em comum Uma mutação em uma enzima-chave envolvidos na o metabolismo do álcool aumenta o dano em células de pacientes com a doença de Alzheimer em camundongos, de acordo com um estudo realizado por pesquisadores da Stanford University School of Medicine. esta mutação na aldeído desidrogenase 2, ou ALDH2, está associada a vermelhidão facial após consumo de álcool., Faz com que a atividade da enzima seja muito reduzida, resultando no acúmulo de acetaldeído, um produto tóxico do metabolismo do álcool. O corpo responde à presença da toxina com rubor cutâneo e inflamação. A mutação é predominante na população da Ásia Oriental. A resposta ao álcool entre as pessoas que carregam a mutação é às vezes chamada de “brilho Asiático”.”
a mutação ocorre em cerca de 560 milhões de pessoas, ou cerca de 8% da população mundial, disse Daria Mochly-Rosen, PhD, professor de biologia química e sistemas., A compreensão da relação entre o álcool e os genes ligados à doença de Alzheimer terá amplas consequências, disse ela, uma vez que um grande grupo de pessoas pode, sem saber, estar a prejudicar a sua saúde futura através do consumo regular de álcool.”nossos dados sugerem que o álcool e os genes propensos à doença de Alzheimer podem colocar os seres humanos em maior risco de aparecimento e progressão de Alzheimer”, disse Mochly-Rosen. “Isso é baseado em nossos estudos em células derivadas de pacientes e em nossos estudos em animais, então um estudo epidemiológico em seres humanos deve ser realizado no futuro.”Mochly-Rosen, que detém o George D., Smith Professorship in Translational Medicine, is the senior author of the study, which was published Dec. 12 in Acta Neuropathologica Communications. O autor principal é o estudioso pós-doutorado Amit Joshi, PhD.estudos epidemiológicos em populações da Ásia Oriental sugeriram anteriormente uma associação entre a mutação em ALDH2 que causa rubor facial e doença de Alzheimer. No entanto, também houve outros estudos que não encontraram uma associação., Para explorar um possível papel para o ALDH2, os autores do presente estudo examinaram culturas celulares feitas usando células de 20 pacientes com doença de Alzheimer. Uma cultura tinha a mutação ALDH2, também conhecida como ALDH2*2. Enquanto a quantidade de proteína ALDH2*2 nesta amostra correspondia ao nível de proteína ALDH2 nas células normais, a proteína mutante tinha apenas uma fração da capacidade de quebrar o acetaldeído.
em comparação com as células normais, as células ALDH2*2 tinham mais radicais livres e mais 4-HNE, outro produto químico tóxico que é normalmente processado por ALDH2.,”radicais livres são formados quando temos febre, quando temos doenças crônicas, quando estamos estressados; radicais livres são formados sob muitos tipos de estímulos patológicos. Estes radicais livres formam aldeídos tóxicos, e o trabalho de ALDH2 é remover esses químicos tóxicos”, disse Mochly-Rosen. “Uma vez que estes aldeídos se acumulam, as primeiras organelas que danificam são as organelas que contêm a enzima que supostamente se livra deles: a mitocôndria.,”Este ciclo vicioso, em última análise, leva à redução da atividade mitocondrial, aumento da formação radical livre pela mitocôndria danificada e, no caso da doença de Alzheimer, à morte de neurônios.
o nível de radicais livres foi restaurado ao normal após a adição de Alda-1, uma pequena molécula que “fixa” ALDH2*2 pela ligação ao local catalítico e restaurando a enzima a uma estrutura funcional, Mochly-Rosen disse. Mochly-Rosen e seus colegas descobriram Alda – 1 como um ativador de ALDH2*2 em 2008., Alda – 1 também ativa o ALDH2 não mutante e, portanto, pode beneficiar mais pessoas, disse ela. Os ensaios clínicos estão em curso para testar a utilidade de moléculas do tipo Alda-1 como um tratamento para uma variedade de condições de saúde. Mochly-Rosen consulta para estes ensaios clínicos, mas não possui ações na empresa farmacêutica que os conduz. A empresa não financiou nenhuma das pesquisas atuais.
adicionar álcool às células com ALDH2 ou ALDH2*2 derivado de pacientes com doença de Alzheimer levou a um aumento dos radicais livres; o efeito foi maior, embora, nas células ALDH2*2., Alda-1 reverteu estes efeitos, embora não completamente. Estes resultados indicam que o álcool danifica as células normalmente protegidas por ALDH2 e que este dano é mais grave em células de pacientes com uma forma genética da doença de Alzheimer, o estudo relata.
movendo-se para ratinhos
para compreender melhor a ligação entre o álcool e o ALDH2, os investigadores estudaram os ratinhos que transportam o ALDH2*2. Os ratos foram injectados com álcool todos os dias durante 11 semanas para simular o uso crónico de álcool.,
” aos animais foi dado um grama por quilograma por dia, o que equivale a cerca de quatro a cinco bebidas para o animal. Mas como os ratos metabolizam o álcool muito mais rápido do que os humanos, chega a cerca de duas bebidas por dia”, disse Joshi.de acordo com os resultados obtidos em culturas celulares, os investigadores observaram que os ratinhos com o gene ALDH2*2 produziram mais radicais livres do que os ratinhos normais quando ingeridos com álcool. Os ratinhos mutantes também acumularam fragmentos de proteína beta-amilóide e proteína tau activada mais do que os ratinhos normais. Ambas as alterações são assinaturas moleculares para a doença de Alzheimer., O tratamento com Alda-1 reduziu a acumulação de ambas as proteínas tóxicas.
O ALDH2*2 ratinhos também mostraram um aumento dos sinais neuroinflamatórios após a injecção com álcool, em comparação com os ratinhos normais. Neuroinflammation, ou inflamação do sistema nervoso, normalmente é causado por lesões, infecções e até mesmo o processo de envelhecimento, mas estudos recentes descobriram que a crônica neuroinflammation piora a progressão de doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer. O tratamento com Alda-1 reduziu a acumulação destas proteínas neuroinflamatórias em ratinhos.,
os pesquisadores também prepararam culturas celulares a partir do cérebro de ratos normais e ALDH2*2 e descobriram que o álcool levou ao aumento dos níveis de radicais livres e proteínas da morte celular não só em neurônios, mas também em astrócitos. Astrócitos são células encontradas no sistema nervoso central que fornecem suporte para a função neuronal e manutenção, mas que também podem contribuir para a neuroinflamação. O tratamento com Alda-1 reduziu as alterações induzidas pelo álcool nas culturas celulares, segundo o estudo.,
olhando para o futuro
os achados no estudo apontam para um papel previamente não descoberto do álcool e ALDH2 na doença de Alzheimer. Uma vez que o trabalho foi feito em culturas de células e ratos, mais validação é necessária em grandes estudos epidemiológicos de seres humanos para ver se bebedores de álcool que têm a mutação ALDH2*2 desenvolver a doença de Alzheimer em uma taxa superior à média, Mochly-Rosen disse., Tais estudos poderiam ajudar a determinar se a diminuição do consumo de álcool e tratamento com compostos, tais como Alda-1, pode reduzir a progressão e carga da doença de Alzheimer na população envelhecida do mundo.existem também outros estudos que demonstram que o ALDH2*2 aumenta o risco de desenvolvimento de cancro no esófago. Porque ALDH2 é tão importante para a saúde humana, Che-Hong Chen, um cientista de pesquisa sênior no laboratório Mochly-Rosen, organizou o Stanford-Taiwan ALDH2 Consórcio de pesquisa deficiência, ou estrela., Este grupo tem como objetivo promover a pesquisa e a conscientização do público sobre a mutação ALDH2 no leste Da Ásia, onde quase metade da população a carrega.
She is a faculty fellow of Stanford ChEM-H and a member of Stanford Bio-X, the Stanford Cardiovascular Institute, the Stanford Maternal and Child Health Research Institute, the Stanford Cancer Institute and the Wu Tsai Neurosciences Institute at Stanford.,
Outros Stanford co-autores são ex-bolsista de pós-doutorado Lauren Van Wassenhove, PhD; assistente de investigação Kelsey Logas; MD-PhD student Paras Minhas; Katrin Andreasson, MD, professor de neurologia; Kenneth Weinberg, MD, professor de pediatria; e cientista de pesquisa sênior Che-Hong Chen, PhD.a pesquisa foi apoiada principalmente pelo National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (R01AA011147)., Outros fundos foram fornecidos pelo Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (T32GM089626), o Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e renais (T32DK098132), o Instituto Nacional de envelhecimento (RF1AG058047), As Bolsas Paul e Daisy Soros para os novos americanos, e o programa de pesquisa de Saúde Infantil Stanford Instituto de iniciativas transdisciplinares.
Stanford department of Chemical and Systems Biology also supported this work.
