Linfoma da zona Marginal

o que todos os médicos precisam de saber:

linfoma da zona Marginal é um linfoma não-Hodgkin das células B indolente (NHL) que às vezes está associado a condições infecciosas/auto-imunes crónicas.o linfoma da zona Marginal é constituído pelos seguintes subtipos principais: linfoma da zona marginal Extranodal do tecido linfóide associado à mucosa (malte) linfoma da zona marginal esplénica linfoma da zona marginal linfoma da mucosa (malte) linfoma do tecido linfóide associado à mucosa (malte) linfoma da zona marginal esplénica tem linfoma na zona marginal?, O que esperas encontrar?o linfoma da zona marginal de Nodal é tipicamente caracterizado por linfadenopatia lentamente progressiva. A maioria dos pacientes são assintomáticos no momento do diagnóstico.os doentes com linfoma de malte apresentam uma apresentação variada, dependendo do local primário da doença. Os locais comuns incluem o estômago, pequenos intestinos, glândulas lacrimais/órbita, tiróide, pulmões, pele e glândulas salivares. Envolvimento de gânglios linfáticos (muitas vezes localizados no início) e medula óssea também é comum., Apesar da proliferação de tecidos linfóides, os doentes são frequentemente assintomáticos e a doença pode apresentar-se como um achado incidental.doentes com linfoma da zona marginal esplénica (SMZL) frequentemente presentes com esplenomegalia e envolvimento da medula óssea, ambos os quais podem produzir citopenias. Linfócitos villosos podem estar presentes no sangue periférico. A linfadenopatia (para além dos gânglios linfáticos esplénicos hilares) é rara.o diagnóstico é confirmado pelo exame do tecido envolvido. Como o diagnóstico pode ser um desafio, é importante fornecer tecido suficiente para o patologista., As biópsias excisionais são preferidas do que as biópsias das agulhas principais ou as aspiradas de agulhas finas.

Cuidado com outras condições que possam imitar o linfoma da zona marginal:

outros tipos de NHL podem apresentar com adenopatia ou massas extranodais.

linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)

até um terço dos casos podem surgir de locais extranodais, incluindo o tracto gastrointestinal (isto é, muitos linfomas gástricos não são linfomas de malte). Os doentes com DLBCL apresentam normalmente uma progressão rápida da doença e são frequentemente sintomáticos no momento do diagnóstico., Patologicamente, o linfoma DLBCL e a zona marginal são muito diferentes. Ocasionalmente, linfoma de zona marginal pode se transformar em um linfoma mais agressivo (por exemplo, DLBCL). Os médicos devem considerar a procura de focos de transformação em doentes com linfoma da zona marginal que experimentem progressão rápida da doença ou aumento dos sintomas clínicos.

linfoma folicular (FL)

FL é a NHL indolente mais comum e pode ter uma apresentação semelhante ao linfoma de zona marginal nodal ou extranodal., FL, no entanto, é derivado de um linfócito Central germinal B, e, como tal, é tipicamente CD10+ e bcl-6+. FL é também caracterizado por um padrão folicular com uma rede subjacente de células dendríticas CD21+ foliculares. Uma rede similar pode estar presente nos folículos reativos de linfomas de zona marginal. A sobre-expressão Bcl-2 está presente na maioria dos casos de FL, mas também pode ser vista em linfomas de zona marginal.,

O t(14;18) observado no linfoma folicular é distinto do t (14;18) observado no linfoma de malte; no linfoma folicular, o gene bcl-2 é justaposto com os genes IgH (cadeia pesada de imunoglobulina), enquanto no linfoma de malte está envolvido o gene MALT1, não bcl-2.linfoma das células do manto (MCL) MCL apresenta-se tipicamente com linfadenopatia, mas o envolvimento da medula óssea e do tracto gastrointestinal é muito comum. Morfologicamente, o linfoma MCL e a zona marginal podem parecer semelhantes., No entanto, MCL é tipicamente CD5+ e é caracterizada pela sobreexpressão da cyclin D1 e/ou a presença de t(11;14) por citogenética ou hibridização fluorescente in situ (FISH). MCL é tipicamente mais agressivo do que o linfoma marginal da zona, embora até um terço dos casos possam seguir um curso indolente por vários meses ou anos.

leucemia linfocítica crónica/pequeno linfoma linfocítico (LLC/LLL)

lll/lll é caracterizado por pequenos linfócitos CD5+ CD23+., Casos raros de linfoma de zona marginal CD5+ podem ser difíceis de distinguir da LLC/LLL, caso em que o padrão de envolvimento e apresentação clínica pode ser útil.linfoma Linfoplasmacítico (LPL)h5 LPL é um linfoma de baixo grau de linfócitos B pequenos com diferenciação plasmacítica (isto é, também estão presentes linfócitos plasmacitóides e células plasmáticas). Como linfoma de zona marginal, LPL é CD5 -, CD10 -, e CD23 -., A paraproteína, geralmente imunoglobulina M( IgM), é comum, mas não é diagnóstico de LPL e também pode ocorrer em casos de linfoma de zona marginal com diferenciação plasmacitóide, embora geralmente em menor grau.

leucemia de células pilosas (HCL)

HCL é uma neoplasia linfóide-B pouco frequente que apresenta esplenomegalia, citopenias e células linfomas circulantes, e pode ser confundida com SMZL. Ao contrário do SMZL, HCL é CD103+, CD25+, CD11c+, e annexin A1+ por imunohistoquímica, e ácido fosfatase-positivo (TRAP+) resistente ao tartarato por citoquímica., As células cabeludas e os linfócitos villous de SMZL podem parecer semelhantes, embora classicamente, as células HCL têm projeções circunferenciais, enquanto as projeções de linfócitos villous são restritas aos pólos da célula.

quais os indivíduos que estão em maior risco de desenvolver linfoma da zona marginal:

linfoma da zona Marginal parece estar frequentemente associado à estimulação antigénica crónica dos linfócitos B da zona marginal do centro pós-germinal. Como resultado, os doentes com condições inflamatórias crónicas podem estar predispostos a desenvolver a doença., Linfomas de malte, em particular, estão associados a uma variedade de doenças infecciosas/auto-imunes.,>

Como outras não-Hodgkin os linfomas, nodal linfoma de zona marginal é mais comum em idades avançadas., Não existem factores claros que predisponham à doença.o SMZL pode ser mais comum em indivíduos com hepatite C crónica. Condições auto-imunes, tais como anemia hemolítica e trombocitopenia imunológica podem estar associadas com SMZL.o linfoma da zona Marginal não parece ser hereditário.que estudos laboratoriais deve encomendar para ajudar a fazer o diagnóstico e como deve interpretar os resultados?

o diagnóstico de linfoma de zona marginal só pode ser feito através de uma cuidadosa avaliação patológica do tecido envolvido., É de importância crítica fornecer ao patologista informação tecidular e clínica suficiente.morfologicamente, o linfoma da zona marginal é caracterizado por linfócitos de pequeno a médio porte que circundam um folículo reactivo. A diferenciação plasmacítica é comum. O SMZL tipicamente produz infiltrados de pequenos linfócitos na polpa branca e vermelha do baço.

As células linfomas são tipicamente células CD20+, CD79+ B, mas são células CD5 -, CD10 -, CD23 -. Casos raros podem ser CD5+ e podem ser mais agressivos., A maioria dos linfomas da zona marginal são sIgM+ e IgD -, com sIgG+ ou sIgA+ sendo menos comum. As células SMZL frequentemente co-expressam sIgM (imunoglobulina M de superfície) e sIgD (imunoglobulina M de superfície). A exceção é o linfoma cutâneo primário da zona marginal, que parece sofrer mudança de classe e mais comumente expressar IgG, IgA, e IgE (imunoglobulinas G, A E E).

a via do factor nuclear kappa B (NF-kB) está frequentemente envolvida na patogénese dos linfomas da zona marginal., Foram detectadas mutações conducentes à activação constitutiva de NF-kB em linfomas da zona marginal esplénica e extranodal, incluindo BIRC3 e TRAF3. As mutações NOTCH1/2 e TP53 também foram descritas e estão associadas a resultados inferiores em SMZL. Os genes supressores do tumor responsáveis pela modificação da histona, KMT2D e MLL2, são muitas vezes mutados em linfoma de zona marginal nodal., Painéis que avaliam para muitas dessas mutações estão agora disponíveis para a caracterização adicional de linfomas de zona marginal, e provavelmente se tornará mais útil do ponto de vista prognóstico à medida que continuamos a aprender mais sobre mutações específicas.para além da identificação do linfoma, deve procurar-se uma etiologia causal em casos seleccionados de linfoma de malte e pode servir de base à terapêutica antibiótica. A análise da presença de H. pylori através do exame histológico do tecido tumoral, da análise da respiração da ureia ou da serologia é essencial em doentes em fase inicial com linfoma gástrico de malte., Do mesmo modo, os testes para a clamídia psittaci em linfoma adnexal ocular ou B. burgdorferi em linfoma cutâneo de zona marginal são razoáveis. A maioria destes casos foi observada na Europa.que estudos de imagem (se existirem) serão úteis para fazer ou excluir o diagnóstico de linfoma de zona marginal?as investigações devem limitar-se às que possam influenciar a escolha da terapêutica e/ou a avaliação da resposta. A avaliação padrão do linfoma Ann Arbor é realizada usando tomografia computadorizada (CT) do pescoço, peito, abdômen e pélvis., As órbitas também devem ser fotografadas com TC ou ressonância magnética (MRI).

a utilidade de imagens de PET (Tomografia de emissão de positrões) permanece obscura, com uma alta taxa falsa negativa. No entanto, a imagiologia PET pode ocasionalmente ser útil para ajudar a identificar os locais da doença extranodal em doentes que anteriormente se sentiam como tendo linfoma nodal. Da mesma forma, a disseminação de linfoma de malte para nódulos regionais pode ocasionalmente ser detectada por tomografia computadorizada em doentes com tomografia computadorizada normal. PET também é útil se a transformação é suspeita., No entanto, a imagem PET não é considerada padrão de cuidados e geralmente tem utilidade clínica limitada.a imagiologia por ressonância magnética é frequentemente útil na avaliação da extensão da doença em doentes com linfoma adnexal ocular de malte.a avaliação endoscópica deve ser realizada em todos os doentes com linfoma gástrico ou intestinal. A ecografia endoscópica é útil para determinar a extensão do envolvimento da parede gástrica e do envolvimento dos nódulos regionais, ambos os quais são preditivos da resposta à terapia antibiótica em pacientes em fase inicial.,a biópsia da medula óssea, embora não seja um estudo de imagiologia, deve ser realizada em todos os doentes com doença em Estadio limitado e deve ser considerada em doentes com doença em Estadio avançado antes do início da terapêutica.se decidir que o doente tem linfoma na zona marginal, que terapias deve iniciar imediatamente?o linfoma da zona Marginal raramente é uma emergência. Devido à natureza lenta da progressão, a maioria dos pacientes presentes antes de desenvolver complicações significativas., Nos casos raros de linfoma de zona marginal potencialmente fatal ou com ameaça de órgãos, podem ser utilizados doses elevadas de corticosteróides (por exemplo, dexametasona 40 mg por dia) para temporizar as questões antes de iniciar quimioterapia ou radioterapia mais definitivas (imuno).terapias mais definitivas?existem terapias mais definitivas?o tratamento do linfoma indolente deve ser individualizado de acordo com o subtipo da doença, a apresentação, as condições de co-morbilidade e as preferências do paciente. Quando possível, o objetivo da terapia é curar a doença e/ou prolongar a sobrevivência., Em todos os casos, o objectivo deve ser melhorar a qualidade de vida; devem ser tomadas precauções para evitar o excesso de tratamento.

A maioria dos doentes com linfoma de zona marginal nodal apresentam doença em Estadio avançado e não é provável que alcancem a cura, mesmo com regimes de quimioterapia agressivos. Além disso, há pouca evidência de que a escolha da terapia inicial tenha qualquer impacto na sobrevivência. O grau relativo de intensidade do tratamento, portanto, é tipicamente proporcional à Extensão da doença, taxa de progressão e urgência para a resposta ao tratamento., Doentes assintomáticos com doença lentamente progressiva e não volumosa podem ser observados com segurança, muitas vezes durante muitos meses, antes de desenvolverem indicações para a terapêutica. Os doentes com indicações terapêuticas podem ser tratados com rituximab +/- quimioterapia.os doentes com linfoma extranodal têm maior probabilidade de apresentar doença localizada. Em algumas circunstâncias, estes doentes podem beneficiar do tratamento da doença infecciosa/inflamatória subjacente quando uma é identificada. Por exemplo, pacientes com H., o linfoma gástrico de malte associado à fase I do pylori pode atingir uma remissão completa após terapêutica antibiótica dirigida ao H. pylori. Da mesma forma, há relatos de resolução de linfoma adnexal ocular de malte após terapia antibiótica de Chlamydia psittaci.os doentes com linfoma de malte em fase inicial, sem etiologia infecciosa subjacente, ou aqueles para os quais a terapia antibiótica tenha falhado, podem ser eficazmente tratados com radioterapia externa., A cirurgia raramente é o principal modo de terapia para a doença localizada, mas pode ser o único tratamento necessário nos casos em que todo o tumor foi removido durante uma biópsia diagnóstica. Os doentes com doença em Estadio avançado sintomática, ou os doentes com doença em Estadio precoce sintomática não passível de radioterapia, podem ser tratados com rituximab +/- quimioterapia, dependendo das condições de co-morbilidade e urgência na resposta ao tratamento., Existem dados emergentes para a radiimunoterapia em doentes com linfomas de malte, mas fora do contexto de um ensaio clínico, este deve provavelmente ser geralmente reservado para doentes com recidiva da doença.a observação com terapêutica inicial diferida deve ser considerada na maioria dos doentes com SMZL sem citopenias ou sintomas. Tradicionalmente, a esplenectomia tem sido considerada a melhor terapêutica de primeira linha para doentes com SMZL e esplenomegalia sintomática ou citopenias graves., No entanto, o tratamento com rituximab +/- quimioterapia pode ser igualmente susceptível de produzir benefícios clínicos e também resultará numa redução no volume do tumor fora do baço (ou seja, a medula óssea). Em casos de SMZL associado ao tratamento do VHC (VHC) do vírus da hepatite C pode resultar na regressão do linfoma.raramente, linfoma de zona marginal pode transformar-se num linfoma mais agressivo, tipicamente DLBCL. Estes doentes requerem uma terapêutica agressiva e podem beneficiar de transplante autólogo de células estaminais., Embora o subtipo agressivo possa resolver completamente, os doentes são frequentemente deixados com um linfoma persistente de baixo grau.é possível prever quais os doentes com linfoma de malte que irão responder aos antibióticos?o linfoma gástrico de malte é o único subtipo para o qual existem fortes indícios de resposta à terapêutica antibiótica. No entanto, entre os doentes com linfoma gástrico de malte em fase inicial, a resposta à erradicação do H. pylori pode variar significativamente.em primeiro lugar, só se pode esperar que os doentes com evidência de infecção por H. pylori respondam à terapêutica antibiótica., Em segundo lugar, os tumores que demonstram a anomalia t(11;18) não são susceptíveis de responder à erradicação do H. pylori e devem provavelmente ser tratados com terapias alternativas (por exemplo, radiação). Por último, os doentes com doença localmente avançada (isto é, envolvimento da muscularis mucosae ou gânglios linfáticos locais) parecem ter uma taxa de resposta completa significativamente mais baixa. No entanto, pode ser razoável tentar terapia antibiótica em pacientes com doença localmente avançada, sem outras indicações para terapia mais agressiva, uma vez que a doença é provável ser indolente e H., caso contrário, recomenda-se a erradicação de pylori. A maioria destes pacientes necessitará de radioterapia ou imunocemoterapia.a evidência relativa ao tratamento do linfoma ocular adnexal de malte com terapia antibiótica dirigida a Chlamydia psittaci ou ao tratamento de linfoma cutâneo de malte com antibióticos contra B. burgdorferi é variável e controversa., Na ausência de outras indicações para a terapia local ou sistêmica, pode ser razoável tentar um curso de antibióticos; a terapia antibiótica não deve suplantar a terapia com uma maior chance de sucesso em pacientes com sintomas ou doença rapidamente progressiva.como devem ser seguidos os doentes após a terapêutica inicial?após o tratamento com antibióticos, os doentes com linfoma gástrico de malte devem ser submetidos a uma endoscopia repetida aos 2 meses para confirmar a erradicação do H. pylori; ocasionalmente, é necessário um segundo tratamento com antibióticos., A endoscopia deve ser repetida pelo menos duas vezes por ano para confirmar a regressão do linfoma. A remissão completa pode demorar até 2 anos. Aos doentes que não respondam pode ser oferecida uma terapêutica alternativa. Os doentes que respondem mas que subsequentemente recidivam podem beneficiar de outro ciclo de erradicação do H. pylori nos casos em que ocorra reinfecção. Caso contrário, é adequada uma terapêutica alternativa.

os doentes com outros subtipos de linfoma de zona marginal nodal e extranodal apresentam um risco elevado de recidiva após a terapêutica inicial (a doença em Estadio avançado é raramente, se alguma vez, curável)., No entanto, existe tipicamente um desfasamento entre a recidiva da doença e o momento em que os doentes desenvolvem sintomas clinicamente relevantes suficientes para justificar a terapêutica. Por conseguinte, é razoável limitar a despistagem da recaída, em especial a radiografia, aos doentes com novos sintomas. Curiosamente, linfoma de malte muitas vezes tem um tropismo para locais extranodais. Os doentes com linfoma cutâneo de malte, em particular, podem ter múltiplas recidivas noutros locais cutâneos com disseminação limitada nos gânglios linfáticos.que novas terapias estão disponíveis?,ibrutinib, inibidor da tirosina de Bruton, está indicado no tratamento do linfoma marginal recidivante/refractário, com base nos resultados de um ensaio clínico de Fase 2, no qual foi administrado continuamente com 560 mg diários. Metade da população do estudo tinha doença extranodal e cerca de um quarto tinha subtipos nodal e esplénico. Foi necessário que os doentes tivessem previamente um anticorpo anti-CD20; receberam uma mediana de 2 terapêuticas sistémicas anteriores. Aproximadamente metade dos doentes respondeu ao ibrutinib. Foram notificadas taxas de resposta semelhantes nos três subtipos de linfoma da zona marginal., Tal como foi observado em outros linfomas, o ibrutinib foi associado a efeitos secundários incluindo fadiga, anemia e infecções, pelo que deve ser reservado a doentes com doença sintomática recidivante ou refractária.o que deve dizer ao paciente e à família sobre o prognóstico?

o prognóstico dos doentes com linfoma de malte é frequentemente bastante bom. Os doentes com linfoma de malte extranodal em estadios limitados devem ser tratados com intenção curativa, sempre que possível, com antibióticos ou com terapêutica localmente dirigida., Em circunstâncias em que tal terapia não é viável, quando os doentes apresentam linfoma em Estadio avançado, ou quando os doentes recidivam em locais distais à sua apresentação original, a cura é improvável com qualquer coisa que não seja transplante alogénico de células estaminais (algo que normalmente não é indicado).no entanto, os doentes vivem tipicamente durante muitos anos, necessitando de terapêutica intermitente quando a doença se torna sintomática. A sobrevida global (OS) de doentes com linfoma de malte notificada durante 5 anos é de cerca de 80%., Devido à população média de pacientes (ou seja, indivíduos mais velhos), muitos pacientes morrem de causas não relacionadas com linfoma ou complicações da terapia.apesar das Pontuações do Índice de prognóstico internacional (IPI) semelhantes na apresentação e nas taxas de transformação agressiva, os doentes com linfoma de zona marginal nodal apresentam uma situação ligeiramente pior do que os doentes com linfomas de malte, com um período de 5 anos relatado mais próximo de 60%. A diferença no OS é provável devido a diferenças biológicas entre os dois tipos de tumor, embora as diferenças precisas permanecem para ser elucidado.,os doentes com SMZL têm um SO mediano semelhante ao dos doentes com linfoma de malte. Foram propostos vários factores de prognóstico. Numa grande série retrospectiva da Itália, a hemoglobina inferior a 12g/L, A lactato desidrogenase (LDH) superior ao limite superior do normal, e a albumina inferior a 3,5 g/dL foram associadas a um SO de 5 anos de 88%, 73% e 55% para um, dois ou três factores.

e se cenários.,

a transformação histológica parece ocorrer aproximadamente com a mesma frequência que outros linfomas indolentes (aproximadamente 2 a 4% por ano), sendo o tempo mediano para a transformação cerca de 5 anos. Pacientes que experimentam transformação tipicamente manifestam novos sintomas constitucionais, rápido crescimento tumoral, ou resistência a formas menos agressivas de terapia. A transformação é muitas vezes associada a quimiorresistência e mau prognóstico; a sobrevivência mediana é de 1 a 2 anos.os linfomas transformados devem ser tratados de forma semelhante a outros linfomas agressivos., Os doentes com linfomas previamente não tratados, ou aqueles que apenas receberam terapêutica local, são candidatos a receber regimes semelhantes a R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona). A radiimunoterapia pode ser adequada para os doentes que não são candidatos a regimes baseados em antraciclinas, se os parâmetros hematológicos e da medula óssea o permitirem. Os doentes com recidiva da doença raramente conseguem remissões de longa duração com regimes existentes., Estes doentes devem ser considerados para regimes agressivos de segunda linha, seguidos de transplante autólogo de células estaminais. Em alternativa, podem ser adequados ensaios clínicos com novos agentes.

Fisiopatologia

a patogénese do linfoma da zona marginal é um dos tópicos mais fascinantes do linfoma. Embora o microambiente do tumor desempenhe claramente um papel na biologia de muitos cancros, raramente é a relação tão forte como a que existe no linfoma da zona marginal., A associação de linfomas de malte com condições infecciosas/auto-imunes, o repertório genético variável restrito, e a hipermutação somática em curso, todos sugerem fortemente um papel para a estimulação antigênica crônica. Além disso, a expressão do receptor cxcr3 da quimioquina nas células tumorais (excepto talvez o linfoma cutâneo primário da zona marginal) é consistente com a sugestão de que elas são dependentes de citoquinas inflamatórias.

exatamente como a inflamação crônica resulta em tumorigénese não é clara e pode ser diferente entre os diferentes subtipos de linfoma da zona marginal., É provável que haja uma progressão gradual da célula B reativa, para o tumor dependente do antígeno localizado, para a independência do antígeno, e fenótipos mais agressivos. Dependendo das mudanças que ocorrem ao longo do caminho, essas transições podem ser mais ou menos prováveis. Por exemplo, tem sido colocada a hipótese de que o t(11;18) pode ser um evento precoce que resulta em independência de antígenos, mas também está associado com baixa incidência de transformação para DLBCL.os ganhos recorrentes do cromossoma 18 são uma marca de zona marginal nodal e linfomas de malte., Os Genes afetados incluem MALT1, uma proteína-chave a jusante na sinalização das células B e NF-kB (factor nuclear kappa-potenciador da cadeia de luz das células B ativadas) ativação. Além disso, em linfomas de malte, tanto o t(11;18) como o t(14;18) resultam em Sobre-expressão do MALT1. Estes dados suportam a hipótese de que a ativação aberrante NF-kB desempenha um papel importante na patogênese dos linfomas da zona marginal. Serão necessários estudos adicionais para determinar se os componentes desta via de sinalização podem ser visados com novos agentes terapêuticos.,que outras manifestações clínicas podem ajudar-me a diagnosticar o linfoma da zona marginal?que outros estudos laboratoriais adicionais podem ser encomendados?

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