Tbx3 is a T-box transcription factor found selectively within the CCS. Os ratos transgénicos têm sido utilizados para demonstrar o seu papel na repressão do desenvolvimento do miocárdio e na promoção de um programa pacemaker de genes.8 Estes incluem genes-chave do pacemaker, tais como os que codificam o canal de iões de membrana de baixa condutância (CX)45 e o canal de iões cíclicos activados pela hiperpolarização (HCN).8,9 a função dos canais HCN na SAN é discutida abaixo.,
O SAN é derivado de uma área do CCS em desenvolvimento chamado de sinus venosus. O sinus venosus expressa um gene regulatório homeobox chamado Shox2. 10 Shox2 reprime a ativação de Nkx2–5, Nppa e Cx40 que são todos os genes envolvidos com o trabalho contráctil do miocárdio.10 Nkx2-5 normalmente reprime Tbx3 no miocárdio de trabalho e assim Shox2 está associado com a promoção Tbx3.A mutação nula do Shox2 em embriões de ratinhos é letal devido a malformações auriculares e bradicardia grave.,10
Tbx18 é outro importante factor de transcrição da Caixa-T que aparece durante a embriogénese nos chifres sinusais do veno sinusal e desaparece desta região antes do nascimento.11 impulsiona células progenitoras no veno sinusal a se desenvolver morfologicamente em um núcleo SAN sobre o qual Tbx3 então exerce seu programa pacemaker de canais de íons de membrana.Os ratos com deficiência em Tbx18 demonstraram uma falha no desenvolvimento deste tecido SAN Central.12 a estrutura do nó Sinoaurrial no ser humano é muito mais extensa e complexa do que a originalmente descrita., como retratado na Figura 1). Está localizado entre 0,1 e 1 mm subepicardialmente dentro da parede posterior do átrio direito, em oposição ao terminalis crista (CT), estendendo-se de perto à inserção da veia cava superior (VPC) para a veia cava inferior (IVC) (ver Figura 2).13 o SAN humano histologicamente definido varia entre 8-21, 5 mm de comprimento.13 No entanto, o tecido nodal capaz de suportar a actividade do pacemaker pode ser detectado inferioramente até ao aspecto mais inferior da TC e da crista Eustaciana.,14,15 o corpo principal tem forma crescente, com uma cauda mais fina de tecido estendendo-se por baixo.As células nodais são densamente embaladas no tecido conjuntivo fibroso.13 as células são pálidas, pequenas e relativamente “vazias” de citoesqueleto e componentes sarcoméricos em comparação com as do tecido muscular circundante.A SAN é uma quantidade relativamente pequena de tecido rodeado por uma grande quantidade de músculo Auricular hiperpolarizado., A fim de fornecer pacemaking robusto precisa de uma forma de conduzir eficazmente a atividade elétrica para o átrio direito e evitar ser suprimido ou tornar-se uma fonte de reentrada. O tecido de transição dentro da periferia de SAN forma uma estrutura complexa de zonas de bloqueio e vias de saída que permitem a distribuição coordenada de estimulação para o átrio direito. Recentemente, o mapeamento óptico demonstrou vias de saída em níveis superiores, médios e inferiores da SAN através das quais os impulsos são propagados para o músculo atrial circundante.,Esta foi correlacionada com a histologia mostrando tecido conjuntivo isolante e gordura em torno da SAN, exceto onde estas vias de saída foram exibidas funcionalmente.17 vias de saída anatomicamente definidas ainda são controversas, no entanto, uma vez que outros trabalhos não conseguiram identificar quaisquer locais de saída histologicamente visíveis, sugerindo um fenômeno funcional.O tecido na periferia da SAN tem várias características. Em primeiro lugar, a mistura de células musculares nodais e atriais tem sido observada com uma mudança gradual na relação entre células nodais e atriais (o efeito mosaico).,Foram observados 19 “dígitos” Interligados da SAN e do tecido do miocárdio em funcionamento.Além disso, a morfologia das próprias células pode variar gradualmente entre os tipos de células nodal e atrial, com tipos de células de transição e características intermédias entre elas (o efeito gradiente).16,19 estas características podem ajudar a combinar gradualmente a atividade SAN com o átrio direito e promover uma direção antegrade de condução.20
o primeiro local de activação, denominado “principal pacemaker”, pode deslocar-se dentro da SAN (ver Figura 3)., Embora este sítio esteja geralmente no seu aspecto superior, pode, por vezes, ser mais inferior ou mesmo multifocal em alguns casos.21,22 Espontânea andamento inferiormente em SAN tem sido visto ser mais lento, e a teoria é que existe uma hierarquia de células daqueles que o fogo o mais rápido superiormente, para o retardo de disparo de células inferiormente.As alterações da frequência cardíaca podem, portanto, ser mediadas por uma mudança no marcapasso principal e não por um único local de marcapasso que altera a sua frequência., Por exemplo, a estimulação simpática pode mudar o local principal do pacemaker superiorly dentro do SAN, aumentando assim a frequência cardíaca.Este mecanismo pode também contribuir para bradicardia na DNS através de uma mudança caudal no pacemaker principal.24
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Nó Sinoatrial Automaticidade
O SAN produz automático de atividade elétrica, que surge a partir de várias características únicas., SAN células desenvolveram um interplaying combinação de membrana de canais de íons, a “membrana relógio’, e intracelular de Ca2+ mecanismos de manipulação, o ‘Ca2+ relógio’, que levam a ‘diastólica depolarisation’ i.e. automática depolarisation que ocorre durante a fase de repouso, entre os batimentos (também chamado de “fase 4” de um potencial de ação). A Fase 4 da despolarização diastólica serve para trazer o potencial da membrana para o limiar de desencadeamento para a próxima batida e é a chave para a automaticidade SAN., A figura 4 mostra as fases 0 a 4 do potencial de ação da SAN e resume a cronometragem dos componentes de membrana e de clock Ca2+, como discutido abaixo.
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A Membrana Relógio
Três membrana íon correntes são a chave para a membrana de relógio – presença dos chamados engraçado atual (Se), a decadência do atraso do retificador K+ atual (IK,i), e a ausência do interior do retificador K+ atual (IK,1).,
Se for uma corrente mista na+ E K+ para dentro que passa através dos canais HCN ligados à membrana. Activa-se no início da Fase 4 (diastol) quando a célula é hiperpolarizada, contribuindo assim para a despolarização diastólica precoce. Para além desta actividade sensível à voltagem, os canais HCN são também regulados pela sinalização com monofosfato de adenosina Cíclico (cAMP) de 3′-5′, constituindo assim uma via importante para a regulação da frequência cardíaca pelo sistema nervoso autónomo.25,26 Hcn4 foi eliminado em ratos transgénicos por dois grupos com resultados variados., Um grupo demonstrou uma redução de ~50% na frequência cardíaca,27 enquanto o outro apresentou pausas sinusais recorrentes em vez de bradicardia profunda.28 acabar com a pacemaking por completo, sugerindo que, embora seja importante para a pacemaking, existem outros mecanismos em jogo.para que se despolarize a célula, é necessário evitar ou reduzir a repolarização das correntes K+ (que normalmente levam os cardiomiócitos a trabalhar de volta a um potencial de repouso estável)., IK, 1 é responsável por manter um potencial de membrana estável em repouso no funcionamento do miocárdio, mas está ausente no SAN. Sem IK, 1, o potencial da membrana SAN é labial, que é a chave para ajudar a despolarização diastólica precoce.29,30 por último,IK, r é responsável pela repolarização das células do miocárdio após a subida inicial. Esta corrente está presente nas células de SAN e o seu decaimento ajuda a despolarização diastólica precoce.,29,31,32
O Ca2+ Clock
Intracelular de Ca2+ ciclismo é importante na excitação–contração de acoplamento das células musculares, mas no SAN, Ca2+ contribui para o andamento através do Ca2+ relógio que é mutuamente, formando com a membrana relógio, fazendo uma importante contribuição para a automaticidade.
dentro das células SAN, o retículo sarcoplasmático (SR) é central para o relógio Ca2+. Os receptores da ryanodina (Rcyrs) na membrana da SR libertam Ca2+ para a célula citosol sob a forma de “faíscas” espontâneas ou de libertação local de Ca2+ (LCRs).,33,34 estas RCM aumentam de frequência em resposta ao influxo de Ca2+ através da membrana celular, denominada libertação de Ca2+induzida por Ca2+ (CICR).33 O influxo Ca2+ ocorre inicialmente através de canais Ca2+ com voltagem do Tipo T, que se abrem como resultado do potencial de membrana crescente iniciado pelo clock da membrana.Deste modo, as LCRs conduzem a pequenos incrementos na concentração citosólica Ca2+ durante a fase 4. Em resposta ao aumento dos níveis intracelulares de Ca2+, o permutador de na+–Ca2+ (NCX) na membrana celular permuta um íon Ca2+ por três na+ iões para a célula, levando a um fluxo líquido de carga positiva.,36 desta forma, o relógio Ca2+ como um todo contribui para a despolarização diastólica tardia.finalmente, uma vez que a despolarização diastólica faz com que a membrana celular atinja o potencial limiar, a fase 0 é despolarizada e os canais Ca2+ de tipo L abrem-se, permitindo a despolarização em grande escala da célula através do afluxo de Ca2+.34 Rcyrs na membrana SR respondem novamente com CICR, esvaziando a SR en masse, levando a uma célula inteira Ca2+ varrendo através da célula e contração de miofilamentos.,34,37 Ca2+ as reservas na SR são subsequentemente reabastecidas pela reticulum reticulum de cálcio adenosina trifosfatase (SERCA) sarcoplasmática-endoplasmática na membrana SR.38 vias movidas pelo campo também desempenham um papel importante na regulação do ciclismo intracelular Ca2+, e por isso esta é outra forma de o sistema nervoso autónomo controlar a frequência cardíaca.39 esta entre as outras ligações comuns descritas entre o relógio de membrana e o relógio Ca2+ permite que eles se juntem para produzir uma chave de despolarização diastólica robusta, automática e cíclica para a automaticidade SAN.,37
as Doenças do Nó Sinoatrial
SND é normalmente diagnosticado usando a eletrocardiográficas características de bradicardia (<60 batimentos por minuto) ou asystolic pausas (>3 segundos), o que pode ser devido à redução da intrínseca SAN automaticidade, do seio de prisão ou de SAN sair do bloco. Estudos de eletrofisiologia não são realizados rotineiramente em DNS, mas podem ser realizados em casos equívocos. Dois parâmetros, o tempo de recuperação do nódulo sinusal corrigido (cSNRT) e o tempo de condução sinoatrial (SACT) em resposta ao ritmo Auricular, podem ajudar na investigação da DNS., A sensibilidade de ambos os testes combinados é de 64%, e a especificidade caso se verifique um prolongamento significativo é de 88%.40 cSNRT é definido como o intervalo entre o último ritmo acelerado e o próximo ritmo espontâneo, menos o comprimento do ciclo espontâneo.Uma cSNRT mais longa indica uma tendência aumentada para a supressão por actividade ectópica fora da SAN.,independentemente da patologia subjacente, a DNS caracteriza-se pelo aumento da cSNRT, atraso na condução ao longo da TC, uma mudança mais unicêntrica e caudal para a actividade principal do pacemaker na SAN e áreas de baixa tensão no átrio direito atribuídas à atrofia e à formação de cicatrizes.42 a fim de ter em conta estas alterações na função, é provável que estejam a ocorrer múltiplos processos e remodelação generalizada, cujos elementos de prova são discutidos a seguir e resumidos nos quadros 1 e 5.,
idiopática disfunção do nódulo Sinoatrial
idiopática e ocorre predominantemente na população idosa.43 a fibrose de SAN é frequentemente citada como a principal causa. Estudos histológicos na década de 1970 de pacientes diagnosticados com DNS revelaram que a maioria dos casos estavam associados com fibrose ou atrofia SAN.4,5 no entanto, os mesmos estudos mostraram que a DNS também pode estar associada com histologia normal e, em alguns casos, fibrose grave foi associada com ritmo sinusal normal.4,5 além disso, demonstrou-se que o envelhecimento normal da SAN está associado à atrofia da SAN e à infiltração de gorduras.,Por conseguinte, é possível que pelo menos algumas das alterações histológicas observadas nos casos SND tenham resultado do próprio processo de envelhecimento. Não foi estabelecida uma causa clara de DNS por fibrose.
Existe uma remodelação Eléctrica generalizada do átrio com envelhecimento, o que também foi demonstrado na SAN. Esta remodelação eléctrica é o resultado de alterações na expressão dos principais canais iónicos que causam disfunção da actividade normal do pacemaker no SAN. O canal Nav1 Da Na+.,5 está normalmente presente na periferia do SAN e é importante para o acoplamento elétrico para o miocárdio Auricular direito.Em ratos idosos, foi demonstrado que o Nav1.5 diminui em torno da periferia de SAN, O que pode potencialmente levar ao bloqueio de saída de SAN.46 além disso, o canal Cx43 de junção de gap é responsável pela ligação eléctrica entre as células do miocárdio em funcionamento e está normalmente ausente do centro da SAN. O envelhecimento mostrou reduzir os níveis de Cx43 na periferia de SAN em associação com a desaceleração da condução.,47
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O L-tipo de canais de Ca2+ Cav1.2 está envolvido na fase 0 movimento ascendente do SAN potencial de ação.Uma comparação de cobaias Jovens e velhas demonstrou uma diminuição dos níveis deste canal com o envelhecimento, progredindo a partir do centro SAN para o exterior, o que foi associado a um aumento da sensibilidade ao bloqueador Ca2+ nifedipina, bem como a uma redução da actividade espontânea de SAN.,Outro estudo que analisou ratos jovens e idosos encontrou níveis reduzidos de RYR2 e do canal de pacemaker HCN1, em associação com uma diminuição da frequência cardíaca intrínseca, aumento da duração do potencial de acção e cSNRT.50 por último, a comparação das características funcionais e moleculares dos ratinhos Jovens e velhos revelou bradicardia, aumento do impacto e redução da expressão de um grande número de canais iónicos, incluindo HCN1, HCN4 e Nav1.5, juntamente com vários canais K+ e Ca2+.,O envelhecimento está, portanto, associado tanto à remodelação estrutural como molecular, sendo provável que a causa da DND nesta população seja complexa e heterogénea.
disfunção do nódulo Sinoatrial e taquiarritmias atriais
SND é frequentemente associada a episódios intermitentes de taquiarritmias atriais tais como fibrilhação auricular (AF) conduzindo ao termo “síndrome Taqui-brady”., Pode ser observada remodelação Auricular difusa em alguns doentes com DND incluindo aumento Auricular, aumento da refratoridade e períodos prolongados de condução que podem predispor ao desenvolvimento de circuitos re-entrantes e AF.42 isto sugere que o SND pode ser um pródromo de AF.
há evidência de que o AF crônico causa SND por remodelação elétrica da SAN. Os doentes submetidos a cardioversão eléctrica para Af crónica demonstraram SND uma vez revertida para o ritmo sinusal, com bradicardia e aumento da cSNRT.,Num modelo canino de taquiarritmia Auricular utilizando pacing auricular de 20 Hz, verifica-se um aumento na GTN e uma redução da frequência cardíaca, tanto máxima como intrínseca.Demonstrou-se que o principal pacemaker do SAN muda caudalmente em doentes com AF e SND concomitantes, que também demonstraram uma sensibilidade reduzida à estimulação simpática utilizando isoprotenerol.A recorrência de AF após a ablação de radiofrequência foi prevista pelo grau
de SNRT pós-choque, que tem sido sugerido como um indicador para o nível de remodelação atrial.,A função da SAN após remodelação cardioversão para níveis normais ao longo do tempo, sugerindo que a remodelação eléctrica da SAN em AF pode ser reversível em alguns casos.A correlação molecular destas alterações é uma redução na expressão do ARNm tanto das isoformas HCN2 como HCN4 na SAN. Isto foi demonstrado num modelo de pacing de taquicardia canina, com a redução destes canais chave do pacemaker por >50% na SAN e correspondente redução da densidade em 48% durante a pinça de adesivo de cardiomiócitos San isolados.,Casos raros de DND hereditária permitiram a análise de mutações genéticas específicas e Canalizações subsequentes revelando o seu papel na pacemaking normal de SAN. A sequenciação de DNA focada em vários genes candidatos do pacemaker tem sido usada para rastrear pacientes com fenótipos bradicárdicos. Estas mutações genéticas dão uma ideia da sua importância na função SAN para os humanos.verificou-se que várias mutações pontuais ou supressões no gene HCN4 estão associadas a bradicardia ou paroxística AF.,58-62 um estudo rastreou um paciente com DNS idiopáticos, detectando uma eliminação de base heterozigótica levando a um C-terminus truncado.Quando este gene HCN4 mutante foi expresso in vitro em células únicas, as experiências com o sistema clamp demonstraram ser insensíveis ao aumento dos níveis do campo.Três outros estudos centraram-se em doentes relacionados, cada um detectando três mutações diferentes, que expressaram in vitro canais de HCN4 mutantes que apenas se activaram com voltagens mais negativas.,59-61 outro estudo focou em pacientes com a mesma origem étnica marroquina-judaica, o que revelou uma mutação de Ponto Novo que também levou a canais HCN4 ativando-se em voltagens mais negativas.62 os estudos que analisam os laços familiares ou étnicos sugerem um padrão hereditário autossómico-dominante. Cada uma destas mutações afectou diferentes aspectos do canal HCN, o que demonstra que todas estas partes do canal HCN são necessárias para funcionar correctamente para a manutenção de uma frequência cardíaca normal.
mutações do gene SCN5A conduzem à disfunção do canal Nav1 na+.,5, que é bem conhecido por estar associado a uma grande variedade de doenças cardíacas, incluindo síndrome de QT longo, síndrome de Brugada, cardiomiopatia dilatada, AF e SND.Uma vez que Nav1.5 não é específico para uma área do coração, algumas mutações SCN5A podem causar um fenótipo sobrepondo síndromes múltiplas em um paciente.63 embora Nav1. 5 não está presente no centro da SAN, está presente na periferia onde ajuda a conduzir o potencial de ação para o átrio circundante, e assim a disfunção deste canal pode levar a condução atrasada, bloqueio de saída SAN ou prisão sinusal.,63,64 combinações múltiplas de mutações SCN5A foram ligadas à DNS com um padrão autossômico-recessivo sugerido de herança.A taquicardia polimórfica polimórfica polimórfica catecolaminérgica (CPVT) é uma doença hereditária que conduz a episódios de taquicardia ventricular que põem em risco a vida e causam síncope e morte súbita em doentes jovens sem doença cardíaca estrutural. Existem pelo menos duas mutações genéticas que se pensa causarem CPVT, incluindo genes para o RCYR2 e calsequestrina 2 (CASQ2) que estão ambos envolvidos no ciclo Ca2+ na SR cardíaca., Doentes com qualquer uma destas mutações demonstram electrocardiogramas normais, excepto para uma frequência cardíaca em repouso significativamente mais baixa.65,66 como mencionado acima SAN pacemaking é
conhecido por depender da libertação SR Ca2+ e assim, acredita-se que bradicardia em CPVT seja devido à disfunção SR dentro da SAN.65 famílias que demonstram mutações ryr2 hereditárias mostram um modo autossômico-dominante de herança, enquanto a maioria dos casos de mutações CASQ2 mostram um padrão autossômico-recessivo.65 mutações
Anquirina-B (ANKB) estão associadas com CPVT, síndrome de QT longo e DNS., Um estudo relata duas famílias que demonstram longos intervalos QT, histórias de morte súbita, AF e implantação de pacemaker devido a bradicardia grave.Trabalho subsequente em ratinhos com mutações heterozigóticas no ANKB demonstraram uma DND grave associada quer a uma localização anormal, quer a uma expressão reduzida da NCX1, Na+/K+-ATPase, ao receptor 3 (IP3) de trifosfato de inositol e Cav1.3.,Os atletas e a disfunção dos nódulos Sinoatriais
os atletas de Resistência sofrem uma quantidade significativa de treino de exercício físico e muitas vezes apresentam bradicardia sinusal profunda como resultado, sendo que alguns ainda necessitam de implantação do pacemaker mais tarde na vida.Esta bradicardia é normalmente reduzida a um tom vagal elevado, ou seja, pensa-se que é mediada neuralmente. No entanto, a “frequência cardíaca intrínseca”, revelada pelo bloqueio farmacológico autónomo completo, mostrou também ser inferior em indivíduos com formação em exercício.,Um estudo recente demonstrou bradicardia intrínseca induzida pelo treino em ratos e ratinhos e demonstrou uma regressão de Hcn4 e Tbx3 nestes animais em comparação com os controlos.Isto demonstra a remodelação Eléctrica como o mecanismo de bradicardia nos atletas e levanta a questão de saber se este pode ser um pródromo de DNS. É possível que estas mudanças moleculares estejam presentes em ex-atletas que necessitam de implantação de pacemaker para DNS mais tarde na vida.,isquémia e disfunção do nódulo Sinoatrial isquémia aguda do miocárdio envolvendo as vias de condução cardíaca pode normalmente manifestar-se em bradicardia devido a Tom autonómico anormal, diminuição da perfusão ou lesão do tecido SAN.71,72 a isquemia é frequentemente referida como uma causa de DNS e a doença dos principais vasos coronários ou artéria do nódulo sinusal foi implicada. Não é claro se a isquemia crónica é uma causa de DND. A incidência de doença arterial coronária e de DND aumenta com a idade, pelo que os doentes podem ter os dois concomitantemente., No entanto, estudos que analisam a correlação com mais pormenor mostram resultados mistos.
angiografia Post-mortem tem sido usada para comparar a patência da artéria do nódulo sinusal em pacientes com DNS e aqueles sem. Ele não mostrou obstruções significativas em qualquer paciente, mas reduziu o preenchimento de cerca de 20 % dos pacientes com DNS.,73 Um estudo comparando 46 pacientes com história de inferiores, infarto do miocárdio demonstrou que os pacientes com severa estenose da artéria do nó sinusal (>75 %), demonstraram significativamente inferior intrínseca taxas de coração, mais cSNRTs e prolongada SACTs em comparação com moderada a nenhuma estenose (<75 %).Outro estudo demonstrou a ausência de doença na artéria do nódulo sinusal em doentes com doença na artéria do nódulo sinusal clínica, mas grave, em doentes com função SAN normal.,Além disso, um estudo post mortem não encontrou evidência de doença na artéria do nódulo sinusal em nenhum dos seus oito doentes em estudo com DNS diagnosticados anteriormente.Por conseguinte, é importante notar que a associação causal entre isquemia crónica e DNS ainda não foi firmemente estabelecida.
perspectivas futuras na pesquisa de nódulos Sinoaurais
as Controvérsias permanecem na pesquisa de SAN., Embora entendamos como os mecanismos de membrana e de pacemaker de clock Ca2+ são mutuamente entrelaçados para produzir despolarização diastólica, ainda há debate sobre a importância relativa de cada um para manter a atividade de pacemaker.76 bloqueio ou nocaute da If não suprime pacemaking enquanto bloqueio da Ca2+ cycling suprime.28,36,77 por outro lado, os mecanismos de ciclo Ca2+ não são específicos do tecido do pacemaker, enquanto os canais HCN podem ser usados como um marcador para a SAN.78 são necessários mais trabalhos para clarificar esta questão controversa.,
discutimos os genes envolvidos no desenvolvimento de SAN, incluindo Shox2, Tbx18 e Tbx3, mas ainda há opiniões conflitantes sobre quais genes têm controle abrangente deste processo. Tbx3 é pensado para levar a expressão do HCN canais no CCS, mas overexpressing Tbx3 em ratos transgênicos tem um efeito diferencial na indução do andamento dependendo se ele é feito no embrião ou adulto, sugerindo que existem outros mecanismos em jogo.Acredita-se que 79 Tbx18 desenvolve principalmente a morfologia da cabeça SAN, mas outros grupos associaram Tbx18 com a regulação do canal HCN.,7,80 estas discrepâncias sugerem que o nosso conhecimento do controlo genético do pacemaking ainda não está completo.nos últimos 15 anos, o campo da “biopacemaking” tem progredido, esforçando-se por desenvolver técnicas que replicam ectopicamente o tecido pacemaking através da manipulação dos mecanismos moleculares acima referidos. Inicialmente, genes individuais importantes para a pacemaking foram introduzidos no tecido não pacemaking, por exemplo IK,1 knockout ou HCN canal upregulation usando vetores adenovirais.,14, 81,82 entretanto, pacing era frequentemente demasiado lento ou pouco confiável para a tradução direta em seres humanos. Em uma tentativa de reproduzir a complexidade da SAN, os grupos estão agora modulando várias características simultaneamente ou usando fatores de transcrição.83 Tbx18 e Tbx3 são candidatos principais atualmente em estudo em animais.A sobreexpressão de 8,11 Tbx18 teve um sucesso particular, reprogramando as células ventriculares em células semelhantes a SAN levando a um ritmo ectópico robusto e autonomicamente sensível em animais grandes.,11,80 no entanto, além de identificar o gene mais eficaz, há muitos desafios que permanecem antes de ensaios em seres humanos podem ser bem sucedidos. Permanecem questões sobre estratégias para a expressão genética segura e estável, localização ideal de entrega e quão eficaz estas estratégias serão para cada uma das diferentes etiologias SND.
conclusão
fibrose, perda celular e doença arterial coronária são frequentemente citadas como as principais causas da DND. No entanto, é claro que o SND não é apenas uma entidade, e é antes o fenótipo de muitos processos de doenças diferentes., Depois de mais de 100 anos estudando a SAN e sua doença, ainda estamos descobrindo novos insights sobre a função do pacemaker. A remodelação do canal de iões é agora considerada como um dos principais contribuintes para o SND e o padrão de remodelação em diferentes doenças pode ser amplo e complexo. Uma compreensão mais completa da fisiopatologia do SND nos ajudará a encontrar formas de manipular novos mecanismos na busca de opções terapêuticas alternativas ao pacemaker eletrônico.
