o exercício aeróbico Regular por doentes com hipertensão essencial está associado a alterações benéficas na pressão arterial, no perfil da lipoproteína, no metabolismo da glucose e na libertação neurohormonal. Estudos epidemiológicos recentes mostraram que o exercício físico reduz a morbilidade e mortalidade cardiovascular na população em geral, incluindo indivíduos com hipertensão.,No entanto, o mecanismo subjacente aos efeitos antihipertensores e anti-climáticos do exercício permanece incerto.várias linhas de evidência indicam diminuição da vasorelaxação dependente do endotélio nos vasos do antebraço34 e na circulação coronária5 e renal67 de doentes com hipertensão essencial., Experiências recentes têm demonstrado que continuou a exercer aumentada vasodilatação evocado pelo endotélio-dependente vasodilatador acetilcolina no dogs8 e ratos,9 considerando que, em estudos clínicos, físico de formação avançada endotélio-dependente vasodilatação do antebraço saudáveis subjects10 e pacientes com insuficiência cardíaca crônica.A questão de saber se a vasodilatação dependente do endotélio deficiente é restaurada por exercício aeróbico em doentes com hipertensão essencial é, portanto, importante.,em primeiro lugar, para determinar se a disfunção endotelial é demonstrável na circulação do antebraço de doentes com hipertensão essencial, medimos as respostas do fluxo sanguíneo do antebraço (FBF) à hiperemia reactiva, um índice de vasodilatação dependente do endotélio e nitroglicerina sub-administrada, um índice de vasodilatação independente do endotélio. Em segundo lugar, avaliámos os efeitos do exercício aeróbico regular a longo prazo na função endotelial em doentes com hipertensão essencial ligeira a moderada., Para isso, determinamos vasodilatação dependente de endotélio no início e no fim de um período de 12 semanas de exercício regular.
Métodos
Protocolo de Estudo 1: a Função Endotelial em Normotensos e Hipertensos Assuntos
Nós estudados 27 pacientes Japoneses com leve a moderada hipertensão essencial (20 homens e 7 mulheres; média de idade de 52±9 anos) e 17 de normotensos (12 homens e 5 mulheres; média de idade de 49±7 anos)., A hipertensão foi definida como uma pressão arterial sistólica >160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica >95 mm Hg medido na posição de sentado em pelo menos 3 ocasiões diferentes no ambulatório da Universidade de Hiroshima Escola de Medicina. A hipertensão essencial ligeira a moderada foi definida como uma pressão sistólica entre 140 e 170 mm Hg e uma pressão diastólica entre 90 e 110 mm Hg, sem sinais objectivos de doença hipertensiva de órgãos terminais., Os pacientes com formas secundárias de hipertensão foram excluídos com base em uma história completa e exame físico, exames radiológicos e ultrassons, e exame de urina. A atividade de renina plasmática e aldosterona plasmática e norepinefrina concentrações e dosagens de creatinina, potássio, cálcio, e tiroxina livre concentrações foram determinadas, bem como de 24 horas excreção urinária de 17-hydroxycorticosteroids, 17-cetogênica esteróides, e vanillylmandelic ácido., Nenhum doente tinha antecedentes de doença cardiovascular ou cerebrovascular, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, doença hepática ou doença renal. Todos os pacientes eram essencialmente sedentários e não faziam exercício regularmente. Pressão arterial Normal foi definida como uma pressão arterial sistólica <140 mm Hg e uma pressão arterial diastólica <80 mm Hg. Os sujeitos de controlo normotensos não tinham antecedentes de doença grave. Uma ingestão de álcool superior a 30 mL/d de etanol também foi um critério de exclusão., O protocolo de estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do primeiro departamento de Medicina Interna da Universidade de Hiroshima. Foi obtido consentimento informado para a participação de todos os sujeitos.as respostas vasodilatadoras à hiperemia reactiva e à nitroglicerina sublingual foram avaliadas em indivíduos controlo normotensos e doentes hipertensos essenciais. O estudo começou às 8: 30 da manhã. Os indivíduos jejuaram na noite anterior durante pelo menos 12 horas e foram mantidos em decúbito dorsal numa sala calma, escura e com ar condicionado (temperatura constante, 22°C a 25°C) durante todo o estudo., Após os indivíduos terem repousado durante 30 minutos em decúbito dorsal, o FBF basal foi medido como descrito abaixo. Em seguida, os efeitos da hiperemia reativa e nitroglicerina sublingual sobre FBF foram medidos. Para obter vasodilatação mediada pelo fluxo, o FBF foi obstruído por inflar um punho sobre o braço superior esquerdo para uma pressão de 280 mm Hg durante 5 minutos. Após a libertação da oclusão do punho isquémico, o FBF foi medido durante 3 minutos. Um comprimido de nitroglicerina (0, 3 mg, Nihonkayaku Co) foi administrado sublingualmente, e novamente FBF foi medido durante 3 minutos., Estes estudos foram realizados aleatoriamente, prosseguindo após o FBF ter voltado aos valores basais; uma vez que num estudo preliminar o FBF voltou aos valores basais 10 minutos após a libertação da oclusão do punho ou da administração sublingual de nitroglicerina, a resposta à hiperemia reactiva ou à nitroglicerina sublingual foi seguida de um período de recuperação de 15 minutos. As concentrações séricas iniciais em jejum do colesterol total, colesterol HDL, TG, creatinina, insulina, glucose, electrólitos, actividade da renina plasmática e concentração de norepinefrina foram obtidas após um período de repouso de 30 minutos.,
a medição do fluxo sanguíneo do antebraço
FBF foi medida utilizando um plethysmograph (EC-5R, D. E. Hokanson, Inc), cheio de mercúrio, como descrito anteriormente.34 brevemente, o medidor de tensão foi fixado à parte superior do braço esquerdo, ligado ao dispositivo de pletismografia, e suportado acima do nível do átrio direito. Um minuto antes de cada medição e durante toda a medição de FBF, um punho de pulso foi inflado para uma pressão de 50 mm Hg maior do que a pressão arterial sistólica para excluir a circulação da mão das medições., O punho superior do braço foi inflado para 40 mm Hg por 7 segundos em cada ciclo de 15 segundos para obstruir o fluxo venoso do braço, usando um inflador de punho rápido (EC-20, D. E. Hokanson, Inc). O sinal de saída FBF foi transmitido para um gravador (U-228, Advance Co). FBF foi expresso em mililitros por minuto por 100 mL de volume do tecido do antebraço. Foram calculadas, em média, quatro medições pletismográficas para obter FBF no início e durante a hiperemia reactiva e a administração de nitroglicerina sublingual.Protocolo de Estudo 2., Efeito do exercício aeróbico na função endotelial em doentes com hipertensão essencial
entre 27 doentes, 20 (14 homens e 6 mulheres; média de idades de 53±10 anos) foram aleatorizados para exercício aeróbico regular. Um período de 4 semanas de corrida foi seguido por um período de 12 semanas de exercício físico. Os outros 7 doentes (6 homens e 1 mulher; média de idades de 51±8 anos) continuaram 12 semanas de acompanhamento sem alterações no estilo de vida.
durante o período de rodagem, as pressões sanguíneas foram estáveis., As respostas vasodilatadoras à hiperemia reactiva e à nitroglicerina sublingual foram avaliadas num protocolo idêntico ao protocolo 1 do estudo no início e no final do período de acompanhamento de 12 semanas.para examinar o efeito do exercício na libertação de óxido nítrico (NO), determinámos FBF durante a hiperemia reactiva e a administração sublingual de nitroglicerina na presença do inibidor da NO sintase NG-monometil-L-arginina (L-NMMA; Sigma Chemical Co) em 9 de 20 doentes hipertensos aleatorizados para exercício aeróbico., As respostas da vasculatura do antebraço à hiperemia reactiva e à nitroglicerina sublingual após a perfusão de l-NMMA foram avaliadas no início e no final do período de exercício de 12 semanas. Um cateter de polietileno de 23 gauge (Hakkow Co) foi inserido na artéria braquial esquerda sob anestesia local (1% lidocaína) para perfusão de l-NMMA. Após o sujeito ter mantido a posição supina durante 30 minutos, medimos o FBF basal. Então, os efeitos da hiperemia reativa e nitroglicerina sublingual na hemodinâmica do antebraço foram medidos. O FBF foi medido durante os últimos 2 minutos da perfusão., Cada estudo foi iniciado após a FBF ter voltado aos valores basais. Após um período de recuperação de 15 minutos, a L-NMMA foi infundida intra-arterialmente a uma dose de 8 µmol / min durante 5 minutos para a medição basal FBF. Realizámos hiperemia reactiva e nitroglicerina sublingual após o início de uma perfusão de 5 minutos de l-NMMA; o FBF foi medido durante os últimos 2 minutos de perfusão.
exercício aeróbico
indivíduos realizaram 30 minutos de marcha rápida 5 a 7 vezes por semana durante 12 semanas., Um período de aquecimento de 5 minutos foi seguido por 30 minutos de exercício e um período de arrefecimento de 5 minutos. Explicamos detalhadamente o método de exercício aeróbico (tipo de exercício, frequência, duração e intensidade) e demonstramos uma caminhada rápida para os sujeitos. Os participantes foram convidados a registrar o exercício realizado, mas de outra forma manter seus hábitos comportamentais e dietéticos originais, especialmente sua ingestão de sódio, potássio, calorias e álcool., Para monitorar a conformidade, verificamos a folha de desempenho do exercício, medimos 24 horas de excreção urinária de sódio e potássio, e entrevistamos todos os indivíduos a cada 4 semanas. Num estudo preliminar, a intensidade da marcha rápida ordenada foi equivalente a 52±6% do consumo máximo de oxigénio (n=5).
Métodos Analíticos
amostras de sangue venoso foram colocadas em tubos contendo EDTA de sódio (1 mg/mL) e em tubos de poliestireno., Os tubos contendo EDTA foram refrigerados imediatamente num banho de gelo antes da separação imediata do plasma por centrifugação a 3100 rpm a 4°C durante 10 minutos; o soro foi separado a 1000 rpm à temperatura ambiente durante 10 minutos. As amostras foram armazenadas a -80°C até serem analisadas. Foram utilizados métodos químicos de rotina para determinar as concentrações séricas de colesterol total, colesterol HDL, TG, creatinina, glucose e electrólitos. A concentração sérica da lipoproteína de baixa densidade (LDL) foi determinada pelo método de Friedewald.12 PRA (Gamma Coat PRA, Baxter Travenol Co) foi assediado por radioimmunoassay., A concentração plasmática da norepinefrina foi determinada por cromatografia líquida de alta resolução.
a análise estatística
os resultados são apresentados como a média±DP. Os valores de P<0,05 foram considerados significativos. O ensaio de Mann-Whitney U foi utilizado para avaliar as diferenças entre os indivíduos hipertensos e os normotensivos relativamente aos parâmetros basais. As comparações dos parâmetros antes e depois do exercício foram efectuadas com meios ajustados por ANCOVA, utilizando os dados de base como covariáveis., Comparações de curvas de curso de tempo de parâmetros durante a hiperemia reativa foram analisadas por ANOVA de 2 vias para medidas repetidas. Os dados foram processados usando os pacotes de software StatView IV (Brainpower) ou Super ANOVA (conceitos ábaco).
resultados
Protocolo de Estudo 1., Os efeitos da hiperemia reactiva e da nitroglicerina Sublingual no fluxo sanguíneo do antebraço em doentes com hipertensão essencial e em indivíduos normotensos
características clínicas de base nos 27 doentes hipertensos antes do exercício e nos 17 indivíduos de controlo normotensos estão resumidos na Tabela 1. As pressões sistólicas e diastólicas no sangue, bem como a resistência vascular do antebraço (FVR), foram significativamente mais elevadas em doentes hipertensos do que em indivíduos normotensos. Outros parâmetros foram semelhantes nos 2 grupos., A FBF dos pacientes hipertensos durante a hiperemia reativa, um índice de endotélio-dependente vasorelaxamento, foi significativamente menor do que em normotensos (Figura 1A), enquanto o aumento na FBF depois via sublingual administrado a nitroglicerina, um índice de endotélio-independente vasodilatação, foi semelhante nos 2 grupos (Figura 1B).Protocolo de Estudo 2., Os efeitos do exercício aeróbico nas características clínicas basais
as características clínicas basais nos 20 doentes hipertensos submetidos ao programa de exercício aeróbico (grupo de exercício) e nos 7 doentes hipertensos sem alterações nas actividades (grupo de controlo) estão resumidos na Tabela 2, tanto antes como após o período de 12 semanas. Os valores basais para todos os parâmetros foram semelhantes nos 2 grupos., Um período de exercício de 12 semanas diminuiu significativamente a pressão arterial sistólica e diastólica, a concentração de colesterol LDL e FVR, e aumentou significativamente a concentração de colesterol HDL, enquanto não ocorreram alterações no grupo de controlo. Outros parâmetros, como o FBF basal e a glicose no sangue, permaneceram inalterados após 12 semanas em ambos os grupos.
efeitos do exercício aeróbico na função endotelial
na medição inicial, a hiperemia reactiva foi semelhante nos grupos de exercício e controlo., Depois de 12 semanas de exercício, o consumo máximo de FBF resposta na hiperemia reativa aumentou significativamente no grupo exercício, a partir de 38,4±4,6 a de 47,1±4.9 mL/min por 100 mL de tecido (P<0.05) (Figura 2A), mas nenhuma alteração foi detectada no grupo controle. As alterações na FBF após a administração sublingual de nitroglicerina foram semelhantes antes e após o intervalo de 12 semanas em ambos os grupos (figura 2B).
o aumento do FBF máximo com hiperemia reactiva após 12 semanas de exercício correlacionou-se significativamente com a diminuição do colesterol LDL no grupo de exercício (r=-0.,46, p<0,05); (Figura 3). Não foi observada correlação significativa entre a tuberculose máxima com hiperemia reactiva e alterações na pressão arterial ou outros parâmetros.
os efeitos da L-NMMA na resposta Vascular do antebraço à hiperemia reactiva e nitroglicerina antes e após o período de exercício de 12 semanas
a resposta da FBF foi avaliada tanto na ausência como na presença de l-NMMA. Em 9 de 20 doentes hipertensos com exercício aeróbico, a hiperemia reactiva aumentou significativamente após 12 semanas (figura 4A)., Intra – arterial de perfusão do inibidor da sintase L-NMMA diminuiu significativamente basal FBF, de 4,8±1.1 3,0±0,6 mL/min por 100 mL de tecido (P<0.05). A alteração das respostas vasculares do antebraço basal à l-NMMA foi semelhante nos pontos temporais de 0 e 12 semanas. Não foram detectadas alterações significativas na pressão arterial ou na frequência cardíaca durante a perfusão de l-NMMA às 0 e 12 semanas.,a perfusão Intra-arterial De L-NMMA diminuiu a resposta à hiperemia reactiva em ambos os momentos e aboliu o aumento da hiperemia reactiva induzida por 12 semanas de exercício (figura 4B).,
Discussão
No presente estudo, estilo de vida, características, incluindo o corpo do controle de peso, a ingestão de álcool (<30 mL / dia de etanol), a ingestão de sódio, potássio, a ingestão e o tabagismo foram semelhantes em ambos os exercícios e controle de grupos ao longo do estudo, sugerindo que o aumento de atividade física regular avançado endotélio-dependente vasodilatação, redução da pressão arterial, e melhorou a lipoproteína de perfil.,o exercício aeróbico de longo prazo em doentes hipertensos melhorou a hiperemia reactiva, um índice de vasorelaxação dependente do endotélio, através de um aumento na libertação de NO. A hiperemia reactiva nas artérias periféricas demonstrou ser mediada em grande parte pela libertação de NO.13 no presente estudo, L-NMMA, um inibidor da não-sintase, inibiu substancialmente a resposta aumentada de FBF à hiperemia reactiva por exercício, indicando que a vasodilatação dependente do endotélio, melhorada pelo exercício, provavelmente resultou de libertação aumentada de NO.,recentemente, notificámos que os doentes com hipertensão essencial demonstram uma diminuição do relaxamento vascular renal dependente do endotélio.A hiperemia reactiva nas artérias do antebraço também foi significativamente atenuada em doentes com hipertensão essencial versus indivíduos de controlo normotensos no presente estudo. Os nossos resultados são consistentes com os resultados de estudos anteriores que demonstraram que a vasodilatação do antebraço dependente do endotélio em resposta ao vasodilatador dependente do endotélio acetilcolina está reduzida em doentes hipertensos.,Estes resultados sugerem que a disfunção endotelial é importante no aumento da resistência vascular observada em doentes hipertensos.o exercício aeróbico a longo prazo melhorou a vasodilatação dependente do endotélio com hiperemia reactiva, mas não a vasodilatação independente do endotélio em resposta à nitroglicerina. Estes achados sugerem que o exercício restaurou a função normal principalmente no endotélio vascular, não no músculo liso vascular., Embora o presente estudo não tenha determinado o mecanismo pelo qual a função endotelial melhorada resultou do exercício aeróbico regular, algumas possibilidades podem ser consideradas. Primeiro, o exercício aeróbico aumenta a tensão de cisalhamento, o que desencadeia a libertação de NO. Os aumentos repetitivos do fluxo sanguíneo ou do esforço cisalhador com o exercício físico podem aumentar a ausência de libertação no endotélio vascular; na verdade, os níveis fisiológicos de esforço cisalhador não podem induzir a libertação de células endoteliais cultivadas.,Sessa et al demonstraram recentemente que o aumento do stress do cisalhamento endotelial através do exercício continuado pode não aumentar a produção e os níveis de codificação da mRNA sem sintase, o que pode contribuir para efeitos benéficos do exercício nas artérias coronárias epicárdicas dos cães.O aumento do fluxo sanguíneo e o stress cisalhador também demonstraram ter efeitos benéficos na estrutura vascular e na reactividade.16
um segundo mecanismo possível é baseado em observações que as LDL oxidadas interferem com a formação do NO17 e mesmo directamente inactivam NO.,Várias linhas de evidência demonstraram que a redução do colesterol e a terapêutica antioxidante podem restaurar a vasodilatação dependente do endotélio nas artérias do antebraço.Apesar de não Termos medido diretamente os níveis de LDL oxidados no presente estudo, o aumento da resposta FBF à hiperemia reativa correlacionou-se com uma diminuição no colesterol LDL após 12 semanas de exercício. A redução das LDL pode resultar numa menor supressão da formação de nenhuma por LDL oxidado.,por último, vários resultados experimentais sugerem que a função endotelial está comprometida em relação à gravidade da elevação da pressão arterial.Assim, a redução da pressão arterial por si só pode melhorar a função endotelial. No entanto, não encontramos correlação significativa entre a redução da pressão arterial pelo exercício e o aumento da resposta FBF à hiperemia reativa. Estudos anteriores também concluíram que a diminuição da pressão arterial não melhora directamente a função endotelial na artéria braquial e nas pequenas artérias de doentes com hipertensão essencial.,Por conseguinte, duvidamos desta última possibilidade.acredita-se que a hiperemia reativa tenha Componentes da dependência e independência do endotélio e seja multifactorial. NO presente estudo, nenhum inibidor da sintetase l-NMMA aboliu a hiperemia reactiva em aproximadamente 40% antes do exercício. A hiperemia reactiva foi reduzida pelo antagonista do receptor de adenosina teofiline23, mas não pela aspirina inibidor da ciclo-oxigenase.O fator hiperpolarizante derivado do endotélio também pode contribuir para a hiperemia reativa., Como a resposta aumentada da vasculatura do antebraço à hiperemia reativa por exercício no grupo de exercício foi inibida substancialmente por L-NMMA, consideramos o aumento de nenhuma liberação para estar envolvido na hiperemia reativa potenciada pelo exercício. É relatado que esta vasodilatação dependente do endotélio evocada por perfusão intra-arterial de agentes vasoativos foi substituída por respostas vasculares a hiperemia reativa, um método não invasivo.,2526 a utilização de agonistas como a acetilcolina ou a metacolina para estimular a não libertação permitir-nos-ia tirar conclusões mais específicas sobre o papel da libertação basal e estimulada de NO através do exercício na circulação do antebraço.em conclusão, a actividade física aeróbia regular moderadamente intensa impediu a diminuição da hiperemia reactiva em doentes com hipertensão essencial, muito provavelmente devido a um aumento da produção de NO induzido pelo exercício., O exercício aeróbico deve ser recomendado para ajudar na prevenção da hipertensão, para reduzir a pressão arterial na hipertensão estabelecida e para reservar disfunção endotelial relacionada com a hipertensão.
a Figura 1. Fluxo sanguíneo do antebraço em repouso e durante a hiperemia reactiva (a), e após a administração sublingual de nitroglicerina (B) em doentes hipertensos (n=27) e indivíduos de controlo normotensos (n=17)., A hiperemia reactiva foi diminuída em doentes hipertensos em comparação com indivíduos normotensos, enquanto a vasodilatação induzida pela nitroglicerina foi semelhante nos 2 grupos. Os resultados são apresentados como média±SEM. O valor da probabilidade refere-se a uma comparação de curvas de tempo usando ANOVA para medições repetidas.
Figura 2. Fluxo sanguíneo do antebraço em repouso e durante a hiperemia reactiva (a), e após a administração sublingual de nitroglicerina (B)., Antes do exercício, a hiperemia reactiva era semelhante no grupo de exercício (n=20) e no grupo controlo hipertensivo (n=7). Doze semanas de exercício aeróbico melhoraram a hiperemia reativa. A vasodilatação induzida pela nitroglicerina não se alterou durante 12 semanas nos grupos de exercício ou controlo. Os resultados são apresentados como média±SEM. O valor da probabilidade refere-se a uma comparação de curvas de tempo usando ANOVA para medições repetidas.
a Figura 3., Scatterplots mostram a relação entre o aumento da resposta máxima do fluxo sanguíneo do antebraço à hiperemia reactiva e a alteração do colesterol LDL após 12 semanas de exercício no grupo de exercício (n=20). O aumento da resposta máxima do fluxo sanguíneo do antebraço à hiperemia reactiva correlacionou-se significativamente com a alteração do colesterol LDL.
Figura 4., Fluxo sanguíneo do antebraço em repouso e durante a hiperemia reactiva em 8 de 20 doentes hipertensos a receber um inibidor da óxido nítrico sintetase L-NMMA antes e após 12 semanas de exercício aeróbico. Sem a LMMA, a hiperemia reativa aumentou significativamente (a). A perfusão Intra-arterial de l-NMMA diminuiu a resposta à hiperemia reactiva em ambos os pontos temporais e aboliu a hiperemia reactiva potenciada associada a 12 semanas de exercício (B).,este estudo foi parcialmente apoiado por uma subvenção para investigação científica concedida pelo Ministério da Educação, Ciência e Cultura do Japão e pela Japan Heart Foundation grant for research on hypertension and vascular metabolism e por uma subvenção da Research Foundation for Community Medicine. Os autores agradecem ao Dr. Hiroaki Ikeda pela preparação da L-NMMA, ao Dr. Yoriaki Matsuishi pelo recrutamento de pacientes hipertensos, e a Yuko Omura pela sua assistência de secretariado.,
correspondência para Yukihito Higashi, MD, PhD, Hiroshima University School of Medicine, First Department of Internal Medicine, 1-2-3 Kasumi, Minami-ku, Hiroshima 734-8551, Japão. E-mail
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