changements de poids cardiaque, hypertrophie cardiaque
chez les humains et les animaux de laboratoire, le poids cardiaque varie en fonction du poids corporel, de la longueur du corps, de l’âge, du sexe et d’autres facteurs constitutionnels ainsi que des exigences circulatoires.46-48 la comparaison du poids cardiaque de différentes souches de rats a montré une variation interstrain considérable ainsi que des différences dans la même souche obtenue auprès de différents fournisseurs.,47-49 une étude comparant 23 souches différentes de rats a calculé que l’effet des facteurs génétiques sur l’hypertrophie cardiaque était plus important que celui de la pression artérielle.47,48 restriction alimentaire sur un ou deux ans semble également limiter l’augmentation du poids cardiaque des rats.50 en outre, il a été démontré qu’il existe normalement des différences régionales dans la taille des myocytes dans le cœur des rats adultes, des hamsters et des cobayes.51,52 par exemple, chez le rat, les sections et les volumes des myocytes sont plus importants dans l’endomyocarde que dans l’épi-myocarde du ventricule gauche., Les myocytes ventriculaires droits sont plus petits que ceux du ventricule gauche.
en réponse à une demande accrue par une variété de stimuli mécaniques, hémodynamiques, hormonaux ou pathologiques, le cœur s’adapte par une réponse hypertrophique. Il existe de nombreuses preuves à l’appui de l’idée que l’hypertrophie cardiaque se développe en réponse à une augmentation de la charge hémodynamique et à des contraintes systoliques et diastoliques anormales subséquentes au niveau des fibres myocardiques.53 Il a été démontré qu’un large éventail de facteurs de transcription sont impliqués dans le développement de l’hypertrophie cardiaque et du remodelage ventriculaire.,54-57 il semble probable que les contraintes mécaniques soient transduites par les récepteurs de surface pour réguler l’expression, la différenciation et la croissance des gènes en coopération avec les récepteurs du facteur de croissance.58 le rôle de la transduction du signal est mis en évidence par la démonstration que les souris dépourvues du récepteur de cytokine gp130 dans les myocytes ne répondent pas à l’hypertension systémique avec une hypertrophie cardiaque adaptative mais meurent d’une cardiomyopathie dilatée et d’une insuffisance cardiaque associée à une augmentation marquée de l’apoptose dans les myocytes.,59 cette glycoprotéine a été identifiée comme une protéine transductrice de signaux de la famille des cytokines interleukine 6 et semble être importante dans la transduction des signaux pour la croissance hypertrophique et la survie cellulaire.55,60,61
le schéma d’hypertrophie est caractéristique du stress initiateur. Alors que les États hypertensifs systémiques entraînent une hypertrophie ventriculaire gauche, l’augmentation des demandes circulatoires pulmonaires affecte principalement le ventricule droit. La surcharge de Volume entraîne une hypertrophie excentrique qui ressemble au modèle de croissance normale., Lorsque le stimulus primaire est une surcharge de pression, il y a une augmentation disproportionnée de l’épaisseur de la paroi ventriculaire avec un volume de chambre normal ou réduit, appelée hypertrophie concentrique.62 des études sur les contraintes de la paroi ventriculaire ont suggéré que la surcharge de pression produit des contraintes accrues de la paroi pendant la systole, ce qui conduit à l’ajout de nouvelles myofibrilles en parallèle, à un épaississement de la paroi et à une hypertrophie concentrique.63 cette augmentation de l’épaississement de la paroi tend à normaliser les contraintes de la paroi pendant la systole., Inversement, la surcharge de volume ventriculaire produit des contraintes de paroi accrues pendant la diastole, conduisant à l’ajout de nouveaux sarcomères, à l’allongement des fibres et à l’élargissement de la chambre. L’élargissement de la chambre est suivi d’une augmentation de la pression systolique qui produit un épaississement de la paroi d’un degré pour normaliser le stress systolique.53,63 au niveau cellulaire, la réponse physiologique observée chez les athlètes entraînés est associée à une augmentation proportionnelle de la longueur et de la largeur des myocytes cardiaques., L’hypertrophie excentrique est caractérisée par une augmentation relativement plus grande de la longueur que de la largeur des myocytes et pendant la surcharge de pression, il y a une augmentation relative de la largeur des fibres par rapport à leur longueur.55
bien que l’on pense que la croissance hypertrophique a un rôle compensateur qui diminue le stress des parois et la consommation d’oxygène, certains travailleurs ont récemment mis l’accent sur ses caractéristiques inadaptées, car l’hypertrophie ventriculaire est également un marqueur du risque accru de développer une insuffisance cardiaque chronique chez l’homme.,57,64 cependant, il reste incertain dans quelle mesure cette association est le résultat d’une pathologie co-existante. Des études chez des athlètes de haute performance ont suggéré qu’il existe une nette différence entre l’hypertrophie physiologique et pathologique, bien qu’il existe un différend sur les limites supérieures de l’hypertrophie normale chez les athlètes, car certains coureurs d’ultra-distance Japonais ont un cœur particulièrement gros.65-67
D’autres cellules sont également impliquées dans le processus d’élargissement cardiaque et peuvent être la source de dysfonctionnement., Il a été démontré sur la base de résultats morphométriques et morphologiques que l’hypertension artérielle associée à des concentrations plasmatiques élevées d’angiotensine II et d’aldostérone sont associées à la prolifération des fibroblastes cardiaques. Cela conduit à une accumulation de fibres de collagène anormales, ce qui peut expliquer une raideur myocardique accrue et, en fin de compte, un dysfonctionnement ventriculaire.68
au cours de nombreuses années, l’hypertrophie myocardique a été produite expérimentalement par de nombreuses méthodes différentes., Il se produit comme une réponse compensatoire à l’exercice physique, l’hypertension, l’infarctus du myocarde, suite à une exposition chronique aux catécholamines, à la thyroxine, à l’hormone de croissance, à la testostérone et aux stéroïdes anabolisants.69-74
bien qu’il ait été démontré que divers facteurs endocriniens, paracrins et autocrins stimulent la croissance cardiaque, il semble douteux qu’ils soient les principaux déterminants de l’hypertrophie cardiaque en réponse aux stress hémodynamiques.58
dans les études de toxicité utilisant de fortes doses de médicaments cardiaques, on observe parfois des augmentations du poids cardiaque liées à la dose., Les exemples rapportés incluent les agents sympathomimétiques, les antihypertenseurs vasodilatateurs, les agents de blocage α Et β, les antiarythmiques et les bloqueurs des canaux calciques et les médicaments qui perturbent le métabolisme énergétique du muscle cardiaque.75-83 bon nombre de ces médicaments ont été administrés à des humains et certains sont largement utilisés en pratique clinique., Lorsque les augmentations de poids ne sont pas associées à des altérations cellulaires ou subcellulaires indésirables dans le tissu myocardique et sont accompagnées de preuves d’une augmentation du travail cardiaque chez les animaux traités, elles ont généralement été considérées comme de nature adaptative et ne sont pas directement pertinentes pour les humains lorsque des médicaments sont utilisés à des doses conçues pour rétablir, Bien qu’il s’agisse d’une hypothèse de travail utile, il est important d’exclure les effets indésirables directs sur la structure ou le métabolisme des myocytes qui peuvent nécessiter une étude plus détaillée que celle qui peut être entreprise dans les études toxicologiques de routine et les investigations pathologiques limitées aux sections tachées d’hématoxyline et d’éosine. Les preuves provenant de personnes qui abusent de cocaïne suggèrent également que cette forme d’hypertrophie du cœur peut survenir chez l’homme en réponse à une augmentation chronique de la charge de travail cardiaque induite par une dose élevée et pharmacologiquement.,84
il a été démontré que l’agent oxfénicine (S-4-hydroxyphényl glycine), un inhibiteur cardiosélectif de l’oxydation des acides gras à longue chaîne chez les humains et les animaux de laboratoire, produisait une augmentation marquée du poids cardiaque chez les chiens et les rats lorsqu’il était administré à des doses élevées pendant de longues périodes.81 bien que de petits foyers de lésions sous-endocardiques dans le plus grand cœur des chiens et une légère accumulation de lipides cardiaques aient été trouvés, il n’y avait aucune preuve ultrastructurale de dommages cellulaires., De plus, aucune altération cytochimique telle qu’une perte d’enzymes mitochondriales ou une augmentation de l’activité lysosomale suggérant un processus dégénératif n’a été observée. On a donc soutenu que l’augmentation du poids cardiaque était une hypertrophie adaptative résultant de l’inhibition de l’oxydation des acides gras par l’oxfénicine.81,85 ce médicament a été administré en toute sécurité aux patients, mais il n’a pas produit de bénéfice dans son indication cardio-protectrice., Contrairement à l’oxfénicine, un autre inhibiteur de l’oxydation des acides gras à longue chaîne, le méthyl-2-tétradécylglycidate, qui a produit une augmentation du poids cardiaque chez le rat, a été associé à des ventricules cardiaques dilatés grisâtres et flasques.86 on a postulé que ce dernier agent avait un effet direct et potentiellement nocif sur le métabolisme énergétique cardiaque. Des études métaboliques ultérieures ont confirmé que des dommages progressifs et dose-dépendants des membranes mitochondriales et une perte de fonction se sont produits pendant le traitement.,23
un autre exemple instructif est le médicament antiallergique expérimental CI-959, un tétrazole, conçu pour bloquer les mécanismes de couplage de la réponse dans les leucocytes afin d’empêcher la génération de médiateurs inflammatoires et les radicaux libres d’oxygène ont également produit une hypertrophie cardiaque. L’administration intraveineuse de CI – 959 à des rats pendant des périodes allant jusqu’à 14 jours a entraîné une augmentation du poids en hauteur d’environ 20%, la paroi libre du ventricule gauche présentant la plus grande augmentation d’épaisseur., Dans le matériel fixé par perfusion, il y avait des signes histologiques d’hypertrophie des fibres, mais pas d’œdème interstitiel, de nécrose des fibres ou de dégénérescence subcellulaire. Les myocytes individuels ont montré une augmentation du glycogène intracellulaire et une perte d’activité de l’α glucosidase. L’hypertrophie était complètement réversible deux semaines après l’arrêt du traitement et ne pouvait pas être reproduite chez le rat par traitement oral avec CI-959. Une étude ultérieure a montré que l’hypertrophie cardiaque pouvait être évitée par un prétraitement avec des bloqueurs des adrénocepteurs non sélectifs β et β1 ainsi que des sympatholytiques centraux., L’Administration d’inhibiteurs β2 et α adrénergiques s’est avérée inefficace pour prévenir l’hypertrophie cardiaque. Comme l’administration intraveineuse en bolus a produit une hypotension prolongée et une augmentation des taux plasmatiques de catécholamines avec inhibition de la tachycardie réflexe, il a été suggéré que l’hypertrophie cardiaque chez le rat était un effet médicamenteux indirect médié par la stimulation endogène des β1 adrénocepteurs cardiaques.,87
La Troglitazone, une thiazolidinedione et un antidiabétique oral qui améliorait l’utilisation du glucose hépatocellulaire et la glycolyse probablement par le biais du récepteur-γ activé par le proliférateur peroxisomique nucléaire, a produit une hypertrophie myocardique chez le rat et la souris, mais n’a pas eu cet effet chez le singe cynomolgus ou chez les patients.88 le marquage Bromodésoxyuridine du myocarde des souris traitées a montré un marquage précoce amélioré des cellules endothéliales mais pas des myocytes. Il a été soutenu que ces caractéristiques étaient compatibles avec une hypertrophie adaptative.,
Une réduction du poids cardiaque a été rapportée dans des études de toxicité au cours desquelles des chiens et des rats ont été traités avec de fortes doses d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC). Cela semble résulter de la diminution de la demande circulatoire dans ces circonstances (voir rein au chapitre 10). Des réductions du poids ventriculaire total, du poids ventriculaire gauche et du poids ventriculaire droit normalisés pour le poids corporel et des réductions de la pression artérielle moyenne ont également été rapportées chez des rats Sprague–Dawley recevant des perfusions continues d’atriopeptine III synthétique.,89 on a postulé que les réductions du poids cardiaque étaient le résultat de l’effet de l’atriopeptine III sur le volume de liquide par un passage accru du liquide du compartiment intramusculaire vers le compartiment extramusculaire, ou de la diurèse avec des modifications ultérieures de la charge de travail cardiaque.
