pharmacologie clinique
mécanisme d’Action
la pravastatine est un inhibiteur réversible de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, l’enzyme qui catalyse la conversion de L’HMG-CoA en mévalonate, étape dans la voie biosynthétique pour le cholestérol. En outre, la pravastatine réduit VLDL et TG et augmente HDL-C.,
pharmacocinétique
général
Absorption
Le PRAVACHOL est administré par voie orale sous la forme active. Dans les études chez l’homme, les concentrations plasmatiques maximales de pravastatine se sont produites 1 à 1,5 heure après l’administration orale. Sur la base de la récupération urinaire du médicament radiomarqué total, l’absorption orale moyenne de la pravastatine est de 34% et la biodisponibilité absolue est de 17%. Alors que la présence d’aliments dans le tractus gastro-intestinal réduit la biodisponibilité systémique, les effets hypolipidémiants du médicament sont similaires, qu’ils soient pris avec ou 1 heure avant les repas.,
Les concentrations plasmatiques de pravastatine, y compris l’aire sous la courbe concentration-temps (ASC), la Cmax et le minimum à l’état d’équilibre (Cmin), sont directement proportionnelles à la dose administrée. La biodisponibilité systémique de la pravastatine administrée après une dose au coucher a été diminuée de 60% par rapport à celle administrée après une dose AM. Malgré cette diminution de la biodisponibilité systémique, l’efficacité de la pravastatine administrée une fois par jour le soir, bien que non statistiquement significative, était légèrement plus efficace qu’après une dose matinale.,
Le coefficient de variation (CV), basé sur la variabilité entre les sujets, était de 50% à 60% pour L’ASC. Les moyennes géométriques de la Cmax et de l’ASC de la pravastatine après une dose de 20 mg à jeun étaient respectivement de 26,5 ng/mL et de 59,8 ng*h/mL.
Les concentrations plasmatiques de L’ASC, de la Cmax et de la Cmin à l’État D’équilibre n’ont montré aucun signe d’accumulation de pravastatine après l’administration de comprimés de PRAVACHOL une ou deux fois par jour.
Distribution
environ 50% du médicament circulant est lié aux protéines plasmatiques.,
métabolisme
Les principales voies de biotransformation de la pravastatine sont: (a) l’isomérisation en 6-épi pravastatine et le 3α-hydroxyisomère de la pravastatine (SQ 31,906) et (B) l’hydroxylation enzymatique du cycle en SQ 31,945. Le métabolite 3α-hydroxyisomeric (SQ 31,906) a 1/10 à 1/40 l’activité inhibitrice d’HMG-CoA réductase du composé parent. La pravastatine subit une extraction de premier passage étendue dans le foie (rapport d’extraction de 0,66).
excrétion
environ 20% d’une dose orale radiomarquée est excrétée dans l’urine et 70% dans les fèces., Après administration intraveineuse de pravastatine radiomarquée à des volontaires normaux, environ 47% de la clairance corporelle totale se faisait par excrétion rénale et 53% Par voie non rénale (c.-à-d. excrétion biliaire et biotransformation).
Après administration orale d’une dose unique de 14C-pravastatine, l’élimination radioactive t½ de la pravastatine est de 1,8 heure chez l’homme.
Populations spécifiques
insuffisance rénale
une dose orale unique de 20 mg de pravastatine a été administrée à 24 patients présentant des degrés variables d’insuffisance rénale (déterminés par la clairance de la créatinine)., Aucun effet n’a été observé sur la pharmacocinétique de la pravastatine ou de son métabolite 3α-hydroxy isomère (SQ 31,906). Par rapport aux sujets sains ayant une fonction rénale normale, les patients atteints d’insuffisance rénale sévère présentaient respectivement une ASC et une Cmax moyennes supérieures de 69% et 37%, et une t½ plus courte de 0,61 heure pour le métabolite inactif de l’hydroxylation du cycle enzymatique (SQ 31 945).,
insuffisance hépatique
dans une étude comparant la cinétique de la pravastatine chez des patients atteints de cirrhose confirmée par biopsie (N=7) et des sujets normaux (N=7), l’ASC moyenne variait de 18 fois chez les patients cirrhotiques et de 5 fois chez les sujets sains. De même, les valeurs maximales de pravastatine variaient de 47 fois pour les patients cirrhotiques par rapport à 6 fois pour les sujets sains.,
gériatrique
dans une étude à dose orale unique utilisant la pravastatine 20 mg, l’ASC moyenne de la pravastatine était environ 27% plus élevée et l’excrétion urinaire cumulative moyenne (CUE) environ 19% plus faible chez les hommes âgés (65-75 ans) par rapport aux hommes plus jeunes (19-31 ans). Dans une étude similaire menée chez les femmes, L’ASC moyenne de la pravastatine était d’environ 46% plus élevée et l’indice moyen d’environ 18% plus faible chez les femmes âgées (65-78 ans) par rapport aux femmes plus jeunes (18-38 ans). Dans les deux études, les valeurs Cmax, Tmax et t½ étaient similaires chez les sujets plus âgés et plus jeunes.,
Table 4: Effect of Pravastatin on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs
| Pravastatin Dosing Regimen | Name and Dose | Change in AUC | Change in Cmax |
| 20 mg BID for 6 days | Warfarin 5 mg OD for 6 days | 17% | 15% |
| Change in mean prothrombin time | 0.,4 sec | ||
| 20 mg OD for 9 days | Digoxin 0.2 mg OD for 9 days | 4.6% | 5.3% |
| 20 mg BID for 4 weeks | Antipyrine 1.2 g single dose | 3.0% | Not Reported |
| 10 mg BID for 4 weeks | 1.,d>5 mg BID pendant 4 semaines | moins de 1% | |
| 20 mg OD pendant 4 jours | Kaletra 400 mg/100 mg BID pendant 14 jours | aucun changement | aucun changement |
| BID = deux fois par jour; OD = une fois par jour | |||
toxicologie animale et/ou pharmacologie
toxicité du SNC
des lésions vasculaires du SNC, caractérisées par une hémorragie périvasculaire et un œdème et une infiltration cellulaire mononucléaire des espaces périvasculaires, ont été observées chez les chiens traités avec la pravastatine à une dose de 25 mg/kg/jour., Ces effets chez les chiens ont été observés à environ 59 fois la MH de 80 mg/jour, sur la base de L’ASC. Des lésions vasculaires du SNC similaires ont été observées avec plusieurs autres médicaments de cette classe.
un médicament chimiquement similaire de cette classe a produit une dégénérescence du nerf optique (dégénérescence Wallérienne des fibres rétinogéniques) chez les chiens cliniquement normaux de façon dose-dépendante à partir de 60 mg/kg/jour, une dose qui a produit des taux plasmatiques moyens environ 30 fois plus élevés que le taux moyen de médicaments chez les humains prenant la dose la plus élevée recommandée (mesurée par l’activité inhibitrice enzymatique totale)., Ce même médicament a également produit une dégénérescence de type Wallerian vestibulocochléaire et une chromatolyse des cellules ganglionnaires rétiniennes chez les chiens traités pendant 14 semaines à 180 mg/kg/jour, une dose qui a donné lieu à un taux plasmatique moyen similaire à celui observé avec la dose de 60 mg/kg/jour.
administré à des rats juvéniles (jours postnataux 4 à 80 à raison de 5 à 45 mg/kg/jour), aucun changement lié au médicament n’a été observé à raison de 5 mg/kg/jour. À 15 et 45 mg/kg / jour, un gain de poids corporel altéré a été observé pendant les périodes d’administration et de récupération de 52 jours ainsi qu’un léger amincissement du corps calleux à la fin de la période de récupération., Ce résultat n’était pas évident chez les rats examinés à la fin de la période de dosage et n’était associé à aucun changement inflammatoire ou dégénératif dans le cerveau. La pertinence biologique de la découverte du corps calleux est incertaine en raison de l’absence d’autres changements microscopiques dans le cerveau ou le tissu nerveux périphérique et parce qu’il s’est produit à la fin de la période de récupération.,
des changements neurocomportementaux (réponses acoustiques améliorées et erreurs accrues dans l’apprentissage des labyrinthes d’eau) combinés à des preuves de toxicité généralisée ont été notés à 45 mg/kg/jour au cours de la dernière partie de la période de récupération. Les taux sériques de pravastatine à 15 mg / kg / jour sont approximativement ≥1 fois (ASC) la dose pédiatrique maximale de 40 mg. Aucun amincissement du corps calleux n’a été observé chez les rats recevant de la pravastatine (≥250 mg/kg/jour) en début de PND 35 pendant 3 mois, ce qui suggère une sensibilité accrue chez les rats plus jeunes. PND 35 chez un rat est approximativement équivalent à un enfant humain de 8 à 12 ans., Les rats mâles juvéniles recevant 90 fois (ASC) la dose de 40 mg présentaient une diminution de la fertilité (20%) avec des anomalies du sperme par rapport aux témoins.
études cliniques
prévention des maladies coronariennes
Le PRAVACHOL a significativement réduit de 31% le taux de premiers événements coronariens (décès par cardiopathie coronarienne ou IM non fatale) (248 événements dans le groupe placebo contre 174 événements dans le groupe PRAVACHOL , p=0,0001 ). La réduction du risque avec le PRAVACHOL était similaire et significative dans toute la gamme des taux de cholestérol LDL de base., Cette réduction était également similaire et significative dans l’ensemble de la tranche d’âge étudiée avec une réduction du risque de 40% pour les patients de moins de 55 ans et de 27% pour les patients de 55 ans et plus. L’étude de prévention primaire de la pravastatine ne comprenait que des hommes, et il n’est donc pas clair dans quelle mesure ces données peuvent être extrapolées à une population similaire de patientes.,
Coronatrie décès par maladie cardiaque ou distribution de survie par infarctus du myocarde non mortel
Le PRAVACHOL a également considérablement diminué le risque de subir des procédures de revascularisation myocardique (pontage coronarien ou angioplastie coronaire transluminale percutanée ) de 37% (80 contre 51 patients, p=0,009) et d’angiographie coronaire de 31% (128 contre 90, P=0,007). Les décès cardiovasculaires ont diminué de 32% (73 vs 50, p=0.,03) et il n’y a pas eu d’augmentation du nombre de décès dus à des causes non cardiovasculaires.
prévention secondaire des événements cardiovasculaires
dans L’étude LIPID4, l’effet du PRAVACHOL, 40 mg par jour, a été évalué chez 9014 patients (7498 hommes; 1516 femmes; 3514 patients âgés ; 782 patients diabétiques) qui avaient présenté un IM (5754 patients) ou avaient été hospitalisés pour angine de poitrine instable (3260 patients) au cours des 3 à 36 mois précédents. Les Patients de cette étude multicentrique, en double aveugle et contrôlée versus placebo ont participé pendant une moyenne de 5,6 ans (médiane de 5.,9 ans) et lors de la randomisation, le C-Total était compris entre 114 et 563 mg/dL (moyenne 219 mg/dL), le C-LDL entre 46 et 274 mg/dL (moyenne 150 mg/dL), le TG entre 35 et 2710 mg/dL (moyenne 160 mg/dL) et le C-HDL entre 1 et 103 mg/dl (moyenne 37 mg/dL). À l’inclusion, 82% des patients recevaient de l’aspirine et 76% recevaient des antihypertenseurs. Le traitement par le PRAVACHOL a considérablement réduit le risque de mortalité totale en réduisant la mortalité coronarienne (Voir Tableau 5). La réduction du risque due au traitement par le PRAVACHOL sur la mortalité par maladie coronarienne était constante quel que soit l’âge., Le PRAVACHOL a réduit de manière significative le risque de mortalité totale (en réduisant le décès par maladie coronarienne) et les événements de maladie coronarienne (mortalité par maladie coronarienne ou IM non fatale) chez les patients qualifiés ayant des antécédents D’im ou d’hospitalisation pour angine de poitrine instable.
Tableau 5: paramètres lipidiques primaires et secondaires
dans L’étude CARE5, l’effet du PRAVACHOL, à raison de 40 mg par jour, sur le décès de la maladie coronarienne et L’im non mortel a été évalué chez 4159 patients (3583 hommes et 576 femmes) qui avaient présenté un IM au cours des 3 à 20 mois précédents et qui avaient des taux plasmatiques de cholestérol total normaux (inférieurs au 75e percentile de la population générale)., Les Patients de cette étude en double aveugle contrôlée versus placebo ont participé pendant une moyenne de 4,9 ans et avaient un total-C moyen de référence de 209 mg/dL. Les taux de LDL-C dans cette population de patients variaient de 101 à 180 mg/dL (moyenne de 139 mg/dL). À l’inclusion, 84% des patients recevaient de l’aspirine et 82% prenaient des antihypertenseurs. Les changements médians (25e, 75e percentile) en pourcentage par rapport aux valeurs initiales après 6 mois de traitement par la pravastatine dans le total-c, le LDL-C, le TG et le HDL-C étaient les suivants -22.0 (-28.4, -14.9), -32.4 (-39.9, -23.7), -11.0 (-26.5, 8.6), et 5,1 (-2,9; 12,7), respectivement., Le traitement par le PRAVACHOL a réduit de manière significative le taux de premiers événements coronariens récurrents (décès coronarien ou IM non mortel), le risque de subir des procédures de revascularisation (PTCA, CABG) et le risque d’accident vasculaire cérébral ou D’ait (Voir Tableau 6).
Tableau 6: soins-paramètres primaires et secondaires
dans L’étude PLAC I6, l’effet du traitement par la pravastatine sur l’athérosclérose coronarienne a été évalué par angiographie coronaire chez des patients présentant une maladie coronarienne et une hypercholestérolémie modérée (plage de LDL-C initiale: 130-190 mg / dL)., Dans cet essai clinique contrôlé multicentrique en double aveugle, les angiogrammes ont été évalués à l’inclusion et à 3 ans chez 264 patients. Bien que la différence entre la pravastatine et le placebo pour le critère principal (changement par patient du diamètre moyen de l’artère coronaire) et 1 des 2 critères secondaires (changement du pourcentage de sténose du diamètre de la lumière) n’ait pas atteint une signification statistique, pour le critère secondaire de changement du diamètre minimum de la lumière, un ralentissement statistiquement significatif de la maladie a été observé dans le groupe traité par la pravastatine (p=0,02).,
dans L’étude REGRESS7, l’effet de la pravastatine sur l’athérosclérose coronarienne a été évalué par angiographie coronaire chez 885 patients présentant une angine de poitrine, une coronaropathie documentée par angiographie et une hypercholestérolémie (taux de cholestérol total initial: 160-310 mg/dL). Dans cet essai clinique contrôlé multicentrique en double aveugle, les angiogrammes ont été évalués à l’inclusion et à 2 ans chez 653 patients (323 traités par la pravastatine). La Progression de l’athérosclérose coronarienne a été significativement ralentie dans le groupe pravastatine, comme l’ont évalué les changements dans le diamètre moyen du segment (p=0.,037) et diamètre minimal de l’obstruction (p=0,001).
L’analyse des événements groupés des études PLAC I, PLAC II,8 REGRESS et KAPS9 (combinés N=1891) a montré que le traitement par la pravastatine était associé à une réduction statistiquement significative du taux d’événements composites d’im mortel et non mortel (46 événements ou 6,4% pour le placebo contre 21 événements ou 2,4% pour la pravastatine, p=0,001). L’effet prédominant de la pravastatine a été de réduire le taux d’im non fatal.,
hypercholestérolémie primaire (types de Fredrickson IIa et IIb)
Le PRAVACHOL est très efficace pour réduire le total-C, le LDL-C et la TG chez les patients présentant des formes hétérozygotes familiales, présumées familiales combinées et non familiales (non FH) d’hypercholestérolémie primaire et de dyslipidémie mixte. Une réponse thérapeutique est observée dans les 1 semaine, et la réponse maximale est généralement atteinte dans les 4 semaines. Cette réponse est maintenue pendant de longues périodes de traitement., En outre, le PRAVACHOL est efficace pour réduire le risque d’événements coronariens aigus chez les patients hypercholestérolémiques avec et sans im antérieur.
Une seule dose quotidienne est aussi efficace que la même dose quotidienne totale administrée deux fois par jour. Dans les études multicentriques, en double aveugle, contrôlées versus placebo, chez des patients présentant une hypercholestérolémie primaire, le traitement par la pravastatine à des doses quotidiennes allant de 10 à 40 mg a diminué de manière constante et significative les ratios Total-C, LDL-C, TG et Total-c/HDL-C et LDL-C/HDL-C (Voir Tableau 7).,
dans une analyse groupée de 2 études multicentriques, en double aveugle, contrôlées versus placebo chez des patients atteints d’hypercholestérolémie primaire, le traitement par la pravastatine à une dose quotidienne de 80 mg (N=277) a significativement diminué le total-c, le LDL-C et le TG. Les changements des 25e et 75e percentiles par rapport aux valeurs initiales dans le LDL-C pour la pravastatine 80 mg étaient de -43% et -30%. Les résultats d’efficacité des différentes études concordaient avec les données regroupées (Voir Tableau 7).
Le traitement par le PRAVACHOL a légèrement diminué le VLDL-C et le PRAVACHOL à toutes les doses, ce qui a entraîné des augmentations variables du HDL-C (Voir Tableau 7).,
Tableau 7: études sur L’hypercholestérolémie primaire: Dose-réponse du PRAVACHOL une fois par jour
dans un autre essai clinique, les patients traités par la pravastatine en association avec la cholestyramine (70% des patients prenaient 20 ou 24 g de cholestyramine par jour) présentaient des réductions égales ou supérieures à 50% du LDL-C. En outre, la pravastatine a atténué les augmentations induites par la cholestyramine des taux de TG (qui sont eux-mêmes d’importance clinique incertaine).,
hypertriglycéridémie (Fredrickson type IV)
Tableau 8: patients atteints D’hyperlipidémie de Fredrickson Type IV médiane (25e, 75e percentile) % de variation par rapport à la valeur initiale
Dysbétalipoprotéinémie (Fredrickson type III)
la réponse à la pravastatine dans deux études croisées en double aveugle de 46 patients la dysbétalipoprotéinémie de type III est indiquée dans le tableau 9.,
Tableau 9: patients atteints de Dysbétalipoprotéinémie de type III de Fredrickson variation médiane (min, max) En % par rapport aux valeurs initiales
étude clinique pédiatrique
Une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, a été menée pendant 2 ans chez 214 patients (100 garçons et 114 filles) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) âgés de 8 à 18 ans. Les enfants (âgés de 8 à 13 ans) ont été randomisés vers le placebo (N=63) ou 20 mg de pravastatine par jour (N=65) et les adolescents (âgés de 14 à 18 ans) ont été randomisés vers le placebo (N=45) ou 40 mg de pravastatine par jour (N=41)., L’Inclusion dans l’étude a nécessité un niveau de LDL-C >95e percentile pour l’âge et le sexe et un parent ayant un diagnostic clinique ou moléculaire d’hypercholestérolémie familiale. La valeur moyenne initiale du LDL-C était de 239 mg/dL et de 237 mg/dL dans les groupes pravastatine (intervalle: 151-405 mg/dL) et placebo (intervalle: 154-375 mg/dL), respectivement.
la pravastatine a significativement diminué les taux plasmatiques de LDL-C, de Total-C et D’ApoB chez les enfants et les adolescents (Voir Tableau 10). L’effet du traitement par la pravastatine dans les 2 groupes d’âge était similaire.,
Tableau 10: effets hypolipidémiants de la pravastatine chez les enfants atteints D’hypercholestérolémie familiale hétérozygote: variation moyenne des moindres carrés en % par rapport aux valeurs initiales au 24e mois (Dernière Observation reportée: intention de traiter)a
la sécurité et l’efficacité des doses de pravastatine supérieures à 40 mg par jour n’ont pas été étudiées chez les enfants. L’efficacité à long terme du traitement par la pravastatine dans l’enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie.
3.Berger J, Cobbe SM, Ford I, et al, pour l’Ouest de l’Écosse Coronaire de Prévention du Groupe d’Étude (WOS)., Prévention de la maladie coronarienne avec la pravastatine chez les hommes atteints d’hypercholestérolémie. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307.
4.L’Intervention à Long terme avec la pravastatine dans le groupe des maladies ischémiques (lipides). Prévention des événements cardiovasculaires et de la mort avec la pravastatine chez les patients atteints de maladie coronarienne et d’une large gamme de taux de cholestérol initial. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357.
5.Sacks FM, Pfeffer MA, Moye la, et al, pour les chercheurs de L’Essai sur le cholestérol et les événements récurrents (CARE)., L’effet de la pravastatine sur les événements coronaires après un infarctus du myocarde chez les patients présentant un taux moyen de cholestérol. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009.
6.Pitt B, Mancini GBJ, Ellis SG, et al, pour les enquêteurs du PLAC I. Pravastatine limitation de l’athérosclérose dans les artères coronaires (PLAC I): réduction de la progression de l’athérosclérose et des événements cliniques. J Am Coll Cardiol. 1995;26:1133-1139.
7.Jukema JW, Bruschke AVG, van Boven AJ, et al, pour le Regression Growth Evaluation Statin Study Group (REGRESS)., Effets de l’Abaissement des lipides par la pravastatine sur la progression et la régression de la maladie coronarienne chez l’homme symptomatique avec un taux de cholestérol sérique normal à modérément élevé. Le Circ. 1995;91:2528-2540.
8.Crouse JR, Byington RP, Bond MG, et coll. La pravastatine, les lipides et athérosclérose dans les artères carotides: caractéristiques de Conception d’un essai clinique avec l’athérosclérose carotidienne résultat (PLAC II). Contrôle Des Essais Clin. 1992;13:495-506.
9.Salonen R, Nyyssonen K, Porkkala E, et coll. Étude de prévention de l’athérosclérose de Kuopio (KAPS)., Basée sur une population de prévention primaire de l’essai de l’effet du taux de LDL sur la progression de l’athérosclérose dans les carotides et les artères fémorales. Le Circ. 1995;92:1758-1764.
