genética da Diabetes Tipo 1 vem de idade

idade mais jovem no diagnóstico muitas vezes reflete uma maior influência dos fatores genéticos na doença. A diabetes tipo 1, que se desenvolve mais frequentemente na infância, mas também pode estar presente na vida adulta, é um dos principais candidatos a explorar as relações entre loci de risco, idade de diagnóstico e contribuição genética para a doença., As pontuações do risco genético da diabetes tipo 1 (GRS) (calculadas como a soma ponderada dos alelos estatisticamente associados à diabetes tipo 1 presente num dado indivíduo) estão inversamente correlacionadas com a idade no diagnóstico. Estudos sugeriram heterogeneidade relacionada com a idade na Associação de alelos de risco estabelecidos com diabetes tipo 1, embora nenhum padrão consistente tenha se desenvolvido. Investigações adicionais sobre os fatores genéticos que influenciam a idade de início clínico podem refinar a nossa compreensão da patogênese da diabetes tipo 1 e proporcionar oportunidades para terapias preventivas individualizadas.,há muito que se reconhece que a genética desempenha um papel na determinação da idade no diagnóstico da diabetes tipo 1. Para os gémeos monozigóticos, a concordância para a diabetes tipo 1 aumenta com a idade mais jovem no diagnóstico do gémeo index (1). Os genotipos HLA que conferem risco para a diabetes tipo 1 são mais prevalentes entre indivíduos com idade mais jovem no início clínico (2). GRS combinando informação de diabetes tipo 1 associada a HLA e loci não HLA predizem progressão de positividade auto-anticorpos única a múltipla em indivíduos com idade inferior a 35 anos, mas não em participantes mais velhos (3)., A genome-wide analysis by Inshaw et al. (4) demonstrou que o polimorfismo de nucleótidos simples (SNP) (marcando o HLA DQB1*03:02 haplótipo) e a região 6q22.33, que contém os genes que codificam o receptor da proteína tirosina fosfatase κ (PTPRK) e a molécula de expressão de timócito envolvida na selecção (THEMIS), estão associados à idade mais jovem no diagnóstico, embora não com a diabetes tipo 1 em geral. As regiões cromossómicas adicionais que influenciam a idade no diagnóstico da diabetes tipo 1 são a interleucina – 2 (IL2) (4q27, rs2069763) e a renalase (RNLS) (10q23.31, rs10509540) (5)., Na outra extremidade do espectro, a diabetes auto-imune de início Adulto apresenta associações mais fracas com HLA e associações mais fortes com INS e loci associadas com diabetes tipo 2 (6). Uma grande preocupação com todos estes estudos é se as diferenças observadas com a idade refletem as diferenças subjacentes na patogênese ou a falta de poder estatístico devido a tamanhos limitados de amostras para indivíduos com início de idade mais velho.na questão actual dos cuidados diabéticos, Inshaw et al., (7) descrever a avaliação mais completa da relação entre o loci de risco de diabetes tipo 1 e a idade no diagnóstico publicado até à data. Eles usaram recursos extensos de casos genotipados e sujeitos de controle de estudos anteriores, proporcionando suficiente poder estatístico para avaliar loci de risco individual, mesmo com tamanhos de efeito modestos., Suas descobertas reunir várias díspares observações sobre a diabetes tipo 1: 1) o já mencionado distorcida distribuição da idade no momento do diagnóstico; 2) diferentes idades histológica fenótipos relacionados à ilhota auto-imunes infiltração (8), que eles usaram para a partição de sua população (por exemplo, <7, 7 a 13, e ≥13 anos); e 3) a heterogeneidade da auto-imune, fatores de diabetes tipo 1, aumentando a possibilidade de adicionais diabetogenic mecanismos em alguns indivíduos (9).,

os autores compararam os subgrupos etários para a dosagem das associações entre diabetes tipo 1 e HLA (8 classe II, 9 Classe I) e 55 loci não HLA, seleccionados com base nos seus dados anteriores (4). Na categoria mais jovem, maior o risco de HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8 diplotype, bem como Um*2402 alelos e B39*06, foram mais comuns, enquanto que a proteção DR15-DQ6 (DRB1*15:01-DQB1*06:02) e DR7-DQ3 (DRB1*07:01-DQB1*03:03) foram menos comuns., Embora os resultados para o HLA não tenham sido inesperados, a novidade do estudo reside em várias regiões não-HLA que foram diferentemente associadas entre as categorias mais jovens e as mais antigas. Os dados de mapeamento fino existentes e a colocalização com expressão de sangue inteiro estudos de traços quantitativos revelaram possíveis variantes causais nestas regiões., A maioria dos credível candidato causal genes estão envolvidos em T e/ou B biologia celular: interleucina-2 receptores α (IL2RA), interleucina 10 (IL10), THEMIS, Ikaros família de zinco dedo 3 (IKZF3)/ORMDL sphingolipid biossíntese regulador de 3 (ORMDL3)/gasdermin B (GSDMB), e catepsina H (CTSH). No entanto, alguns dos genes causais candidatos identificados podem ter efeitos no órgão-alvo. O mais notável entre estes é Gli-similar proteína 3 (GLIS3), um fator de transcrição que regula a expressão do gene da insulina, bem como o desenvolvimento de células-β, Sobrevivência e proliferação., Variantes GLIS3 têm sido envolvidas em diabetes neonatal, diabetes tipo 1 e diabetes tipo 2 (10). Ao contrário da maioria dos loci de risco candidato para diabetes tipo 1, o GLIS3 não tem sido associado a outros distúrbios auto–imunes, sugerindo efeitos específicos de órgãos alvo. Contudo, uma vez que as variantes GLIS3 aumentam a susceptibilidade das células β à apoptose e à morte das células β induzida pela citocina, contribuindo para a fragilidade das células β (11), uma possibilidade intrigante é que as variantes GLIS3 possam aumentar o ataque auto-imune agressivo às células β característica das crianças mais novas., Os mecanismos subjacentes ao envolvimento do CTSH e do IKZF3 loci são mais ambíguos. O CTSH é ubiquitosamente expresso, incluindo em células β. A variação alélica no índice SNP na região, rs3825932, confere susceptibilidade diferencial à apoptose das células β, insinuando a múltiplos mecanismos patogênicos subjacentes. No caso do IKZF3, que tem claramente uma função imunitária, a direcção do risco no presente estudo é oposta à indicada para outras doenças auto-imunes, como a asma., No geral, deve-se ter em mente que, enquanto o mapeamento fino e a colocalização podem sugerir genes candidatos plausíveis, é necessário um trabalho adicional para determinar definitivamente o gene causal ou genes em uma dada região associada à doença.a genética pode fornecer uma janela útil para as diferenças enigmáticas de idade na epidemiologia, características clínicas, imunologia e histopatologia da diabetes tipo 1 (12). A maioria dos genes que Inshaw et al. (7) encontrado preferencialmente associado à diabetes tipo 1 na primeira infância, funciona no sistema imunitário (13) (Fig. 1)., Assim, a autoimunidade ilhéu mais frequentemente aparece no início da vida (14), e a sua progressão para a diabetes tipo 1 clínica é mais rápida e provável nas crianças mais jovens (15). As respostas das células T aos antigénios dos Ilhéus diferem em função da idade; por exemplo, a secreção de interleucina-10 por células T CD4+ aumenta com a idade na apresentação da diabetes tipo 1 (16)., A autoimunidade agressiva em crianças mais novas pode levar a uma perda mais rápida e profunda das células β, explicando uma progressão mais rápida através dos estadios pré-clínicos da diabetes tipo 1 (17), uma incidência mais elevada de diagnóstico da diabetes tipo 1 (18) e uma função das células β mais pobre (e, consequentemente, uma cetoacidose diabética mais frequente) no diagnóstico em crianças do que nos adultos (19). Após o início da diabetes tipo 1, a função das células β diminui mais rapidamente em indivíduos mais jovens (20), e o período de remissão parcial é mais curto em crianças pequenas., No outro extremo do espectro, a diabetes autoimune de início adulto tem uma carga menor de genes associados à diabetes tipo 1, uma autoimunidade mais suave (como refletido pela positividade autoanticorporal), e um declínio lento característico na função das células β. A histopatologia indica que os indivíduos que desenvolvem diabetes tipo 1 mais tarde na vida mantêm um maior número de ilhotas insulino-contendo e a sua Insulite é menos agressiva e diferente da dos indivíduos mais jovens (8). Inshaw et al. (7) alavancou as diferenças histopatológicas por idade para definir as categorias etárias.,

a maioria dos loci de diabetes tipo 1 relacionados com a idade identificados pelo Inshaw et al. (7) actuar sobre o sistema imunitário. Esta observação reforça o conceito de um componente auto-imune mais forte da diabetes tipo 1 em crianças mais novas. Em indivíduos com autoimunidade ilhéu mais suave, o desenvolvimento da diabetes tipo 1 clínica pode depender de influências adicionais., A” hipótese limiar ” propôs que a diabetes clínica se desenvolve quando a combinação de fatores genéticos e ambientais diabetogênicos excede um limiar (21). Existem evidências de que fatores ambientais que cooperam com genes não diretamente associados à autoimunidade podem ajudar a iniciar a autoimunidade ilhéu (22). Foi demonstrada a relação da obesidade com a diabetes tipo 1 (23)., As variantes genéticas do factor 7–tipo 2 associado à diabetes tipo 2 (TCF7L2) são mais frequentes na diabetes tipo 1 com positividade auto-anticorpos única (24) ou sem alelos HLA de alto risco (25), o que implica que os factores de risco de diabetes tipo 2 podem contribuir para a patogenese da diabetes tipo 1 num subconjunto de casos com menos marcadores de auto-imunidade de ilhéu (9). Por conseguinte, pode esperar-se que a influência relativa dos factores genéticos e ambientais imunes e não imunes, bem como as vias para a diabetes, variem em função da idade de início do tratamento. Enquanto a maioria das variantes testadas por Inshaw et al., (7) se encontram em regiões envolvidas na função imunitária, estudos sobre genes implicados no metabolismo da glucose podem revelar diferenças adicionais com base na idade.as diferenças fisiopatológicas subjacentes à heterogeneidade relacionada com a idade podem ser aproveitadas terapeuticamente. Alguns dos agentes imunomoduladores são mais eficazes na prevenção da diabetes tipo 1 ou da sua progressão em crianças do que em adultos (17,26,27)., O presente relatório levanta a possibilidade de uma abordagem de” Medicina de precisão ” para intervenções de diabetes tipo 1, usando genotipos individuais SNP ou um GRS para identificar indivíduos cuja doença pode ter uma natureza autoimune mais forte, justificando terapias imunomoduladoras mais agressivas.o estudo de Inshaw et al. (7) é encorajador, mas também destaca áreas para trabalhos posteriores. O presente estudo utiliza uma abordagem de genotipagem orientada com a plataforma ImmunoChip e pode ser expandido produtivamente através da genotipagem em todo o genoma; o artigo anterior por Inshaw et al., (4) os loci identificados que estão associados à idade no diagnóstico, mas não à doença no seu conjunto, e, por conseguinte, a determinação do genótipo focada nos SNP associados à doença podem ser insuficientes. Replicação são necessários estudos em populações de origem não-Europeia (28,29), uma vez que os autores utilizaram um, ao invés de população homogênea do reino UNIDO categoria de crianças mais velhas tinham o menor tamanho da amostra (e, provavelmente, a maior heterogeneidade), e, assim, os resultados deste estudo precisam ser replicados em coortes bem alimentado para participantes mais velhos., Apenas uma minoria dos casos eram diabetes tipo 1, que limitava a capacidade de analisar este subconjunto distinto separadamente. Finalmente, as implicações mecanicistas poderiam ser mais exploradas em coortes longitudinais existentes para compreender a influência de variantes individuais em estágios pré-clínicos específicos da diabetes tipo 1, por exemplo, o aparecimento de autoimunidade ilhéu, progressão para positividade múltipla autoanticorporal, e desenvolvimento de doenças clínicas., Uma melhor compreensão do efeito da idade na diabetes tipo 1, Seus mecanismos subjacentes, e se é um continuum ou existem categorias discretas pode revelar oportunidades de Previsão e prevenção.

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