US Pharm. 2017; 42(6) (Generic Drugs suppl):14-18.resumo: os triptanos, como terapêutica combinada ou monoterapia, são a opção de primeira linha para o tratamento da enxaqueca em adultos com idade igual ou superior a 12 anos. Atualmente, sete triptanos estão no mercado que podem ser administrados em formulações orais, SC e nasais. Vários ensaios demonstraram a eficácia dos triptanos em crises agudas de enxaqueca e compararam a tolerabilidade entre os medicamentos da classe., A maioria dos triptanos estão disponíveis como genéricos; no entanto, o preço pode se tornar um desafio para os pacientes que experimentam mais de três enxaquecas por mês, dados os limites estabelecidos pelas companhias de seguros. Os efeitos adversos normalmente resultantes da terapêutica com triptanos incluem sensação de formigueiro, dormência, calor e pressão ou aperto no peito e pescoço. A seleção da terapia triptana deve ser individualizada à preferência do paciente, comorbidades, risco de eventos adversos e cobertura de seguro.a enxaqueca é uma das doenças neurológicas mais comuns nos Estados Unidos., Foi relatado que aproximadamente 12% dos americanos sofrem destas dores de cabeça. De acordo com o estudo americano de prevalência e prevenção da enxaqueca, 90% dos enxaquecas relatam não poder funcionar normalmente em dias de enxaqueca, e quase 30% necessitam de repouso na cama.1 dados limitados estão disponíveis sobre os mecanismos e fisiologia subjacentes à doença; no entanto, as enxaquecas são comumente associadas com dor, náuseas, vômitos, fotofobia e fonofobia.as enxaquecas são por vezes precedidas por uma aura, que é uma sensação percebida antes ou durante a enxaqueca., Exemplos incluem visualizar luzes piscando, cheirar um odor distinto, sentir uma brisa, e sentir dormência, fraqueza, ou dificuldade de falar. A aura da enxaqueca desenvolve-se gradualmente durante um período de 5 minutos ou mais e pode durar até 60 minutos, sendo os sintomas visuais e sensoriais totalmente reversíveis.2 acredita-se que a aura seja o resultado da depressão cortical (CSD), uma despolarização ondulatória através do córtex cerebral. A CSD permite a ativação de componentes sensoriais em todo o cérebro que desempenham um papel significativo no processamento da dor durante uma enxaqueca., A dor generalizada das enxaquecas é causada por conexões específicas entre componentes sensoriais e a libertação de neuropeptídeos vasoativos. Esta cascata de acontecimentos leva a inflamação neurogénica que pode prolongar a duração e piorar a dor de uma enxaqueca.Os triptanos são agonistas selectivos dos receptores 5-hidroxitriptamina (5-HT) com elevada afinidade para os receptores 5-HT1B e 5-HT1D. Os triptanos aliviam a dor da enxaqueca reduzindo a inflamação neurogênica, diminuindo a vasoconstrição dos vasos meningeais e modulando os neurônios de segunda ordem.,Estes receptores estão localizados em células do músculo liso dos vasos sanguíneos, terminais perivasculares do nervo trigeminal e o chifre dorsal. A estimulação da 5-HT1B resulta em vasoconstrição; a estimulação 5-HT1D bloqueia a libertação de peptídeos vasoactivos e a libertação de neurotransmissores no corno dorsal que transportam informação nociceptiva para o tálamo.5
Este artigo irá resumir o papel dos triptanos no tratamento da enxaqueca, rever as provas que suportam o seu uso, e discutir o custo, as dosagens e as formulações dos genéricos disponíveis.,de acordo com as orientações publicadas em 2012 pelo National Institute for Health and Care Excellence (NICE), a terapêutica de primeira linha para o tratamento agudo da enxaqueca em pessoas com idade igual ou superior a 12 anos é a terapêutica combinada com um triptano oral e um fármaco anti-inflamatório não esteróide (AINE) ou com um triptano oral e paracetamol (acetaminofeno). Os factores que devem ser considerados na selecção da terapêutica incluem a preferência do doente, co-morbilidades e risco de acontecimentos adversos., Com base na evidência clínica, os triptanos nasais são preferidos aos triptanos orais para qualquer doente com idades entre os 12 e os 17 anos.6,7 em doentes que preferem a monoterapia à terapêutica combinada para o tratamento agudo, as opções recomendadas incluem triptanos orais, AINEs, aspirina e paracetamol (acetaminofeno). O tratamento inicial com um triptano deve ser determinado com base na preferência do doente, nas provas e na acessibilidade dos preços. Se o primeiro agente utilizado for ineficaz, pode ser utilizado um ou mais triptanos alternativos.,6
a norma orientadora de NICE recomenda uma abordagem descendente para o tratamento agudo da enxaqueca (Figura 1), um método clinicamente eficaz e rentável. Esta abordagem abrange o tratamento inicial com as combinações mais eficazes, seguido de uma redução da dose ou do número de tratamentos para determinar a dose mínima e a frequência dos tratamentos necessários para tratar eficazmente a enxaqueca. Para prevenir a dor de cabeça com excesso de medicação, é importante não usar triptanos com excesso de uso., O excesso de medicação (o excesso regular de medicação aguda para dores de cabeça tomada pelo menos 10 dias por mês) pode precipitar dores de cabeça. É melhor dar ao paciente um triptano de maior dosagem em menos ocasiões, a fim de prevenir complicações associadas ao uso excessivo.8
Ensaios Clínicos de Triptanos
Antes de 2000, vários ensaios estabelecida a eficácia de sumatriptan no tratamento agudo de crises de enxaqueca., Um ensaio cruzado, em dupla ocultação, multicêntrico, randomizado, avaliou a eficácia e segurança do sumatriptano oral 50 mg em comparação com o placebo em 233 doentes no decurso de 12 crises de enxaqueca. O desenho crossover resultou em um efeito de transição porque o placebo estava presente apenas uma vez para cada bloco aleatório de quatro ataques, o que significa que cada paciente recebeu nove tratamentos ativos e três tratamentos placebo para os seus 12 ataques de enxaqueca., Os doentes, com idades compreendidas entre os 18 e os 65 anos, cumpriam os critérios da Sociedade Internacional da dor de cabeça para a enxaqueca e tinham tido crises de enxaqueca de intensidade moderada a grave durante pelo menos 1 ano, com uma frequência de uma a seis crises por mês. No estudo, o sumatriptano oral efetivamente aliviou os sintomas associados, tais como náuseas, vômitos, fotofobia e fonofobia e deficiência clínica reduzida causada por enxaquecas. A taxa de eficácia foi estatisticamente significativa para o sumatriptano durante o placebo às 2 horas (sumatriptano 60% vs. placebo 38%; P <.,001) e 4 horas (sumatriptano 79% vs. PLO 47%; P <.001). A incidência de EA não diferiu entre os grupos de tratamento. Os resultados indicam que os comprimidos orais de sumatriptano 50 mg são mais eficazes do que o placebo no tratamento de múltiplas crises de enxaqueca.9
a randomized, parallel-group, double-blind, placebo-controlled trial investigated the use of oral naratriptan 2, 5 mg in nonresponsers to oral sumatriptan. Participantes em 57 locais diferentes nos EUA., teve uma resposta insatisfatória ao sumatriptano, teve uma história de enxaqueca durante pelo menos 1 ano, e teve pelo menos um ataque de enxaqueca em cada um dos 2 meses anteriores ao estudo. O objetivo do estudo foi determinar se os doentes que responderam mal ao sumatriptano responderiam ao naratriptano. O estudo concluiu que o naratriptan era superior ao placebo no alívio da dor de enxaqueca às 4 horas (P <.001), e que foi superior ao placebo em doentes sem dor às 4 horas (P = .022) e para alívio da dor de cabeça às 2 horas (P = .,No entanto, não atingiu significado estatístico em doentes sem dor ao fim de 2 horas. Não houve AEs significativas. Globalmente, este ensaio estabeleceu o naratriptano como uma opção de tratamento eficaz para doentes que não respondem ao sumatriptano e demonstrou que os doentes que não responderam a um triptano podem responder a outros triptanos.10
um ensaio clínico aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo avaliou a eficácia e segurança do almotriptano oral (12, 5 mg e 25 mg) versus 100 mg de sumatriptano e placebo em 668 doentes com enxaqueca com idades compreendidas entre os 18 e os 65 anos., Os participantes, cujo aparecimento de enxaqueca ocorreu antes dos 50 anos de idade, tinham pelo menos um ano de história de até seis crises de enxaqueca por mês, com pelo menos 24 horas entre as crises. O almotriptano 12, 5 mg foi tolerado na mesma medida que o placebo e foi significativamente melhor tolerado do que o sumatriptano (P <.001) quando foi considerada a incidência de EA. Não houve diferença estatisticamente significativa na incidência de EA entre o almotriptano 25 mg e o sumatriptano 100 mg. Os resultados indicam que o almotriptano é um tratamento eficaz e bem tolerado para a dor na enxaqueca.,Foram realizados três ensaios aleatorizados, controlados com placebo, de cabeça para Cabeça, que avaliaram a eficácia do eletriptano 40 mg em comparação com o sumatriptano 100 mg. Os participantes eram 2.906 adultos que experimentavam até seis crises de enxaqueca, com ou sem aura, por mês. O uso de eletriptano resultou em taxas significativamente mais elevadas de resposta a cefaleias versus sumatriptano em 1 hora e 2 horas (P <.(P <.0001)., O eletriptano demonstrou uma eficácia superior em comparação com o sumatriptano em todos os resultados clinicamente relevantes. Tanto o eletriptano como o sumatriptano foram bem tolerados e os efeitos adversos notificados foram ligeiros e transitórios. Relativamente à EA, o eletriptan demonstrou tolerabilidade comparável à do placebo, com excepção da astenia. Em resumo, o uso de eletriptano no tratamento de um ataque agudo foi associado a uma probabilidade de resposta significativamente maior do que o sumatriptano.,12
AEs e interacções fármaco-fármaco dos triptanos
os AEs mais comuns em ensaios aleatorizados e controlados de triptanos incluíram sensação de formigueiro, dormência, calor e pressão ou aperto no peito e pescoço. Estes efeitos, frequentemente referidos como sintomas triptanos ou sensações triptanas, ocorrem mais frequentemente em mulheres e jovens. Os sintomas mais alarmantes são a Aperto e peso do peito, pescoço ou garganta, que imitam disfunção isquêmica do miocárdio., No entanto, os doentes com estes sintomas não mostram evidência de diminuição da perfusão do miocárdio com ECG; consequentemente, pensa-se que os sintomas no peito e na garganta não são de origem cardíaca. Embora a isquemia cardíaca associada ao uso de triptano seja rara, os triptanos estão contra-indicados em doentes com doença arterial coronária (CAD), doença cerebrovascular, doença vascular periférica e hipertensão não controlada., A artéria coronária vasos têm uma abundância de 5-HT1B/1D receptores, o que é significativo, porque cerca de 20% a 30% da jiboia resposta é mediada através de 5-HT1, enquanto que os receptores 5HT2 são os principais receptores responsáveis pela vasoconstrição. Os triptanos de segunda geração mais recentes são mais seletivos do que o sumatriptano em sua ação no vaso cerebral, diminuindo assim os riscos cardíacos, mas todos os medicamentos desta classe estão contra-indicados em pacientes com doença coronária.,Os sintomas do triptano podem ser reduzidos através da mudança para um triptano ou via de administração diferente, mas é de notar que os doentes que recebem SC sumatriptano têm maior probabilidade de experimentar AEs versus os que tomam formulações orais.Na maioria dos casos, as ea foram breves e ligeiras a moderadas, não resultando em alteração da terapêutica. Em estudos a longo prazo, os efeitos adversos do fármaco resultaram na interrupção da terapêutica para SC e sumatriptano oral e para zolmitriptano oral. A incidência de EA com naratriptano e almotriptano foi comparável à do placebo., Os mecanismos que causam sintomas comuns de triptano são mal compreendidos, apesar da extensa pesquisa.13, 14 outros AEs ligeiros associados aos triptanos incluem sonolência e astenia. A origem do sistema nervoso central destes acontecimentos pode ser o resultado do ataque de enxaqueca, não o triptano, uma vez que estes efeitos são observados apenas após um tratamento bem sucedido da dor de cabeça.Os triptanos são classificados como categoria de Gravidez C, com estudos limitados sobre a sua utilização na gravidez., O sumatriptano tem a maior evidência que sugere que este agente é uma opção segura para o tratamento de crises agudas de enxaqueca durante a gravidez e aleitamento, uma vez que quantidades mínimas são excretadas no leite materno.As potenciais interacções medicamentosas que ocorrem com triptanos são mais frequentemente observadas em fármacos que também interagem com a monoaminoxidase a (MAO-a), enzimas CYP450 e receptores da serotonina., Cada triptan é metabolizada no fígado, mas difere na medida do metabolismo através da MAO-A e enzimas CYP; portanto, ao determinar a melhor opção de tratamento, cada agente deve ser individualizado, em termos de medicação concomitante e potenciais interacções. O sumatriptano e o rizatriptano são metabolizados apenas por MAO-A, enquanto o eletriptano, o naratriptano e o frovatriptano são metabolizados apenas por enzimas CYP. O zolmitriptano é metabolizado pelas enzimas MAO-A e CYP, semelhantes ao almotriptano, que é metabolizado pelas enzimas MAO-A e CYP e pela flavina monooxigenase 3.,O metabolismo através das enzimas CYP também deve ser considerado para prevenir interacções medicamentosas, especialmente com o eletriptano, que é metabolizado apenas pelo CYP3A4 e pode interagir com outros fármacos que são substratos desta enzima. Recomenda-se o ajuste da Dose quando o eletriptano é co-administrado com inibidores ou indutores da CYP3A4.,Recomenda-se precaução na utilização concomitante de triptanos e inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRSs) ou inibidores selectivos da recaptação da serotonina-noradrenalina (Isrns) devido ao aumento do risco de síndrome da serotonina, embora a evidência seja insuficiente para demonstrar esta correlação.Todos os prescritores e farmacêuticos devem ter precaução na co-administração de triptanos e inibidores da MAO-A, indutores ou inibidores relevantes das enzimas CYP e, o mais importante, ISRSs e Isrns frequentemente prescritos que se sabe afectarem os receptores da serotonina.,
a comparação dos custos dos triptanos
o quadro 1 resume o preço grossista real (AWP) de cada um dos triptanos actualmente no mercado. Ptas para 30 dias de intervalo de fornecimento de us $9 >$600 e >$900 para o produto de combinação.20 sumatriptano não é apenas o mais antigo triptano, mas também geralmente o menos caro. Os comprimidos orais são menos caros do que as soluções de pulverização nasal e de injecção SC. A terapia de combinação de marca de sumatriptano e naproxeno é significativamente mais cara do que estes produtos comprados individualmente., Todos os triptanos que estão disponíveis como genéricos são menos caros do que as drogas de marca. Se o alívio da enxaqueca requer comprimidos de maior resistência ou sprays nasais, é mais vantajoso, mais seguro e menos caro para usar o comprimido de maior resistência ou pulverização nasal em vez de doses múltiplas dos medicamentos de dose mais baixa.O uso frequente de triptanos está associado a dores de cabeça com excesso de medicação, razão pela qual o prescritor deve ser contactado para a formulação de dosagem mais elevada se o doente necessitar de doses múltiplas do medicamento de dosagem mais baixa.,8 Os doentes devem também verificar quais os triptanos que a sua companhia de seguros cobre, o número de doses cobertas por mês e se existe um triptano preferido com copayments mais baixos. Muitas companhias de seguros cobrem um número limitado de formulários de dosagem de triptano por mês, fazendo com que os pacientes com três ou mais crises de enxaqueca por mês paguem altos custos de bolso pelas doses adicionais necessárias.,21
Conclusão
Triptanos são recomendadas como terapia de primeira linha para o tratamento agudo de crises de enxaqueca em combinação com um AINE ou paracetamol (acetaminofeno), ou em monoterapia, se preferir. Os triptanos proporcionam o melhor alívio quando tomados assim que ocorrem sintomas de enxaqueca. A EA e o metabolismo que resultam em interacção fármaco-fármaco devem ser considerados quando a terapêutica está a ser individualizada., Os triptanos mostraram tolerabilidade favorável, e a maioria das formulações estão disponíveis como genéricos, o que reduziu os custos e proporcionou uma maior seleção quando as terapias são iniciadas ou trocadas. As companhias de seguros muitas vezes limitam o número de doses que um paciente pode receber a cada mês, o que se torna problemático para as pessoas que têm frequentes ataques de enxaqueca. A terapia triptana deve ser individualizada às necessidades e preferências de cada paciente através da consideração de potenciais AEs, interações drogas-drogas e preços acessíveis.
