le point de contrôle G1, également connu sous le nom de point de restriction dans les cellules de mammifères et le point de départ dans la levure, est le point où la cellule s’engage à entrer dans le cycle cellulaire. Au fur et à mesure que la cellule progresse dans G1, en fonction des conditions internes et externes, elle peut retarder G1, entrer dans un État de repos connu sous le nom de G0 ou passer au-delà du point de restriction. Les dommages à L’ADN sont la principale indication pour une cellule de « restreindre » et de ne pas entrer dans le cycle cellulaire., La décision de s’engager dans un nouveau cycle de division cellulaire se produit lorsque la cellule active la transcription cycline-CDK-dépendante qui favorise l’entrée en phase S. Ce point de contrôle assure la suite du processus.
Au début du G1, il existe trois répresseurs transcriptionnels, appelés protéines de poche, qui se lient aux facteurs de transcription E2F. La famille de gènes E2F est un groupe de facteurs de transcription qui ciblent de nombreux gènes importants pour le contrôle du cycle cellulaire, notamment les cyclines, les CDK, les régulateurs de points de contrôle et les protéines de réparation de l’ADN., Une mauvaise régulation de la famille E2F est souvent observée dans les cas de cancer, ce qui prouve que la famille E2F est essentielle à la régulation stricte de la réplication et de la division de l’ADN. Les trois protéines de poche sont le rétinoblastome (Rb), p107 et p130, qui se lient aux facteurs de transcription E2F pour empêcher la progression au-delà du point de contrôle G1.
la famille des gènes E2F contient des protéines avec des mécanismes activateurs et des protéines avec des mécanismes de répression. P107 et p130 agissent en tant que co-répresseurs pour E2F 4 et E2F 5, qui fonctionnent pour réprimer la transcription des facteurs favorisant G1-à-S., La troisième protéine de poche, Rb, se lie et réprime E2F 1, E2F 2 et E2F 3, qui sont les protéines E2F avec des capacités d’activation.
la rétroaction Positive joue un rôle essentiel dans la régulation de la progression de la phase G1 à la phase S, impliquant en particulier la phosphorylation de Rb par un complexe protéique cycline/CDK. Rb sans phosphate, ou RB Non phosphorylé, régule la sortie et la différenciation du cycle cellulaire G0. Au début de la phase G1, les facteurs de croissance et les dommages à l’ADN signalent l’élévation des niveaux de cycline D, qui se lie ensuite à Cdk4 et Cdk6 pour former le complexe CyclinD:Cdk4/6., Ce complexe est connu pour inactiver le Rb par phosphorylation. Cependant, les détails de la phosphorylation Rb sont assez complexes et spécifiques par rapport aux connaissances antérieures sur le point de contrôle G1. CyclinD: Cdk4/6 Ne place Qu’un seul phosphate, ou monophosphorylates, Rb à l’un de ses quatorze sites de phosphorylation accessibles et uniques. Chacune des quatorze isoformes mono-phosphorylées spécifiques a une préférence de liaison différentielle aux membres de la famille E2F, ce qui ajoute probablement à la diversité des processus cellulaires dans le corps des mammifères.,
E2F 4 et E2F 5 dépendent de p107 et p130 pour maintenir leur localisation nucléaire. Cependant, la cycline d: Cdk 4/6 phosphoryle également p107 et p130, un processus qui libère leur liaison de E2F 4 et 5 (qui s’échappent ensuite dans le cytoplasme), et permettant à E2F 1-3 de se lier à l’ADN et d’initier la transcription de la cycline E. Les protéines RB maintiennent leur état mono-phosphorylé au début de la phase G1, tandis que la cycline E s’accumule et se lie à Cdk2.
CyclinE:Cdk2 joue un rôle supplémentaire important de phosphorylation dans la transition G1-à-S., En particulier, CyclinE: Cdk2 favorise une boucle de rétroaction positive qui crée un commutateur” tout ou rien ». Dans de nombreux réseaux de contrôle génétique, la rétroaction positive garantit que les cellules ne glissent pas d’avant en arrière entre les phases du cycle cellulaire la cycline E:Cdk2 produit la phosphorylation de Rb à tous ses sites de phosphorylation, également appelée « hyper-phosphorylate”, ce qui assure une inactivation complète de Rb. L’Hyper phosphorylation de Rb est considérée comme le point de restriction G1 tardif, après quoi la cellule ne peut pas reculer dans le cycle cellulaire. À ce stade, les protéines E2F 1-3 se lient à L’ADN et transcrivent la cycline A et le Cdc 6.,
L’inhibiteur de kinase cycline-dépendant 1B (CDKN1B), également connu sous le nom de p27, se lie et empêche l’activation de la CyclinE:Cdk2 par inhibition. Cependant, à mesure que la cycline A s’accumule et se lie à Cdk2, elle forme un complexe et inhibe p27. La kinase dépendante de la cycline en phase G1 fonctionne avec la kinase dépendante de la cycline en phase S ciblant p27 pour la dégradation. À son tour, cela permet une activation complète de la cycline a: Cdk2, un complexe qui phosphorylee2f 1-3 initiant leur dissociation des sites promoteurs de l’ADN. Cela permet à E2F 6-8 de se lier à l’ADN et d’inhiber la transcription., La boucle de rétroaction négative utilisée pour inhiber avec succès l’inhibiteur, p27, est un autre processus essentiel utilisé par les cellules pour assurer un mouvement monodirectionnel et aucun retour en arrière à travers le cycle cellulaire.
lorsque des dommages à L’ADN se produisent, ou lorsque la cellule détecte des défauts qui l’obligent à retarder ou à arrêter le cycle cellulaire en G1, l’arrêt se produit par plusieurs mécanismes. La réponse rapide implique des événements de phosphorylation qui commencent avec la kinase ATM (ataxie télangiectasie mutée) ou ATR (ataxie télangiectasie et Rad3 liée), qui agissent comme des capteurs, selon le type de dommage., Ces kinases phosphorylent et activent les kinases effectrices Chk2 et Chk1, respectivement, qui à leur tour phosphorylent la phosphatase Cdc25A, la marquant ainsi pour l’ubiquitination et la dégradation. Comme Cdc25A active le complexe cycline e-CDK2 mentionné précédemment en éliminant les phosphates inhibiteurs de CDK2, en l’absence de Cdc25A, la cycline E-CDK2 reste inactive et la cellule reste dans G1.,
pour maintenir l’arrêt, une autre réponse est initiée, par laquelle Chk2 ou Chk1 phosphorylate p53, un suppresseur de tumeur, et ceci stabilise p53 en l’empêchant de lier Mdm2, une ubiquitine ligase qui inhibe p53 en le ciblant pour la dégradation. Le p53 stable agit alors comme activateur transcriptionnel de plusieurs gènes cibles, dont p21, un inhibiteur du complexe favorisant G1-à-s cycline e-CDK2. En outre, un autre mécanisme par lequel p21 est activé est par l’accumulation de p16 en réponse à des dommages à L’ADN., p16 perturbe les complexes de cycline d-CDK4, provoquant ainsi la libération de p21 des complexes, ce qui conduit à la déphosphorylation et à l’activation de Rb, ce qui permet à Rb de se lier et d’inhiber E2F 1-3, empêchant ainsi la cellule de passer en phase S. Récemment, certains aspects de ce modèle ont été contestés.
