introdução
o teste de desafio de metacholina (MCT) é principalmente indicado para ajudar a determinar se os sintomas respiratórios actuais podem ser devido a asma ou não (1,2)., Um teste positivo é geralmente definido como o provocador concentração (ou dose) de methacholine causando 20% de queda no volume expiratório forçado em um segundo (PC20FEV1) sem consideração dos sintomas que podem ocorrer durante o ensaio, tais como dispneia, tosse, aperto no peito e respiração ofegante (2). Numa população de adultos com suspeita de asma, constatamos anteriormente que 38% (16 / 42) dos não respondedores da metacolina apresentaram sintomas semelhantes aos da asma durante o teste (3)., Utilizando uma medida contínua da capacidade de resposta—a inclinação da concentração de metacolina-resposta (MCRS)—descobrimos que estes chamados “não-respondedores sintomáticos” (SNRs) tinham uma capacidade de resposta das vias aéreas aumentada abaixo do limiar de queda de 20% no VEF1 (3). Nós hipotetizamos que esta anomalia sutil da resposta, que está além do alcance do PC20FEV1, pode ser um fator de risco para a hiperesponsabilidade das vias aéreas overt (AHR) (e asma) em uma fase posterior., Enquanto aguardamos estudos de acompanhamento de longo prazo necessários para testar esta possibilidade, aqui relatamos 2 dos 16 SNRs da nossa série original, que passaram por um segundo MCT dois meses após o primeiro. Em ambos os doentes, o resultado do teste passou de negativo—um resultado que supostamente exclui asma—para positivo—um resultado que apoia o diagnóstico da asma—enquanto reproduz os sintomas que justificam o recurso em ambas as ocasiões.
métodos
todos os métodos foram descritos em detalhe anteriormente (3). Brevemente, o MCT foi realizado usando o protocolo de respiração de maré de 2 minutos (1,2)., A espirometria seguiu as recomendações ATS (4). Os sintomas durante a MCT foram avaliados categoricamente (sim / não) na linha de base e imediatamente após cada inalação de metacolina utilizando o questionário ATS (2). Os sons ofegantes foram avaliados por auscultação traqueal (5). Por último, os MCR foram calculados utilizando um modelo misto tendo em conta todos os pontos da curva (3).um homem de 19 anos foi encaminhado pelo seu prestador de cuidados para o nosso laboratório para MCT devido a episódios de dispneia, tosse e pieira., Era um não fumador com histórico negativo de alergias ou asma familiar. Ele relatou um histórico pessoal de asma infantil não confirmada tratada pelo médico de família com salbutamol prn. Os sintomas remetido quase completamente durante a adolescência, apenas para reaparecer no seu local de trabalho—considerado “muito empoeirado”—solicitando a inclusão (pelo médico de família) de corticosteróides inalados (ICS) (propionato de fluticasona 250 mcg 2× dia) para o regime terapêutico
MCT #1
Após a chegada, o paciente encontrava-se assintomática, sem chia ouvido na auscultação., A inalação dos primeiros aerossóis de metacolina não provocou sintomas nem alterações no VEF1. A inalação da concentração de 0, 125 mg/mL de metacolina desencadeou dispneia, acompanhada de uma diminuição de 1, 9% no VEF1 em relação ao valor basal. A dispneia intensificou-se após as inalações subsequentes de metacolina até ao fim do Desafio. O sujeito considerou os sintomas semelhantes aos que ele sentia anteriormente. No final do teste, o FEV1 tinha caído 17,3%. Após a inalação de salbutamol, os sintomas diminuíram e o VEF1 voltou ao valor basal.,
MCRS
as MCRS do indivíduo (curva vermelha) foram qualitativamente mais acentuadas do que as de um controlo saudável tomado para comparação (curva verde) (Figura 1). Note-se que os MCR do sujeito de controlo começaram a desviar-se da concentração de metacolina antes do início da dispneia, que persistiu até ao fim do teste.
MCT #2
os sintomas da vida diária persistiram por isso, sete semanas mais tarde, o doente foi encaminhado para MCT repetido. No início, ele estava assintomático com auscultação normal. Inicialmente, a inalação de metacolina não provocou sintomas ou alterações no VEF1. No entanto, após a inalação da concentração de 0, 125 mg/mL de metacolina, desenvolveu-se dispneia e tosse, enquanto o VEF1 diminuiu 4% em relação aos valores basais. Subsequentemente, estes sintomas persistiram e intensificaram-se, enquanto o VEF1 diminuiu 24% em relação aos valores basais após a inalação do 1.,Concentração de 0 mg/mL de metacolina, o que leva ao fim do ensaio. Mais uma vez, o paciente considerou os sintomas semelhantes aos que ele sentia anteriormente. De acordo com a queda acentuada do VEF1, a RMC (Curva Azul) foi qualitativamente muito mais íngreme do que a observada na MCT#1 (curva vermelha) (Figura 1). Após a administração do broncodilatador, os sintomas desapareceram completamente, enquanto o VEF1 voltou ao valor basal.,
caso #2
um homem de 18 anos foi encaminhado para o nosso laboratório para MCT devido a episódios de dispneia e pieira, desencadeados tanto pela exposição à poeira como pelo esforço físico. Os sintomas manifestavam-se desde a infância até aos 12 anos, quando desapareceram completamente. O médico de família diagnosticou asma-não confirmada por demonstração de obstrução reversível do fluxo de ar e prescreveu salbutamol prn. O paciente relatou uma hospitalização por pieira quando criança., Um não fumante de cigarro, ele admitiu fumar cachimbo de água ocasionalmente, mas abandonou este hábito desde a recrudescência dos sintomas respiratórios.
MCT #1
a espirometria de base e a auscultação foram normais. A inalação da concentração de 0, 125 mg/mL de metacolina provocou dispneia, seguindo dois passos de provocação mais tarde, piorando a auscultação. Os sintomas acentuaram-se e persistiram até à inalação da última concentração de metacolina; no entanto, nesse ponto, o VEF1 concomitante tinha caído apenas 3, 7% abaixo do valor basal., Ele reconheceu os sintomas como semelhantes aos da vida diária. Após inalação do broncodilatador, os sintomas desapareceram e o VEF1 aumentou 90 mL acima do valor basal.
MCRS
as MCRS (curva vermelha) são paralelas às do controlo saudável (curva verde) desde o início do ensaio até à inalação da concentração de 2, 0 mg/mL de metacolina (Figura 2). Nesse ponto, a curva do sujeito tornou-se qualitativamente mais íngreme do que a do controle saudável, coincidindo com o início da dispneia e sons ofuscados.,
MCT #2
como a sua condição persistiu, nove semanas depois foi realizada uma repetição de MCT. A única medicação dele era salbutamol prn. A espirometria de base e a auscultação foram normais. Os tremores-detectados pela auscultação mas não detectados pelo doente—foram detectados imediatamente após a inalação da concentração de 0, 125 mg/mL de metacolina; simultaneamente, o VEF1 diminuiu 2, 8% abaixo dos valores basais. As inalações de metacolina subsequentes intensificaram a dispneia enquanto a respiração se tornava audível através da sala. O doente considerou os sintomas semelhantes aos da vida diária., Após a inalação da última concentração de metacolina, o VEF1 situou-se 19% abaixo dos valores basais (arredondado a 20%). Após a inalação do broncodilatador, os sintomas diminuíram, os tremores desapareceram, e a espirometria voltou ao normal.
MCRS
conforme ilustrado na Figura 2, a curva MCRS do sujeito afastou-se muito precocemente da do controlo saudável, após a inalação da concentração de 0, 125 mg/mL de metacolina. Isto coincidiu com o início dos tremores, que persistiu até o final do teste. A tabela 1 resume os dados relacionados com MCT dos dois pacientes.,
tabela
Discussão
O utilitário do MCT para auxiliar no diagnóstico de asma depende do resultado do teste e a probabilidade pré-teste (PTP) de asma. Com base na história clínica, a PTP dos nossos doentes foi considerada como estando na gama óptima de eficiência da MCT (ou seja, 30-70%, para os valores-limite de PC20 8-16 mg/mL) (1, 2).,nos nossos doentes, a inalação de metacolina reproduziu sintomas da vida diária em duas ocasiões, com um intervalo de dois meses. De forma consistente, os sintomas começaram em níveis negligenciáveis de queda no VEF1 e persistiram durante todo o desafio, independentemente do resultado do teste. Este achado sugere que os sintomas induzidos pela metacolina podem ocorrer através de uma gama de níveis de queda no VEF1, e não apenas quando o limiar de queda de 20% é atingido., Esta interpretação está de acordo com estudos que mostram um aumento contínuo do risco de sintomas de asma com uma resposta crescente tanto acima como abaixo do limiar de AHR (ou seja, queda de 20% no VEF1) (6,7). Incidentalmente, há evidência de que mecanismos não obstrutivos como a hiperinflação dinâmica e a estimulação de receptores vagais irritantes podem produzir sintomas de tosse, dispneia e aperto torácico (8-10)., Quanto aos wheezes, embora sua geração sempre requer limitação de fluxo de ar, isso ocorre em um nível local nas vias aéreas para que eles possam coexistir com pouca ou nenhuma mudança no FEV1 (5).vários factores podem explicar a mudança no estado de resposta dos nossos doentes. Por exemplo, o MCT#2 poderia ter-se tornado positivo devido a uma diminuição do calibre das vias aéreas de base em comparação com o MCT#1; no entanto, a Tabela 1 mostra que este não foi o caso. Uma segunda possibilidade é que o MCT#1 foi falsamente negativo em ambos os pacientes., De fato, há evidências de que o FEV1 é um detector menos sensível de mudanças no calibre das vias aéreas do que índices de patência das vias aéreas obtidas durante a respiração silenciosa, tais como os parâmetros de condutância específica (SGaw) ou oscilação forçada (11,12). Além disso, em teoria, a exposição à metacolina durante o primeiro teste de provocação poderia ter induzido uma maior resposta brônquica durante o segundo teste. Na verdade, um estudo recente em leitões recém-nascidos mostrou que uma única exposição prévia à metacolina induziu AHR e inflamação de baixo nível durante um subsequente desafio de metacolina, dois dias depois (13)., No entanto, embora não possa ser excluída com certeza, este mecanismo não pode explicar os sintomas do tipo asma experimentados pelos nossos doentes antes do primeiro MCT, que motivou a consulta para MCT. Uma possibilidade final, mais atraente, é o efeito da inflamação das vias aéreas sobre o componente variável da AHR, tal como observado nos asmáticos após exposição a alergenos de dose única elevada, exposição repetida a alergenos de dose baixa, ou mesmo espontaneamente (14,15)., Esta poderia ser a explicação se, por exemplo, nossos pacientes fossem asmáticos verdadeiros desde a infância, cuja asma—remitida na adolescência—foi “despertada” pela exposição à poeira. Neste cenário, a busca entre os dois MCTs desta exposição poderia ter causado flutuações na extensão da inflamação subjacente, aumentando a AHR já presente e, em última análise, levando à mudança MCT negativo-A-positivo (14,15). Dois tipos de estudos apoiam a plausibilidade deste mecanismo., A primeira demonstrou que uma grande proporção de não-respondedores da metacolina que relataram sintomas semelhantes a asma desenvolveu asma evidente durante um período de 3 anos (16). O segundo demonstrou uma melhoria acentuada dos sintomas e o desaparecimento do zeze em não respondedores à metacolina que receberam tratamento com doses elevadas de fluticasona (17).a rotulagem de um indivíduo com “não respondedor da metacolina” tem implicações clínicas. Em primeiro lugar, dado que o valor preditivo negativo do MCT é superior ao seu valor preditivo positivo, considera-se que um teste negativo exclui praticamente a asma (1,2)., Em segundo lugar, um teste negativo em pacientes com sintomas respiratórios em curso é uma indicação para a implementação de longo, e muitas vezes caro, trabalho-up para outras síndromes semelhantes à asma (por exemplo, síndrome de hiperventilação, bronquite eosinofílica não-asmática, disfunção da medula vocal…). A este respeito, os nossos casos ensinam-nos duas lições. Primeiro, colocar todos os não respondedores de metacolina no mesmo saco pode ser enganador e até prejudicial para os pacientes., Em segundo lugar, os não respondedores da metacolina que apresentem sintomas do tipo asma durante o teste da metacolina-especialmente se esses sintomas forem semelhantes aos que motivam o teste-podem representar um fenótipo específico em risco de desenvolvimento de AHR evidente (e asma) numa fase posterior. São necessários estudos de acompanhamento a longo prazo para testar esta possibilidade.
agradecimentos
os autores agradecem a Sra. Ahouva Tesama pela sua assistência técnica na realização dos testes de desafio da metacolina.
Nota de rodapé
conflitos de Interesses: os autores não têm conflitos de interesses a declarar.,consentimento informado: o consentimento informado por escrito foi obtido dos pacientes para publicação deste relatório de caso.Crapo RO, Casaburi R, Coates AL, et al. Sociedade Torácica Americana. Orientação para o ensaio de metacolina e de Exercício. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 309-29. Coates AL, Wanger J, Cockroft DW, et al. Norma técnica ERS sobre ensaios de resistência brônquica: considerações gerais e desempenho dos ensaios de resistência à metacholina. EUR Respir J 2017.49. Bohadana AB, Wild P, Izbicki G., Avaliação dos sintomas durante o teste da metacolina: acrescenta-se à interpretação dos resultados do teste com base no PC20FEV1? Clin Respir J 2018; 12: 1536-44. Miller, Hankinson J, Brusasco V, et al. Normalização da espirometria. EUR Respir J 2005; 26: 319-38. Bohadana a, Izbicki G, Kraman S. Fundamentals of lung auscultation. N Engl J Med 2014;370:744-51. turfa JK, Salomé CM, Berry G, et al. Relação entre a inclinação da dose-resposta aos sintomas e a função pulmonar num estudo populacional de adultos que vivem em Busselton, Austrália Ocidental. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 860-5., de Meer G, Marks GB, de Jongste JC, et al. Capacidade de resposta das vias aéreas à solução salina hipertónica: declive dose-resposta ou PD15? EUR Respir J 2005; 25: 153-8. Lougheed MD, Lam m, Forket L, et al. Falta de ar durante a broncoconstrição aguda na asma: mecanismos fisiopatológicos. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1452-9. Taguchi o, Kikuchi Y, Hida W, et al. Efeitos da broncoconstrição e da carga resistiva externa sobre a sensação de dispneia. J Appl Physiol (1985) 1991;71:2183-90. Diane Loughed M, Turcotte SE, Fisher T., Asma variante da tosse: lições extraídas de inspirações profundas. Lung 2012;190: 17-22. Nensa F, Marck W, Marck e, et al. Assessment of airway hyperreactivity: comparison of forced spirometry and body plethysmography for methacholine challenge tests. Eur J Med Res 2009; 14 Suppl 4: 170-6. Bohadana AB, Peslin R, Megherbi SE, et al. Declive Dose-resposta da oscilação forçada e parâmetros expiratórios forçados nos testes de provocação brônquica. EUR Respir J 1999; 13: 295-300. Reznikov LR, Meyerholz DK, Kuan SP, et al., A estimulação colinérgica solitária induz hiperreactividade das vias aéreas e transcrição de vias pró-inflamatórias distintas. Lung 2018; 196: 219-29. O’Byrne PM, Inman MD. Hiperesponsabilidade Das Vias Aéreas. Chest 2003; 123: 411S-6S.
