os mecanismos de colestase podem ser amplamente classificados em hepatocelulares, onde ocorre uma diminuição da formação biliar, e obstrutiva, onde a impedância ao fluxo biliar ocorre após a sua formação. As características histopatológicas típicas da colestase hepatocelular incluem a presença de bílis dentro de hepatócitos e espaços canaliculares, em associação com lesões generalizadas de cholato., Típico da colestase obstrutiva é a obstrução biliar dos dutos biliares interlobulares, expansão do portal e proliferação do ducto biliar em associação com lesão carolada centrilobular.
Bile é um meio à base de água altamente complexo contendo íons inorgânicos e muitas classes de anfifiles orgânicos, cuja formação envolve múltiplos mecanismos e níveis de regulação. O transporte de soluto para o canalículo por transportadores específicos cria gradientes químicos e osmóticos e promove o fluxo de água por uma via paracelular., Vários desses transportadores específicos foram identificados, e sua função foi caracterizada. A identificação de transportadores defeituosos em algumas doenças colestáticas familiares levou a uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares da colestase humana.
as redundâncias nos mecanismos de transporte de soluto que resultam na formação da bílis são notadas. Do que se sabe atualmente sobre o processo, aparentemente poucos, se algum, dos transportadores conhecidos são absolutamente essenciais no processo., Por conseguinte, não se espera que a ausência ou insuficiência de um único transportador resulte em falha na formação da bílis. Em vez disso, um processo de amplificação é necessário para produzir colestase clínica. Um mecanismo primário de amplificação é a retenção de sais biliares hidrofóbicos, detergentes fortes que causam lesões na membrana e diminuição da função da membrana. Sais biliares retidos regulam a nova síntese de ácido biliar, o que resulta em uma redução do sal da bile pool e na recirculação entero-hepática reduzida.,
retenção de colesterol resulta num aumento do conteúdo de colesterol das membranas que reduz a sua fluidez e prejudica a função das proteínas integrais da membrana. Estes mecanismos de amplificação resultam em maior retenção de substâncias prejudiciais, lesão e disfunção da membrana acelerada, e, em última análise, falha generalizada do mecanismo de excreção para bílis. Esta via convergente torna muito difícil a diferenciação das doenças colestáticas por razões clínicas.,
colestase obstrutiva é geralmente o resultado de obstrução física do sistema biliar ao nível das condutas biliares extra-hepáticas. No entanto, obstrução ou paucidade de pequenas condutas biliares pode resultar em obstrução funcional de todo o sistema biliar. Este pode ser o mecanismo envolvido na colestase observada na síndrome de Alagille, que está associada a manifestações cardíacas, esqueléticas, oculares, renais e faciais. O prognóstico depende principalmente da gravidade das doenças hepáticas e cardíacas.,retenção de sais biliares resulta em lesões nas membranas biológicas em todo o corpo. O fígado é mais afectado. A retenção de sais biliares hidrofóbicos resulta na sua incorporação em membranas, o que altera a fluidez e a função das membranas. A lesão do sal biliar das membranas hepatocitárias é um importante amplificador da colestase. A retenção de ácidos biliares colestáticos secundários, como o ácido litocolórico, resulta em mais lesões na membrana., devido a uma imaturidade da função hepatobiliar, o número de perturbações distintas que apresentam icterícia colestática pode ser maior durante o período neonatal do que em qualquer outro período. O diagnóstico diferencial da colestase em recém-nascidos e lactentes é, portanto, muito mais amplo do que em crianças mais velhas e adultos. Isto deve-se ao facto de o fígado imaturo ser relativamente sensível a lesões e a resposta do fígado imaturo ser mais limitada. A colestase se desenvolve em resposta a uma grande variedade de insultos., Embora as razões para isso não sejam inteiramente claras, é considerado o resultado da imaturidade de vários mecanismos críticos de formação biliar. A chamada colestase fisiológica da infância resulta da imaturidade destes mecanismos. Alimentações entéricas precoces como toleradas é a melhor maneira de prevenir e gerir a colestase em lactentes pré-termo.
os efeitos da colestase são profundos e generalizados. Embora os efeitos principais envolvam a função do fígado e intestino, os efeitos secundários podem envolver todos os sistemas de órgãos., Os efeitos primários são a retenção da bílis, regurgitação da bílis no soro e redução da bílis no intestino. Estes resultam em efeitos secundários que levam ao agravamento da doença hepática e doença sistémica.
retenção da bilirrubina conjugada e sua regurgitação no soro
excreção da bilirrubina conjugada é o passo limitante da taxa de depuração da bilirrubina. Durante a colestase, a conjugação da bilirrubina continua, mas a excreção é reduzida., O mecanismo pelo qual a bilirrubina conjugada regurgita no soro não é claro, mas pode diferir de acordo com a etiologia da doença. Em colestase hepatocelular, onde a formação biliar é reduzida, é provável que a bilirrubina conjugada eflua directamente do hepatócito por difusão ou exocitose vesicular. Por outro lado, em colestase obstrutiva, bilirrubina conjugada possivelmente entra no espaço canalicular e eflúxes de volta através de uma junção fraca e apertada.
a presença de concentração sérica elevada de bilirrubina conjugada é um sinal principal de colestase., Resulta em icterícia, que pode ser detectada por icterícia escleral numa concentração tão baixa como 2 mg/dL, e por urina escura. A concentração de bilirrubina conjugada é afectada pela taxa de produção de bilirrubina, o grau de colestase e vias alternativas de eliminação, principalmente a excreção renal. A magnitude da elevação não é diagnosticamente importante porque não reflete o tipo ou grau de colestase., Por exemplo, enquanto outras investigações indicam claramente que os doentes com hepatite de células gigantes neonatais tipicamente têm mais fluxo biliar do que os doentes com atresia biliar, a concentração de bilirrubina conjugada sérica é geralmente mais elevada na hepatite de células gigantes neonatais. Isto provavelmente reflete um aumento na produção de bilirrubina.
vias de eliminação alternativas, principalmente através dos rins, limitam a elevação absoluta da bilirrubina conjugada. A concentração de bilirrubina conjugada raramente excede 30 mg / dL, embora possam ocorrer tais níveis elevados., Uma vez que a bilirrubina conjugada se liga relativamente pouco à albumina, pode dissociar-se relativamente facilmente e ser filtrada para a urina. Os pais de crianças com colestase frequentemente relatam urina escura ou uma fralda manchada, e o exame da urina é um ponto de partida útil na avaliação de uma criança com icterícia.
concentração sérica aumentada de bilirrubina não conjugada
concentração sérica aumentada de bilirrubina não conjugada está presente na maioria dos doentes com colestase., A taxa de conjugação da bilirrubina é provavelmente reduzida por inibição do produto final ou como resultado de lesões hepatocitárias. A taxa de produção de bilirrubina também pode ser aumentada como resultado de hemólise que pode acompanhar a colestase.
os novos métodos de medição da bilirrubina no soro resultaram na descoberta de uma fracção da bilirrubina sérica que se liga covalentemente à albumina, conhecida como Delta bilirrubina ou biliproteína., Esta fracção pode representar uma grande proporção da bilirrubina total em doentes com icterícia colestática, mas está ausente em doentes com hiperbilirrubinemia não conjugada.
Hipercolemia
Hipercolemia, ou concentração aumentada de sal biliar sérico, é uma consequência universal da colestase. O transporte de sais biliares do plasma para a bílis é a principal força motriz para a formação biliar. A falha no transporte de sais biliares pode ser um mecanismo principal de colestase ou pode ser uma consequência dos efeitos da colestase na função hepatocitária., Em ambos os casos, a célula hepática retém sais biliares, resultando na regulação negativa da nova síntese de ácido biliar e numa redução global do tamanho total da piscina. Os sais biliares são regurgitados a partir do hepatócito, o que resulta num aumento da concentração de sais biliares na circulação periférica. Além disso, a captação de sais biliares que entram no fígado no sangue da veia porta é ineficiente, o que resulta em derramamento de sais biliares na circulação periférica.,
em Geral, os pacientes com colestase ter um aumento na concentração sérica de sais biliares, um aumento no hepatócito concentração de sais biliares, uma diminuição de sais biliares na circulação entero-hepática, e uma diminuição no total de bile salt pool de tamanho.
prurido
uma consequência clínica muito comum da colestase é o prurido. Foram propostas várias ligações à sua patogénese, incluindo o papel dos ácidos biliares, dos opióides endógenos e das serotoninas e do ácido lisofosfatídico., O mecanismo do prurido na doença hepática não é totalmente compreendido, e o principal debate diz respeito à sua relação com a retenção de sais biliares. As concentrações séricas ou tecidulares dos sais biliares não se correlacionam bem com o grau de prurido, embora todos os doentes com prurido relacionados com a doença hepática tenham elevações significativas dos sais biliares séricos. Abordagens terapêuticas que reduzem o prurido geralmente também reduzem as concentrações séricas de sal biliar.,as teorias mais recentes sugerem que os doentes têm sensibilidades diferentes a concentrações elevadas de sal da bílis, que actuam nos nervos aferentes à dor periférica para produzir a sensação de comichão. Esta estimulação envolve vias mediadas por opiáceos, e os antagonistas dos opiáceos podem bloquear a comichão associada à colestase. A comichão não parece estar associada à libertação de histamina e a terapêutica anti-histamínica é geralmente ineficaz. A fototerapia ultravioleta B foi usada com sucesso para tratar o prurido.,
Decock et al relataram que a fototerapia ultravioleta B parece ser um tratamento promissor e bem tolerado para o prurido associado à colestase.
em doentes com colestase, o prurido pode ser um problema mínimo, ou pode comprometer seriamente a qualidade de vida. Arranhar é o efeito mais mensurável do prurido. O grau de prurido pode ser quantificado por achados clínicos relacionados com arranhões, o que tem sido útil na monitorização da resposta do doente à terapêutica.,
hiperlipidemia
hiperlipidemia é característica de algumas, mas não de todas, doenças colestáticas. O colesterol sérico está elevado na colestase porque a sua degradação metabólica e excreção estão comprometidas. A bílis é a via excretora normal para o colesterol, e com a formação biliar reduzida, o colesterol é mantido. A retenção de colesterol pode causar um aumento no conteúdo de colesterol das membranas e uma redução na fluidez das membranas e na função das membranas, amplificando assim a colestase., Além disso, os sais biliares são os produtos metabólicos do colesterol, e na colestase, a síntese de sais biliares é reduzida. Grande parte do colesterol plasmático está na forma de lipoproteína-X, uma lipoproteína anormal observada apenas no soro de doentes com colestase.
a contribuição do colesterol alimentar para o colesterol sérico elevado em doentes com colestase é provavelmente mínima, e limitar a dieta a fim de reduzir o colesterol sérico não se justifica porque essa manobra pode ter efeitos secundários na nutrição., Além disso, a utilização de agentes orais biliares de ligação ao sal, tais como a colestiramina, tem pouco efeito sobre o colesterol sérico neste contexto. Os agentes que bloqueiam a síntese do colesterol foram usados com moderação na colestase e não podem ser recomendados neste momento. A abordagem adequada para o tratamento da hipercolesterolemia na doença hepática colestática é o tratamento da própria doença hepática.
xantomas
xantomas podem resultar da deposição do colesterol na derme., O desenvolvimento de xantomas é mais característico da colestase obstrutiva do que da colestase hepatocelular. Xantomas podem desenvolver-se rapidamente ao longo de alguns meses em obstrução biliar extra-hepática aguda. Xantomas em desenvolvimento agudo são geralmente do tipo eruptivo, que são lesões pustulares brancas pontuadas a 2 mm de diâmetro, que aparecem primeiro no tronco e na área da fralda. Veja a imagem abaixo.
xantomas eruptivos. Cortesia do Duke University Medical Center., falha em prosperar
um dos principais efeitos clínicos da colestase, particularmente colestase crónica, é a incapacidade de prosperar. Os mecanismos de falha para prosperar incluem malabsorção, anorexia, baixo uso de nutrientes, distúrbios hormonais, e lesão secundária do tecido. A má absorção na doença hepática colestática resulta da redução da administração de sais biliares ao intestino, o que resulta numa digestão ineficiente e absorção de gorduras., A digestão é afetada porque os sais biliares são importantes para a função da atividade lipase dependente do sal da bile e para a estabilização do complexo lipase–colipase. Além disso, os sais biliares são importantes na estabilização das emulsões lipídicas, o que é importante para aumentar a área de superfície em que a lipase funciona.
a absorção é ineficiente devido à formação reduzida de micelas intestinais, que são importantes para a remoção dos produtos finais da lipólise e para a sua absorção. O resultado destes acontecimentos é a má absorção de vitaminas lipossolúveis e lipossolúveis.,a má absorção de gordura resulta na perda de uma fonte de calorias que é importante na nutrição infantil. Além disso, a entrega de gordura no cólon pode resultar em secreção colônica e diarréia. Os adultos com má absorção de gordura apresentam frequentemente anorexia. Isto também pode ocorrer em bebês, mas mais frequentemente, bebês tomam quantidades aumentadas de fórmula para compensar a perda de calorias. Finalmente, a perda de gordura nas fezes também resulta em desperdício de cálcio através da formação de sabões de cálcio de ácidos gordos., Isto pode desempenhar um papel importante na doença óssea em crianças e adultos com colestase crónica.
o tratamento da má absorção de gordura envolve principalmente a substituição alimentar. Em pacientes mais velhos, uma dieta rica em carboidratos e proteínas pode ser substituída por uma dieta contendo triglicéridos de cadeia longa. Nos lactentes, a substituição pode não ser possível e a substituição de uma fórmula que contenha triglicéridos de cadeia média pode melhorar a absorção e a nutrição da gordura.a má absorção de vitaminas lipossolúveis pode resultar em estados de carência vitamínica., As vitaminas E, D, K E A são todas malabsorvidas em colestase, e por essa ordem. A deficiência em vitamina E pode resultar em neuropatia periférica e possivelmente hemólise. A deficiência em vitamina D resulta em osteomalácia e raquitismo. A deficiência em vitamina K causa coagulopatia e possivelmente redução do desenvolvimento cerebral. A deficiência em vitamina A não resulta em doença clínica na colestase. Na colestase crónica, deve ser prestada especial atenção à prevenção de deficiências vitamínicas lipossolúveis. Isto é conseguido através da administração de vitaminas lipossolúveis e monitorização da resposta à terapêutica.
