que les doses de 5 et 10 mg de solifénacine étaient plus efficaces que le placebo, dans le traitement de L’OAB.

ces études préliminaires mènent à L’étude STAR; un essai clinique en tête-à-tête comparant l’efficacité du leader du marché actuel, la toltérodine à libération prolongée, avec la solifénacine à dose flexible. Il s’agissait d’une étude prospective, en double aveugle, à 2 bras, en groupe parallèle, d’une durée de 12 Semaines (Chapple et al., 2005)., 1200 sujets ont été randomisés, 593 ont été traités à 5 mg de solifénacine et 607 à 4 mg de toltérodine à libération prolongée. Le plan de l’étude est décrit à la Figure 4.

dans ce type d’étude, l’analyse initiale est celle de la non-infériorité du médicament à l’essai, et une fois établie l’évaluation de la supériorité peut suivre. Les résultats de l’étude ont montré que la solifénacine n’était pas inférieure à la toltérodine dans la réduction du nombre de vides par 24 heures; 2,45 et 2,24 épisodes, respectivement., Le traitement par la solifénacine a entraîné une amélioration significative de l’urgence, de la nycturie, de l’incontinence impérieuse et de l’incontinence globale par rapport à la toltérodine. La réduction de l’utilisation du pad était significativement plus importante dans le groupe traité par la solifénacine que dans le groupe traité par la toltérodine (1,72 et 1,19 respectivement). Quatre semaines après le début du traitement, 48% des patients sous solifénacine et 51% sous toltérodine ont demandé une augmentation de dose.,

le questionnaire sur la perception de l’état de la vessie (CBP) est un questionnaire validé à un seul élément, qui demande aux gens de choisir 1 des 6 réponses décrivant la gravité de leur état de la vessie. L’évaluation des scores du questionnaire PBC a montré une amélioration plus importante dans le groupe traité par la solifénacine que dans le groupe traité par la toltérodine (1,51 et 1,33 respectivement).

Les effets indésirables étaient ceux associés à un traitement antimuscarinique et étaient de gravité légère à modérée.,

L’étude a conclu que la dose flexible de solifénacine est plus efficace dans le traitement de L’OAB par rapport à la dose autorisée la plus élevée de toltérodine à libération prolongée.

la durée de la plupart des essais cliniques est de 12 semaines, en raison, entre autres, des contraintes de coûts, de l’intensité de la surveillance et des considérations éthiques liées au traitement placebo à long terme. Les Patients reçoivent un suivi détaillé et des incitations telles que des médicaments d’étude gratuits afin de terminer l’essai., L’efficacité et la persistance à Long terme du monde réel avec le traitement ne peuvent pas être facilement extrapolées à partir d’essais cliniques courts.

Les Participants à une étude de 12 semaines se sont vu proposer une extension ouverte de 40 semaines de solifénacine à des doses de 5 et 10 mg. L’objectif de l’étude était d’évaluer l’efficacité et la tolérabilité à long terme de la solifénacine (Haab et al 2005). Les Participants ont été suivis à 3 intervalles. Les mesures traditionnelles des résultats, comme la fréquence, l’urgence, l’incontinence urgente et les épisodes de nycturie par période de 24 heures et le volume annulé par vide, ont été utilisées.,

1633 patients ont participé à l’étude. 42% (685) des patients ont commencé et continué avec une dose de 5 mg de médicament. 6,6% (108) ont choisi d’augmenter la dose du médicament à l’étude, mais sont ensuite revenus à la dose la plus faible. 51% de la dose de patients a augmenté et a continué avec la dose de 10 mg de solifénacine. 81% des participants à l’étude ont complété l’étude.

la Figure 5 montre les changements dans les variables du journal de la vessie au cours de la période de prolongation de 1 an. À la fin de la période d’étude, le nombre moyen d’épisodes d’incontinence et de mictions par 24 heures avait diminué de 66% et 23%, respectivement., 58% des patients qui ont connu plus d’un épisode d’incontinence par jour au début de l’étude étaient continent à la fin de l’essai.

4.,7% des patients se sont retirés du traitement en raison d’événements indésirables (0,4% des retraits étaient dus à une sécheresse de la bouche). La bouche sèche a été rapportée par 10% des patients sous la dose de 5 mg et 17% sous la dose de 10 mg de solifénacine. Le taux global déclaré de bouche sèche était de 21%. Plus de la moitié des épisodes de sécheresse de la bouche, de constipation et de vision trouble étaient d’une gravité légère.

à la fin de l’étude, les patients ont été interrogés sur la satisfaction à l’égard du traitement et la tolérabilité, 85% étaient satisfaits et 99% ont trouvé que la tolérabilité de la solifénacine était satisfaisante ou acceptable.,

Le Kings health questionnaire (KHQ) (Kelleher et coll., 1997b), un instrument de qualité de vie à 10 domaines conçu pour l’évaluation de la qualité de vie chez les patients présentant un dysfonctionnement des voies urinaires inférieures, a été utilisé dans 2 des études de phase 3 (Chapple et coll., 2004b; Cardozo et coll., 2004) et dans l’étude d’extension ouverte. Les domaines du KHQ évaluent les perceptions générales de la santé, l’impact de l’incontinence, le rôle, les limitations sociales et physiques, les relations personnelles, le sommeil/l’énergie, les émotions, les mesures de gravité et la gravité des symptômes., Il y a 34 validations linguistiques du KHQ et il a été utilisé dans de nombreuses études de traitement médicamenteux pour OAB (Kelleher et al 2005).

L’analyse des données sur la qualité de vie d’un essai de 12 Semaines mené par Chapple et al (2004B) a montré une amélioration significative dans 5 des domaines du KHQ chez les patients prenant des doses de solifénacine de 5 et 10 mg par rapport au placebo (limitations de rôle, limitations physiques, émotions, mesures de gravité et gravité des symptômes). Les Patients prenant 10 mg de solifénacine ont également rapporté un score significativement plus élevé dans le domaine de l’impact de l’incontinence., Les résultats de L’étude de phase 3 menée par Cardozo et al (2004) ont également montré des améliorations statistiquement significatives dans 5 domaines du KHQ pour les deux doses de solifénacine par rapport au placebo (impact de l’incontinence, limitations du rôle, émotions, sommeil/énergie et gravité des symptômes). Les Patients prenant la dose de 10 mg de solifénacine ont également signalé une amélioration des domaines des limitations physiques et des mesures de gravité (Figure 6).

Les données sur la qualité de vie de l’étude d’extension à long terme ont montré une amélioration significative dans 9 des 10 domaines du KHQ (à l’exception du domaine des relations personnelles). Près des deux tiers de cette amélioration s’est produite au cours des 3 premiers mois de traitement et a été maintenue pendant toute la durée de l’étude. L’analyse de ces données a montré une amélioration significative dans tous les domaines de la qualité de vie pour les patients traités par 5 et 10 mg de solifénacine, qui étaient de 17% pour le domaine général des perceptions de la santé, et de 35% à 48% dans tous les autres domaines., L’amélioration de la qualité de vie s’est poursuivie tout au long de la période de prolongation de 40 semaines (Figure 7).

des études antérieures sur la solifénacine ont utilisé les changements dans la fréquence des mictions comme mesure principale de l’efficacité du traitement. Deux essais récents ont utilisé l’urgence comme principale variable de résultat., L’étude Venus (Vesicare effectiveness and safety in patients with urgency study) a étudié l’efficacité et l’innocuité de doses de 5 et 10 mg de solifénacine à l’aide d’une nouvelle mesure de l’urgence appelée temps d’avertissement. Le temps d’avertissement est défini comme « le temps entre la première sensation d’urgence et la miction volontaire ou l’incontinence » (Chalifoux, 1980). Le temps d’avertissement a été mesuré à l’aide d’un chronomètre pendant une période de 1 jour avant les visites liées à l’étude.

739 patients ont participé à l’étude, 372 ont reçu 5 ou 10 mg de solifénacine et 367 ont reçu un placebo., Les résultats de l’étude ont montré une augmentation significative du temps d’avertissement chez les patients recevant de la solifénacine, 186,4 secondes contre 54,7 secondes dans le groupe placebo. Les mesures qualitatives de l’urgence ont été évaluées à l’aide de L’échelle de perception de l’urgence (UPS); d’une échelle validée à trois points et de L’échelle de gravité de l’urgence Indevus (IUSS); d’une mesure de la gravité de l’urgence rapportée par un patient (Toglia et al, 2006a). Les données complètes de cet essai n’avaient pas été publiées au moment de la préparation de ce manuscrit., Des essais cliniques antérieurs évaluant la toltérodine et la darifénacine ont utilisé le temps d’avertissement comme mesure d’évaluation, mais n’ont pas montré d’augmentation significative du temps d’avertissement (Toglia 2006b; Zinner et al. 2006).

Cardozo et al (2003) ont déjà montré une amélioration significative du temps d’avertissement pour la darifénacine par rapport au placebo dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo. La dose de darifénacine utilisée était de 30 mg, soit deux fois la dose maximale autorisée pour le traitement de L’OAB.,

L’étude Sunrise de 16 Semaines (solifénacine in the treatment of urgency symptoms of OAB in a rising dose, randomized, placebo controlled, double blind, efficacy trial) a évalué les effets de 5 et 10 mg de solifénacine sur la gravité de l’urgence et la gêne. La majorité des essais cliniques de traitements antirétroviraux utilisent la fréquence et les épisodes d’incontinence comme variables de résultat primaires car ils sont faciles à mesurer objectivement. L’urgence est difficile à mesurer, mais reste le symptôme déterminant et le plus gênant de la TAO et, en tant que tel, de la plus grande importance pour les patients et les prescripteurs (Cardozo et al 2006a)., Tous les patients ont reçu une augmentation de dose à mi-parcours de l’étude, la dose de solifénacine administrée était basée sur une deuxième randomisation, selon laquelle les patients prenant 5 mg de solifénacine avaient 50% de chances de recevoir une dose de 10 mg. L’urgence, la gravité et la gêne ont été choisis comme principaux points de terminaison de l’étude. Une échelle d’urgence validée en 5 points; le PIUS et une échelle visuelle analogique (VAS) évaluant l’urgence ont été utilisés. La perception de l’état de la vessie (CBP), qui est un questionnaire validé à un seul élément, et une échelle analogique visuelle de satisfaction du traitement, ont également été utilisées., Les mesures traditionnelles du journal de la vessie, à savoir la fréquence, l’urgence et les épisodes d’incontinence par 24 heures, ont été utilisées comme variables secondaires des résultats.

503 patients ont reçu de la solifénacine, à partir de 5 mg, qui pourrait être augmentée à 10 mg si nécessaire. 206 patients ont reçu un placebo. Les Patients recevant de la solifénacine ont obtenu une réduction significativement plus importante des épisodes d’incontinence d’urgence, de fréquence et d’envie par rapport au placebo. Ces tendances se sont également reflétées dans les mesures qualitatives. Il y a eu une réduction de 42,4% et de 31,7% des scores d’urgence trouble VAS et PBC respectivement., La satisfaction au traitement a été significativement augmentée.

l’incidence de la sécheresse buccale et de la constipation était plus élevée chez les patients recevant de la solifénacine (respectivement 15,8% et 6,9%) que chez les patients recevant le placebo (respectivement 2,7% et 2,2%). Le taux de vision floue était équivoque. Les taux d’arrêt du traitement par la solifénacine et le placebo étaient similaires (12,1% et 11,6%) (Cardozo et al., 2006B). Les données complètes de cet essai n’avaient pas été publiées au moment de la préparation de ce manuscrit.