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Pharmacodynamics of Antimicrobial Agents:
Time-Dependent vs. Concentration-Dependent Killing
Richard Quintiliani, M.D.,
a farmacocinética lida com o movimento de um medicamento do seu local de administração para o lugar da sua actividade farmacológica e a sua eliminação do organismo. Fatores que afetam o movimento (cinética) e o destino de uma droga no corpo são: (1) lançamento da forma de dosagem; (2) absorção a partir do local de administração para a corrente sanguínea; (3) distribuição para várias partes do corpo, incluindo o local da ação e (4) taxa de eliminação do organismo através do metabolismo ou excreção da droga inalterada.,
Embora ainda não podemos medir a concentração da droga diretamente no site do anexo à bactéria, podemos medir os níveis de droga no soro e outros tecidos em função do tempo, usando assim essas substituto níveis para determinar as concentrações de antibiótico, que são necessárias para inibir (MIC) ou para ser bactericida MBC) para microorganismos. A concentração do fármaco no sangue (plasma, soro) foi correlacionada com a erradicação bacteriana in vivo. A maioria das bactérias residem nas membranas externas da célula, assim expostas a fluidos intersticiais., As concentrações de drogas no fluido intersticial levam o antibiótico para a bactéria e, em última análise, para o local de ligação dos antibióticos dentro do organismo. As concentrações intersticiais de fluid drug são proporcionais e em rápido equilíbrio com o sangue e, portanto, a concentração do antibiótico correlaciona-se com a erradicação bacteriana.
meramente comparando a MIC ou MBC de um antibiótico com um organismo alvo, os médicos podem tirar a conclusão errônea de que o agente com a MIC mais baixa ou MBC contra uma bactéria se torna a escolha preferida., A MIC de um antibiótico contra um patógeno é, no entanto, apenas um dos muitos fatores que determinam a melhor droga para curar uma infecção. Ao determinar a potência de um antibiótico contra uma bactéria, outros itens como a ligação de proteínas, farmacocinética, a distribuição no local da infecção, a adequação do paciente defesas do hospedeiro e a quantidade de exposição de um organismo a um antibiótico necessárias para a sua erradicação também são considerações importantes.
a farmacodinâmica correlaciona a concentração do fármaco com os seus efeitos farmacológicos ou clínicos., Para um antibiótico, esta correlação refere-se à capacidade da droga para matar ou inibir o crescimento dos microrganismos. Os antibióticos provocam a sua actividade contra as bactérias, ligando-se a uma proteína específica ou estrutura no organismo.
para um antibiótico erradicar um organismo, três fatores principais devem ocorrer. Em primeiro lugar, o antibiótico deve ligar-se ao(s) Seu (s) Local (s) alvo na bactéria. Chegar ao local de ligação não é fácil., Deve penetrar na membrana externa do organismo (resistência à penetração), evitar ser bombeado para fora da membrana (resistência da bomba de efluxo) e permanecer intacto como uma molécula (por exemplo, evitar a hidrólise por beta-lactamases). Uma vez atingido o alvo, o antibiótico ainda pode ser inútil se o local de ligação mudou a sua configuração molecular e não permite mais que a droga para anexar. Foi identificada uma gama de diferentes locais de ligação, incluindo ribossomas, proteínas de ligação à penicilina, ADN topoisomerase/girase e a própria membrana celular., O local de ligação crucial irá variar com a classe de antibióticos. Estes locais de ligação podem ser definidos como pontos de reacção bioquímica cruciais para a sobrevivência da bactéria. Assim, ao se ligar a estes locais, o antibiótico interfere com a reação química que resulta na morte da bactéria.
Segundo, a droga não deve apenas acompanhar o seu destino de vinculação, mas também deve ocupar um número adequado de sítios de ligação, que está relacionada à sua concentração dentro do micro-organismo.,
a Terceiros, por um antibiótico para trabalhar de forma eficaz, o antibiótico deve permanecer no local de ligação para um período de tempo suficiente para que os processos metabólicos das bactérias para ser suficientemente inibida.
assim, os dois principais determinantes da matança de bactérias incluem a concentração e o tempo que o antibiótico permanece nestes locais de ligação., A área sob a curva de concentração sérica (AUC) após uma dose de antibiótico mede a altura (concentração) e quanto tempo (tempo) os níveis de antibiótico permanecem acima da CMI alvo durante qualquer intervalo de dosagem. Essencialmente, a AUC mede indirectamente os dois principais factores de erradicação bacteriana e quantifica a quantidade de exposição do organismo ao antibiótico durante qualquer intervalo de dosagem.,
occisão dependente do tempo:
para certas classes de antibióticos, o principal efeito de occisão contra um organismo é produzido pela hora ou pela concentração da droga no local de ligação. De fato, destes dois fatores de occisão bacteriana, o processo de occisão pode ser tão mínimo que pode ser ignorado na previsão de uma resposta clínica., Por exemplo, certos antibióticos, como as beta-lactamas (penicilinas, cefalosporinas, carbapenems, monobactamas), clindamicina, macrólidos (eritromicina, claritromicina), oxazolidinonas (linezolida), podem ser eficazes devido à extensa quantidade de tempo que o antibiótico se liga ao microrganismo. O efeito inibitório pode ser eficaz porque a sua concentração excede o MIC para o microorganismo. Por conseguinte, estes antibióticos são referidos como antibióticos dependentes do tempo., No caso dos medicamentos dependentes do tempo, o parâmetro farmacodinâmico pode ser simplificado até ao momento em que as concentrações séricas permanecem acima da CIM durante o intervalo de dosagem (t>CIM) (Figura 1).
Dependente da Concentração de Matar:
Outras classes de antibióticos, tais como aminoglicosídeos e quinolonas, tem altas concentrações no sítio de ligação, que elimina os microorganismos e, portanto, estas drogas são consideradas um tipo diferente de matança bacteriana, chamado de concentração-dependente de matar., Para os agentes dependentes da concentração, o parâmetro farmacodinâmico pode ser simplificado como razão pico/MIC (Figura 1).
estes conceitos foram ainda mais refinados a partir de estudos realizados em modelos animais de sépsis, modelos farmacocinéticos in-vitro e estudos voluntários. Por exemplo, para os antibióticos com occisão dependente do tempo, as respostas óptimas ocorrem quando o tempo que o fármaco permanece acima do CIM é igual ou superior a 50% do intervalo entre doses., Para agentes com concentração-dependente de matar, as melhores respostas ocorrer quando as concentrações são > 10 vezes acima do MIC para o seu organismo alvo (s) no local da infecção (1) Para agentes de concentração-dependente de matar, tem também sido demonstrado que as respostas clínicas podem ser previstos, bem como o pico de/MIC razão pela medição da CUA sobre o intervalo entre doses e dividindo esse valor pelo antibiótico MIC contra o organismo alvo., Em essência, a razão AUC/CIM torna-se um conceito farmacodinâmico “padrão” para a razão pico/CIM para antibióticos com occisão dependente da concentração.
este conceito foi melhor estudado com as fluoroquinolonas., Por exemplo, certos organismos requerem modesto AUC/MIC razão para o seu prompt de erradicação, Streptococcus pneumoniae e a maioria das outras bactérias Gram-positivas, normalmente são rapidamente mortas por quinolonas em uma AUC/MIC24hr rácio > 30), enquanto outros, como a Pseudomonas aeruginosa e a maioria dos outros bacilos Gram-negativos bactérias, requerem muito maior de exposição de tempo para quinolonas (IEA/MIC24hr rácios > 100-125) (2,3).,
deve ser enfatizado que uma vez que estas razões alvo AUC/MIC, razão Pico / MIC e MIC de acordo com o princípio de precaução sejam atingidas, não há evidência de que razões mais elevadas resultem em occisão mais rápida ou menor emergência de resistência bacteriana. De facto, os rácios AUC/CIM excessivos podem produzir reacções adversas indesejadas, perturbando a flora gastrointestinal normal (“danos colaterais”) e produzindo disfunção orgânica.
1. Craig W., Pharmacodynamics of antimicrobial agents as a basis for determining dosage regimens. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993;12:Suppl 1:S6-8.
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3. Zhanel GG, Walters M, Laing N, Hoban DJ. In vitro pharmacodynamic modeling simulating free serum concentrations of fluoroquinolones against multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2001;47:435-440.,
Recommended Reading:
McKinnon PS, Davis SL. Pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the treatment of bacterial infectious diseases. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004 Apr;23(4):271-88
Nuermberger E, Grosset J. Pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the treatment of mycobacterial infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:243-255.
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