alterações do peso cardíaco, hipertrofia cardíaca
em humanos e animais de laboratório, o peso do coração varia com o peso corporal, comprimento do corpo, idade, sexo e outros factores constitucionais, bem como exigências circulatórias.46-48 a comparação do peso cardíaco de diferentes estirpes de ratos demonstrou uma variação considerável entre os músculos, bem como diferenças na mesma estirpe obtida de diferentes fornecedores.,47-49 um estudo que comparou 23 estirpes diferentes de ratos calculou que o efeito dos factores genéticos no aumento cardíaco era maior do que o da pressão arterial.47,48 a restrição dietética ao longo de um ou dois anos parece também limitar o aumento do peso cardíaco dos ratos.Além disso, foi demonstrado que existem normalmente diferenças regionais no tamanho dos miócitos nos corações de ratos adultos, hamsters e cobaias.51,52 por exemplo, no rato, as áreas transversais de miócitos e os volumes são maiores no endomiocárdio do que no epi-miocárdio do ventrículo esquerdo., Os miócitos do ventrículo direito são menores que os do ventrículo esquerdo.em resposta ao aumento da procura através de uma variedade de estímulos mecânicos, hemodinâmicos, hormonais ou patológicos, o coração Adapta-se por uma resposta hipertrófica. Existem evidências consideráveis que sustentam o conceito de que a hipertrofia cardíaca se desenvolve em resposta ao aumento da carga hemodinâmica e às subsequentes tensões sistólicas e diastólicas anómalas ao nível da fibra do miocárdio.Foi demonstrado que uma vasta gama de factores de transcrição está envolvida no desenvolvimento de hipertrofia cardíaca e remodelação ventricular.,54-57 parece provável que as tensões mecânicas sejam transduzidas por receptores de superfície para regular a expressão, diferenciação e crescimento do gene em cooperação com os receptores do fator de crescimento.O papel da transdução do sinal é destacado pela demonstração de que os ratinhos sem receptor de citocina gp130 nos miócitos não respondem à hipertensão sistémica com hipertrofia cardíaca adaptativa, mas morrem de cardiomiopatia dilatada e de insuficiência cardíaca associada a um aumento marcado da apoptose nos miócitos.,Esta glicoproteína foi identificada como uma proteína transdutora de sinais da família das citoquinas da interleucina 6 e parece ser importante na transdução de sinais para o crescimento hipertrófico e a sobrevivência celular.55,60,61
O padrão de hipertrofia é característico do estresse inicial. Embora os Estados hipertensos sistémicos conduzam a hipertrofia ventricular esquerda, o aumento das exigências circulatórias pulmonares afecta principalmente o ventrículo direito. Sobrecarga de Volume resulta em hipertrofia excêntrica que se assemelha ao padrão de crescimento normal., Quando o estímulo primário é sobrecarga de pressão, há um aumento desproporcional na espessura da parede ventricular com volume normal ou reduzido da Câmara, chamada hipertrofia concêntrica.Estudos de tensões nas paredes ventriculares sugeriram que a sobrecarga de pressão produz um aumento das tensões nas paredes durante a sistole, o que leva à adição de novos miofibrilos em paralelo, espessamento das paredes e hipertrofia concêntrica.63 este aumento no espessamento da parede tende a normalizar a tensão da parede durante a sistole., Inversamente, a sobrecarga do volume ventricular produz um aumento das tensões nas paredes durante o diastol, levando à adição de novos sarcomas, alongamento das fibras e ampliação da Câmara. A ampliação da câmara é seguida por um aumento na pressão sistólica que produz espessamento de parede de um grau para normalizar a tensão sistólica.53,63 a nível celular, a resposta fisiológica observada em atletas treinados está associada a um aumento proporcional no comprimento e largura dos miócitos cardíacos., Hipertrofia excêntrica é caracterizada com um aumento relativamente maior no comprimento do que na largura dos miócitos e durante a sobrecarga de pressão há um aumento relativo na largura das fibras em comparação com o seu comprimento.Embora se acredite que o crescimento hipertrófico tenha um papel compensatório que diminui o estresse da parede e o consumo de oxigénio, a ênfase recente por alguns trabalhadores tem sido nas suas características maladaptivas porque a hipertrofia ventricular também é um marcador para o risco aumentado de desenvolver insuficiência cardíaca crónica em seres humanos.,57,64 no entanto, permanece incerto quanto esta associação é resultado da patologia co-existente. Estudos em atletas de alto desempenho têm sugerido que há uma diferença clara entre hipertrofia fisiológica e patológica, embora haja alguma disputa sobre os limites superiores da hipertrofia normal nos atletas, como alguns atletas japoneses de ultra-distâncias têm corações particularmente grandes.65-67 outras células também estão envolvidas no processo de aumento cardíaco e podem ser a fonte de disfunção., Foi demonstrado, com base em achados morfométricos e morfológicos, que a hipertensão arterial, juntamente com concentrações plasmáticas elevadas de angiotensina II e aldosterona, estão associadas à proliferação cardíaca de fibroblastos. Isto leva a uma acumulação de fibras de colagénio anormais, o que pode explicar o aumento da rigidez do miocárdio e, em última análise, disfunção ventricular.Ao longo de muitos anos, a hipertrofia do miocárdio foi produzida experimentalmente por vários métodos diferentes., Ocorre como resposta compensatória ao exercício físico, hipertensão, enfarte do miocárdio, após exposição crónica a catecolaminas, tiroxina, hormona de crescimento, testosterona e esteróides anabolizantes.69-74
embora tenha sido demonstrado que uma variedade de factores endócrinos, paracrina e autocrina estimulam o crescimento cardíaco, parece duvidoso que sejam os principais determinantes da hipertrofia cardíaca em resposta ao stress hemodinâmico.Em estudos de toxicidade que utilizaram doses elevadas de fármacos cardíacos, observaram-se, por vezes, aumentos do peso cardíaco relacionados com a dose., Os exemplos notificados incluem agentes simpaticomiméticos, fármacos anti-hipertensores vasodilatadores, bloqueadores α e β, antiarrítmicos e bloqueadores dos canais de cálcio e fármacos que perturbam o metabolismo da energia muscular cardíaca.75-83 muitos destes medicamentos foram administrados a seres humanos e alguns estão em uso generalizado na prática clínica., Quando os aumentos de peso não estão associados a alterações celulares ou subcelulares adversas no tecido do miocárdio e são acompanhados por sinais de aumento do trabalho cardíaco nos animais tratados, têm sido geralmente considerados adaptáveis por natureza e não directamente relevantes para os seres humanos quando os medicamentos são utilizados em doses concebidas para restaurar a função anormal para o normal., Embora esta seja uma hipótese útil de trabalho, é importante excluir os efeitos adversos directos na estrutura dos miócitos ou no metabolismo, que podem exigir um estudo mais detalhado do que o que pode ser realizado em estudos toxicológicos de rotina e investigação patológica limitada a secções manchadas de hematoxilina e eosina. A evidência de indivíduos que abusam da cocaína também sugere que esta forma de hipertrofia do coração pode ocorrer em seres humanos em resposta a uma dose crónica elevada, aumento farmacologicamente induzido da carga de trabalho cardíaca.,84
foi demonstrado que o agente oxfenicina (s-4-hidroxifenil glicina), um inibidor cardioselectivo da oxidação de ácidos gordos de cadeia longa no ser humano e em animais de laboratório, produziu um aumento acentuado do peso cardíaco tanto em cães como em ratos, quando administrado em doses elevadas durante longos períodos.Apesar de terem sido encontrados pequenos focos de danos subendocárdicos no maior coração dos cães e ligeira acumulação de lípidos cardíacos, não houve evidência ultra-estrutural de danos celulares., Além disso, não foram observadas alterações citoquímicas tais como perda de enzimas mitocondriais ou aumento da actividade lisossómica sugestiva de um processo degenerativo. Foi, por conseguinte, alegado que o aumento do peso cardíaco era uma hipertrofia adaptativa em resultado da inibição da oxidação dos ácidos gordos pela oxfenicina.Este medicamento foi administrado com segurança a doentes, mas não conseguiu produzir benefícios na sua indicação cardio-protectora., Em contraste com a oxfenicina, outro inibidor da oxidação de ácidos gordos de cadeia longa, o metil-2-tetradecilgliscido, que produziu um aumento do peso cardíaco em ratos, foi associado a ventrículos cardíacos dilatados e gordurosos.Foi postulado que este último agente teve um efeito direto e potencialmente nocivo no metabolismo da energia do coração. Estudos metabólicos subsequentes confirmaram que durante o tratamento ocorreram lesões progressivas, dependentes da dose, nas membranas mitocondriais e perda de função.,Outro exemplo instrutivo é o medicamento antialérgico investigacional antialérgico, CI-959, um tetrazol, projetado para bloquear mecanismos de acoplamento de resposta em leucócitos para prevenir a geração de mediadores inflamatórios e radicais livres de oxigênio também produziu aumento cardíaco. A administração intravenosa de CI-959 a ratos durante períodos até 14 dias produziu um aumento de peso em altura de cerca de 20%, mostrando a parede livre do ventrículo esquerdo o maior aumento de espessura., No material fixo por perfusão, houve evidência histológica de hipertrofia das fibras, mas não houve edema intersticial, necrose das fibras ou degeneração subcelular. Os miócitos individuais mostraram aumento do glicogénio intracelular e perda da actividade da α glucosidase. A hipertrofia foi totalmente reversível duas semanas após a cessação do tratamento e não pôde ser reproduzida no rato através de tratamento oral com CI-959. A investigação subsequente mostrou que a hipertrofia cardíaca pode ser evitada através do pré-tratamento com bloqueadores beta e beta selectivos e bloqueadores beta-1 selectivos dos adrenoceptores, bem como com simpaticolíticos centrais., A administração de bloqueadores beta e α dos adrenoceptores foi ineficaz na prevenção da hipertrofia cardíaca. Uma vez que a administração intravenosa em bólus produziu hipotensão prolongada e aumento dos níveis plasmáticos de catecolamina com inibição de taquicardia reflexa, foi sugerido que a hipertrofia cardíaca nos ratos foi um efeito indirecto do fármaco mediado pela estimulação endógena dos adrenoceptores de β1 cardíacos.,87
Troglitazone, um thiazolidinedione e um antidiabético oral da droga que hepatocelular avançado a utilização da glicose e a glicólise, provavelmente, através da nuclear peroxisomal proliferator-activated receptor-γ, produzido a hipertrofia do miocárdio em ratos e camundongos, mas foi sem este efeito em macacos cinomolgos ou pacientes.A rotulagem da Bromodesoxiuridina do miocárdio dos ratinhos tratados mostrou uma rotulagem melhorada precoce das células endoteliais, mas não dos miócitos. Foi alegado que estas características eram compatíveis com uma hipertrofia adaptativa.,em estudos de toxicidade foram notificados casos de redução do peso cardíaco em cães e ratos com doses elevadas de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA). Este facto parece resultar da redução da procura circulatória nestas circunstâncias (ver Rim no Capítulo 10). Foram também notificadas reduções no peso ventricular total, no peso ventricular esquerdo e no peso ventricular direito normalizadas para o peso corporal e reduções na pressão arterial média em ratos Sprague–Dawley que receberam perfusões contínuas do atriopeptina sintética III.,Foi postulado que as reduções no peso cardíaco foram o resultado do efeito de atriopeptina III no volume de fluido através de uma passagem aumentada do fluido do compartimento intramuscular para extramuscular, ou diurese com alterações subsequentes na carga de trabalho cardíaca.
