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revisão

bioenergética celular e função

cada célula requer níveis adequados de fosfatos de alta energia para manter a sua integridade e função. Este fornecimento celular de energia (precisamente, ATP) geralmente atende às demandas. O trifosfato de adenosina é produzido por vias intracelulares, como a glicólise e o ciclo do ácido tricarboxílico, com glucose como substrato inicial., No entanto, algumas células também podem confiar em vias alternativas, como a via do fosfato de pentose, para a produção de ATP . Existe uma relação directa entre níveis adequados de ATP do miocárdio e o desenvolvimento da disfunção diastólica ventricular. O cálcio desempenha um papel importante nesta interacção. O trifosfato de adenosina fornece a energia para esta interação entre o cálcio citosólico e o retículo sarcoplasmático. Níveis de ATP empobrecidos podem resultar na fixação do cálcio à troponina por mais tempo no diastol, produzindo um estado de disfunção diastólica ou alteração da conformidade ventricular., Após isquemia, o retorno da função diastólica pode ser limitado pela disponibilidade do fosfato de alta energia, ATP . Teoricamente, os esforços para maximizar a recuperação dos níveis de ATP do miocárdio durante e após isquemia poderia ajudar a minimizar os efeitos indesejáveis funcionais da isquemia.quando as células são submetidas a isquemia ou hipoxia, a produção normal de compostos energéticos é reduzida. A isquemia do miocárdio diminui os níveis de ATP, o que pode afectar as reacções intracelulares e a função das células., Há graus de isquemia, e se grave o suficiente, a viabilidade da célula é comprometida. Pesquisadores também demonstraram que esta depleção nos níveis de ATP do miocárdio após isquemia pode durar por um período de tempo considerável devido a uma lenta síntese de nucleótidos de adenina, que se reflete em uma alteração na função . Zimmer informou que foi necessário um período de tempo prolongado para a recuperação dos níveis de energia do miocárdio em depressão, bem como uma melhoria na alteração da função mecânica, após isquemia ., Muitos destes estudos isquêmicos do miocárdio envolveram “corações isolados”, que têm limitações devido à natureza das preparações cardíacas isoladas e excisadas. Portanto, um modelo animal agudo intacto também foi desenvolvido para avaliar e confirmar os achados observados nos modelos de “coração isolado”. Investigações de curto prazo envolvendo um modelo animal intacto encontraram resultados semelhantes nos níveis de nucleótidos de adenina do miocárdio após isquemia. Reibel e Rovetto relataram em corações isolados perfundidos de ratos que um insulto isquémico moderado resultou numa diminuição de 50 – 70% nos níveis de ATP do miocárdio ., Similarmente, Reimer et al. relataram que 12 a 30 minutos de isquemia do miocárdio produziram uma queda substancial nos níveis de ATP com uma diminuição significativa nos nucleótidos de adenina total, e dias foram necessários para a recuperação total . No entanto, para melhor apreciar esta importante relação energia-funcional após isquemia, um modelo animal crônico foi desenvolvido para fornecer os meios para a avaliação a longo prazo dos níveis de energia do miocárdio e função durante e após isquemia, (Ward HB, Kriett J St.Cyr J, et al.,: Relação entre a recuperação dos níveis de ATP do miocárdio e a função cardíaca após isquemia. J. Am Coll Cardiol. 1984, 3:544 abstr.). Neste modelo canino crónico, 20 minutos de isquémia do miocárdio global normotérmica produziram uma diminuição significativa de 50% nos níveis de ATP, que foi acompanhada por um estado de disfunção diastólica ventricular esquerda. Além disso, os dados deste estudo em animais crónicos confirmaram que a isquemia do miocárdio tem um efeito a longo prazo., Estes pesquisadores relataram que houve um atraso substancial, ao longo de uma semana, nos níveis de energia do miocárdio e recuperação funcional após este insulto isquêmico moderado e reversível, (Ward HB, Kriett J, St.Cyr J, et al.: Relação entre a recuperação dos níveis de ATP do miocárdio e a função cardíaca após isquemia. J. Am Coll Cardiol. 1984, 3:544 abstr.).metabolismo dos nucleótidos de adenina e D-ribose

Ward et al. relatou que a disponibilidade de precursores do miocárdio é um fator limitante importante na recuperação de moléculas ATP do miocárdio após isquemia ., O catabolismo do nucleótido adenina eventualmente produz precursores, que podem ser perdidos a partir da célula, e portanto, inibe a recuperação de ATP (figura (Figure11).

O ultimate repleção dos myocyte os níveis de ATP seguinte isquemia depende da disponibilidade dos precursores phosphoribosyl-pirofosfato (PRPP), e D-ribose tem mostrado para acelerar este nucleotídeo síntese diretamente pelo aumento da PRPP níveis ., Vários nucleótidos de adenina foram investigados quanto ao seu potencial para reabastecer os níveis inferiores pós-isquémicos do ATP do miocárdio, tais como adenosina, 5-amino-4-imidazole carboxamida riboside, inosina, adenina e D-ribose. Não só foram avaliados precursores, mas também o uso de inibidores enzimáticos enzimáticos de adenina degradantes para manutenção ou reposição acelerada em níveis de energia após isquemia. A maioria destes substratos e inibidores demonstrou, na melhor das hipóteses, uma melhoria mínima tanto na recuperação da ATP como na função., No entanto, a suplementação D-ribose mostrou oferecer grandes benefícios. A D-ribose, um hidrato de carbono pentose de ocorrência natural, demonstrou repetidamente, em numerosos estudos em animais, o seu benefício significativo no aumento do retorno dos níveis de ATP e na melhoria da função diastólica após isquemia do miocárdio.o metabolismo da D-ribose pode produzir nucleótidos e intermediários metabólicos, tais como ribose-5-fosfato., A Ribose-5-fosfato é um importante intermediário da Via do fosfato de pentose, também conhecida como shunt ou via fosfogluconato de hexose monofosfato (Figura 22).a Ribose entra na Via do fosfato de pentose, sendo fosforilada em ribose-5-fosfato pela riboquinase. Ribose-5-fosfato pode ser utilizado de diferentes maneiras: para a síntese de glicose, para glicólise, e na síntese de nucleótidos pirimidina ou nucleótidos purina. Ribose é o substrato para a formação de PRPP, um precursor para a síntese de novo de ATP (figura 33).,

No de novo caminho, bases de nucleotídeos são montadas a partir de compostos mais simples e, em seguida, ligado a uma molécula de ribose, enquanto que em o resgate do caminho, nucleotídeos são sintetizados pelo reciclagem intermediários na degradativos caminho para nucleotídeos, bem como a bases de dados, com a adição de uma ribose unidade (Figura (Figure44).,

existe uma inter-relação entre o novo e recuperação de vias com PRPP desempenhando um papel significativo. Ribose desempenha um papel vital no metabolismo do miocárdio, em grande parte através da sua participação na formação de PRPP levando à síntese de nucleótidos adenina, principalmente ATP., A ribose suplementar é única na medida em que contorna o passo enzimático limitador da taxa na Via do fosfato de pentose, a glucose-6-fosfato desidrogenase, aumentando assim directamente os níveis de PRPP, levando a uma maior produção de biossíntese do nucleótido de adenina do miocárdio. Este processo gera moléculas ATP a uma taxa melhorada, o que oferece benefícios não só no estado bioenergético da célula, mas também no aspecto funcional da célula.,Zimmer e Gerlach, encontrados em preparações cardíacas isoladas de ratos adultos, revelaram que a suplementação de D-ribose produziu um aumento da taxa de síntese dos nucleótidos de adenina após isquemia . Pasque et al. também relatou resultados semelhantes em corações de ratos isolados e perfundidos sujeitos a 15 minutos de isquemia. A suplementação D-ribose melhorou a recuperação nos níveis de ATP do miocárdio, bem como uma melhoria na recuperação funcional após isquemia . Usando um modelo canino crônico, St. Cyr et al., relatou os benefícios do suplemento de D-ribose quando usado com Suplemento de adenina na produção de um retorno de 85% nos níveis de ATP em 24 horas, em comparação com nenhuma recuperação de ATP nos controlos após 20 minutos de isquemia miocárdica global . In a separate study using a chronic in vivo canine model, Schneider et al. encontrou benefícios ATP semelhantes com suplementação D-ribose e suplementação adenina após 20 minutos de isquemia miocárdica global, bem como melhorias na disfunção diastólica ventricular esquerda (Schneider JR, St.Cyr JA, Mahoney JR, et al.,: Recuperação de ATP e retorno de função após isquemia global. Circ (Parte II). 1985, 71: III 298 abstr.). Em outros estudos usando este crônico, modelo canino, Tveter et al. (Tveter K, St. Cyr JA, Schneider J, et al. Aumento da recuperação da função diastólica após isquemia miocárdica global no animal intacto. Pediatr Res. 1988, 23:226 abstr.) relatou que a suplementação D-ribose isolada produziu benefícios energéticos e funcionais semelhantes após 20 minutos de isquemia miocárdica global, Como anteriormente relatado por St.Cyr et al. and Schneider et al.,

isquemia arterial coronária significativa tem o potencial de causar um enfarte agudo do miocárdio, o que pode resultar em compromisso funcional e ao longo do tempo pode progredir para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca. O remoto miocárdio, adjacente mas não envolvido no tecido com enfarte, está sujeito a um aumento da carga de trabalho, aumentando ainda mais o seu fornecimento de energia. Zimmer et al., encontrou um declínio progressivo na pressão sistólica ventricular esquerda, um declínio na dP/dTmax ventricular esquerda, uma elevação na pressão diastólica final do ventrículo esquerdo, e menor saída cardíaca e índices de volume de AVC pós-enfarte. Suplementação D-ribose pós-enfarte resultou numa melhoria dos parâmetros hemodinâmicos acima medidos com estimulação na síntese dos nucleótidos de adenina . Observaram-se resultados semelhantes quando Befera et al. foi suplementada D-ribose após enfarte agudo do miocárdio em ratos adultos., Observaram uma melhoria na contractilidade ventricular esquerda e na espessura da parede do miocárdio com menor dilatação ventricular na região remota do miocárdio ventricular esquerdo, quando forneciam D-ribose (Befera N, Rivard a, Gatlin D, et al.: O tratamento com Ribose ajuda a preservar a função do miocárdio remoto após enfarte do miocárdio. J Surg Res. 2007, 137:156 abstr.). Além disso, quando a suplementação D-ribose foi fornecida pré-enfarte, Gonzales et al., relatou em ratos adultos que houve uma redução significativa na área do enfarte ventricular esquerdo, bem como uma melhoria significativa na função ventricular esquerda, quando avaliada seis horas após o enfarte. A pressão sistólica e a contractilidade ventricular esquerda foram restabelecidas para níveis normais, com uma melhoria significativa no relaxamento ventricular esquerdo ao completar-se com D-ribose .,os resultados positivos da suplementação D-ribose em doença isquémica cardiovascular nos estudos pré-clínicos iniciais em animais geraram interesse em investigar o seu papel potencial em doentes afligidos por doenças cardiovasculares isquémicas, tanto como potencial diagnóstico como também como agente terapêutico. Seu potencial de diagnóstico na identificação do hibernamento do miocárdio, encontrado em doença isquêmica da artéria coronária, bem como seus potenciais benefícios em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva isquêmica, e durante e após a cirurgia cardiovascular também foram observados., A partir de hoje, D-ribose oral é referido como um suplemento, não exigindo uma receita. As aplicações de estudos clínicos em doentes utilizaram frequentemente aproximadamente 5 gm/dose de suplemento D-ribose, múltiplas vezes por dia.a hibernação do miocárdio representa áreas regionais de disfunção do miocárdio devido à hipoperfusão prolongada ou isquemia. Este estado tem o potencial de ser revertido após a restauração do fluxo sanguíneo oxigenado para estas regiões., Teoricamente, varreduras de tálio-201, ecocardiografia de tensão de dobutamina, tomografia de emissão de positrões e imagens de ressonância magnética podem ajudar na identificação destas áreas no miocárdio, o que pode fornecer informações úteis em estratégias de gestão para revascularização. É provável que a hibernação do miocárdio esteja associada a níveis mais baixos de ATP; portanto, a suplementação com um agente nucleotídeo de adenina, como A D-ribose, pode ajudar a aumentar a identificação destas regiões viáveis., Os estudos pré-clínicos em animais que utilizam suplemento D-ribose demonstraram este benefício no aumento da identificação destas áreas de hibernação. Estudos clínicos subsequentes realizados por Perlmutter et al. relatou que a D-ribose identificou defeitos mais reversíveis usando tecnologia de varrimento tálio-201 . Além disso, Hegewald et al. descobriu-se que a suplementação D-ribose também aumentou a detecção de regiões isquêmicas do miocárdio viáveis usando imagens de SPECT tálio . Mais recentemente, Sawada et al., relatou que a D-ribose suplementação fornecida anti-isquêmica com efeitos melhorar a identificação do movimento da parede disfuncional anormalidades encontradas durante a dobutamina ecocardiografia de estresse .os estudos pré-clínicos positivos previamente notificados demonstraram o aumento da suplementação D-ribose na regeneração dos níveis de ATP deprimidos e melhoria da função após isquemia do miocárdio . Pliml et al., argumentou que, uma vez que existe uma insuficiência significativa nos níveis de ATP no miocárdio isquémico, a suplementação D-ribose pode oferecer um papel potencial no aumento dos níveis de ATP deficientes em doentes com doença isquémica das artérias coronárias. Investigaram a suplementação D-ribose em doentes com doença arterial coronária estável, utilizando testes de exercício da esteira em série. A suplementação com D-ribose demonstrou benefícios significativos no aumento do tempo de exercício da passadeira antes do início da angina e/ou do desenvolvimento de alterações electrocardiográficas isquémicas durante o exercício .,a isquemia miocárdica a longo prazo desempenha um factor no desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva e outras notificações propuseram que o coração em falência está sem energia . Uma vez que os estudos pré-clínicos em animais demonstraram que a suplementação D-ribose aumentou a recuperação dos níveis de ATP do miocárdio e melhorou a disfunção diastólica após isquemia, Omran et al. investigou o papel do suplemento D-ribose em doentes isquémicos das Classes II-III e com insuficiência cardíaca congestiva. Detectaram uma melhoria na disfunção diastólica utilizando parâmetros ecocardiográficos., Observaram uma melhoria na contribuição auricular para o enchimento ventricular esquerdo, um tamanho menor da Câmara Auricular esquerda e uma desaceleração reduzida da onda E. Subjetivamente, estes pacientes também experimentaram uma melhor qualidade de vida e função física . Bayram et al. mais recentemente, demonstrou uma melhoria na velocidade Doppler tecidular, que foi mantida às nove semanas em 64% dos doentes do estudo de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) de classe II-IV, quando tomaram Suplemento de D-ribose., Aproximadamente 45% também mostraram uma melhoria na sua velocidade de enchimento diastólica precoce (E) à velocidade de relaxamento precoce do anel (E’). Frequentemente, os doentes com insuficiência cardíaca congestiva queixam-se de falta de ar e fadiga, e à medida que a sua insuficiência progride, os doentes desenvolvem uma diminuição na sua eficiência do ventilador. Carter et al., concluiu que a suplementação de D-ribose habilitado Classe II-III CHF pacientes com disfunção ventricular esquerda, para manter seu volume máximo de oxigénio (VO2max), melhorar a sua eficiência ventilatória, e a experiência de uma tendência positiva na sua qualidade de vida medições (Carter S, MacCarter D, Mannebach S, et al.: D-ribose melhora a capacidade de exercício e a eficiência de ventilação nos doentes com insuficiência cardíaca. J. Am Coll Cardiol. 2005, 45: 185 abstr). Vijay et al., concordou com estes benefícios notificados de D-ribose num estudo clínico separado envolvendo doentes com ICC de classe II-IV quando tomaram Suplemento de D-ribose. Clinicamente, observaram-se melhorias significativas na eficiência do ventilador nos doentes de classe III-IV. Observou-se que os doentes de classe II apresentam uma tendência positiva, mas não estatisticamente significativa, para a melhoria da eficiência do ventilador (Vijay N, MacCarter D, Washam M, et al.: D-ribose melhora a eficiência ventilatória nos doentes com insuficiência cardíaca congestiva das classes NYHA II-IV. O Cartão J Falhou. 2005, 95 abstr.).,a utilização de suplementos de D-ribose em Cirurgia cardiovascular revelou alterações na função do miocárdio no período pós-revascularização. Wyatt et al. verificou-se que a utilização de uma solução cardioplégica de adenosina, hipoxantina e suplementação D-ribose manteve intraoperativamente os níveis de energia do miocárdio durante a isquemia e, com reperfusão, resultou numa recuperação funcional melhorada do bypass pós-cardiopulmonar . Vance et al., relataram que a utilização parentérica de suplementação D-ribose em doentes submetidos a substituição electiva da válvula aórtica com ou sem enxerto de bypass da artéria coronária resultou na manutenção da fracção de ejecção uma semana após a cirurgia, ao contrário do declínio observado na fracção de ejecção em doentes que não receberam suplementação D-ribose (Vance RA, Einzig S, Kreisler K, et al.: D-ribose manteve a fracção de ejecção após cirurgia da válvula aórtica. FASEB J. 2000, 14: 419 abstr.)., Mais recentemente, a suplementação oral D-ribose foi adicionada a um protocolo concebido metabólico para doentes submetidos a revascularização da artéria coronária “off pump”. Perkowski et al. observou-se que a adição de D-ribose resultou em mortalidade e morbilidades mais baixas, juntamente com uma melhoria significativa no início do pós-operatório no índice cardíaco após revascularização .