ensaios clínicos
houve vários ensaios clínicos grandes e aleatorizados que avaliaram a eficácia, segurança, tolerabilidade e persistência com solifenacina (Tabela 1). Cada um destes julgamentos será discutido.,olifenacin no tratamento da bexiga hiperativa
| ensaio Clínico de fase | Teste de design | Duração (meses) | desfecho Primário | Secundário medidas de resultado | avaliação da Qualidade de vida | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2 | Dose encontrando estudo., Ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo e tolterodina., | 2 | Alteração de linha de base para a última visita de estudo em que o número de vazios/24 horas |
|
|
||
| 3 | 2 estudos 013, 014.,eu>
a Tolerabilidade do tratamento |
|
|||||
| Head-to-Head | Prospectivo, duplo-cego, estudo para comparar a eficácia e a segurança de solifenacin 5/10 mg e tolterodine extended release; Julgamento STAR | 3 | número Médio micção episódios/24 horas |
|
Aviso de tempo, Alteração no número de episódios de urgência/ 24 horas |
|
|
Abreviaturas: KHQ, Reis questionário de saúde; (PBC), a percepção de bexiga condição.,
Chapple et al (2004a) realizaram um estudo de Fase 2 para avaliar a dose efectiva de solifenacina para o tratamento da Orab. Este foi um ensaio multicêntrico, em dupla ocultação, controlado com placebo e tolterodina. Após uma administração única de 2 semanas de placebo em ocultação, os doentes foram aleatorizados para 4 semanas de placebo, solifenacina (doses de 2, 5 mg, 5 mg, 10 mg ou 20 mg) ou tolterodina de libertação imediata, de libertação imediata, duas vezes ao dia (2 mg). Foram incluídos 265 doentes e 192 doentes completaram o estudo.,
o principal resultado do estudo foi a alteração do valor basal, no número médio de vazios por 24 horas. As medidas de resultado secundário incluíram a alteração no volume de urina anulada por vazio, e o número médio de episódios de urgência e incontinência por 24 horas. As alterações da qualidade de vida foram avaliadas utilizando o questionário Contillife de 27 itens.,
os Resultados do estudo mostraram uma redução significativa no número médio de vazios por 24 horas, e um aumento no volume médio anulada por vazio no grupo de estudo tomando 5 mg, 10 mg e 20 g de solifenacina, quando comparado com o grupo placebo. Não houve redução estatisticamente significativa na frequência de anulação e o volume foi anulado por vazio nos doentes tratados com tolterodina e 2, 5 mg de solifenacina comparativamente ao placebo (Figura 1).alterações nas variáveis do Diário da bexiga num estudo de Fase 2, para determinação da dose de solifenacina.,
a eficácia e a tolerabilidade da solifenacina foram consideradas dependentes da dose, tendo a maior redução de frequência ocorrido com a dose de 20 mg. Nem os doentes tratados com solifenacina nem com tolterodina apresentaram uma redução significativa no número de episódios de urgência ou incontinência., A avaliação da qualidade de vida utilizando o questionário Contillife mostrou uma melhoria em 4 domínios (actividades diárias, consequências emocionais, sexualidade e auto-imagem) nos doentes tratados com solifenacina, em comparação com a melhoria no domínio das actividades diárias no grupo tratado com tolterodina, quando comparada com o placebo.boca seca e obstipação foram os acontecimentos adversos mais frequentemente notificados., A incidência de boca seca foi maior no grupo tratado com solifenacina 20 mg (n = 14, 38%), seguido pelo grupo tratado com tolterodina (n = 9, 24%) e depois pelos grupos tratados com 5 e 10 mg (n = 5, 14% para ambos os grupos).os doentes a tomar 20 mg de solifenacina notificaram a maior incidência de acontecimentos adversos, seguida dos doentes a tomar tolterodina. A menor incidência de acontecimentos adversos foi notificada por doentes a tomar 2, 5 e 5 mg de solifenacina.,
quatorze doentes (7%) interromperam o estudo devido a acontecimentos adversos; 7 destes doentes estavam no grupo tratado com 20 mg de solifenacina (um indivíduo desistiu durante o período de placebo), 6 doentes estavam no grupo de 10 mg de solifenacina e 1 doente estava a tomar 5 mg de solifenacina.foram realizados 4 ensaios de Fase 3, um estudo de extensão aberto de 1 ano e um estudo de solifenacina e tolterodina, de cabeça para Cabeça, que avaliou a segurança e a tolerabilidade da solifenacina em doentes com OA.,dois ensaios clínicos de Fase 3 iniciais foram concebidos para avaliar a eficácia e segurança de 10 mg de solifenacina em dupla ocultação, controlados com placebo (estudos 013 e 014). O objectivo primário para ambos os estudos foi a alteração do valor basal para 12 semanas no número de micções em 24 horas. A alteração média no número de episódios de incontinência por 24 horas e o volume médio anulado por micção foram utilizados como parâmetros secundários., Ambos os estudos demonstraram que a solifenacina 10 mg é superior ao placebo na redução da frequência na micção, incontinência e episódios de urgência, e o volume anulou por episódio de micção. Não houve redução estatisticamente significativa nos episódios de noctúria em ambos os estudos. Foram recrutados 1208 doentes para os estudos. Foram realizados estudos farmacocinéticos antes da administração do fármaco, no estado estacionário e pós-administração. Ambos os estudos notificaram acontecimentos adversos ligeiros a moderados, sendo os mais frequentemente notificados boca seca e obstipação. No estudo 013 ocorreu uma interrupção devido à boca seca.,
Cardozo et al (2004) realizaram um ensaio multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, que avaliou a eficácia de doses de 5 e 10 mg de solifenacina. A segurança e tolerabilidade da solifenacina foram objectivos secundários do estudo. Os doentes foram aleatorizados para doses diárias únicas de placebo, 5 mg ou 10 mg de solifenacina.
O objectivo primário para este ensaio de 12 semanas foi a alteração média nos episódios de micção em 24 horas. As alterações dos valores basais nos valores médios de umber de urgência, nocturia e episódios de incontinência, e o volume médio anulado por vazio, foram utilizados como parâmetros secundários., 907 pacientes participaram do ensaio, e foram analisados dados de 857 pacientes. 281 doentes receberam placebo, 286 receberam 5 mg de solifenacina e placebo e 290 receberam 10 mg de solifenacina.as reduções médias no número de episódios de micção, urgência e nocturia em 24 horas são mostradas na Figura 2. As reduções na frequência urinária e nos episódios de urgência com o tratamento com solifenacina foram estatisticamente significativas para ambas as doses de solifenacina. Um dos principais resultados deste estudo foi a redução significativa dos episódios de nocturia em doentes a tomar uma dose de 10 mg de solifenacina.,
Redução de base no número de micção, urgência e episódios em 24 horas, e episódios de nocturia em pacientes recebendo placebo, 5 mg ou 10 mg de solifenacin numa fase 3 avaliação (elaborado a partir de dados de Cardozo et al., 2004).metade dos doentes que estavam incontinentes na linha de base e receberam tratamento com solifenacina (5 mg e 10 mg) estavam secos no final do período de estudo. As taxas de xerostomia foram de 7, 7%, 23% e 2, 3% para solifenacina 5 mg, 10 mg e placebo, respectivamente. 29 doentes (3.,2%) retirou-se do estudo devido a acontecimentos adversos; este foi maior no grupo tratado com solifenacina 10 mg (n = 12, 3, 9%), depois no grupo placebo (n = 10, 3, 3%). Sete doentes (2, 3%) no grupo tratado com 5 mg de solifenacina retiraram-se do estudo devido a acontecimentos adversos.um estudo de fase 3a de 12 semanas, que avaliou a eficácia de 5 mg e 10 mg de solifenacina, foi realizado num ensaio multicêntrico, em dupla ocultação, controlado com placebo, utilizando 2 mg de tolterodina de libertação imediata como comparador activo (Chapple et al 2004b)., O objectivo principal foi avaliar a eficácia da solifenacina 5 e 10 mg, enquanto os objectivos secundários foram comparar a segurança e eficácia com a de 2 mg de tolterodina de libertação imediata (IR). Após um período de rodagem de 2 semanas com placebo, os indivíduos foram randomizados para 2 mg de IR tolterodina duas vezes por dia, placebo, solifenacina 5 mg ou 10 mg. As alterações basais até ao final do estudo no número médio de urgência, incontinência mista e episódios de incontinência de urgência foram utilizadas como medidas de resultado do estudo. Além disso, foi também avaliado o número médio de vazios por 24 horas e o volume médio anulado por vazio.,1077 homens e mulheres receberam um dos fármacos do estudo. Os resultados do estudo demonstraram uma redução estatisticamente significativa do número de episódios de incontinência de urgência e urgência nos doentes a receber solifenacina, quando comparados com o placebo. Estas alterações não foram estatisticamente significativas no grupo tratado com tolterodina quando comparadas com placebo. Verificou-se uma redução significativa na frequência urinária com todos os tratamentos activos, sendo este efeito maior na solifenacina 10 mg, e depois no grupo dos 5 mg., Verificou – se uma melhoria estatisticamente significativa no volume de urina por vazio nos grupos tratados com solifenacina e tolterodina, comparativamente ao placebo. As alterações nas medidas de resultados do estudo são mostradas na Figura 3.
A porcentagem de alteração de linha de base no número médio de urgência, incontinência, e incontinência de urgência episódios e a média de vazios em um período de 24 horas (elaborado a partir de dados de Chapple et al., 2004b).
A incidência de boca seca foi de 14%, de 21,3% e 18,6% no 5 mg e 10 mg solifenacin – e tolterodine doentes tratados, respectivamente., Foi notificada obstipação num maior número de doentes a receber solifenacina do que a tolterodina.
O estudo concluiu que as doses de 5 e 10 mg de solifenacina são mais eficazes do que o placebo, no tratamento da Orab.estes estudos preliminares levam ao estudo STAR; um ensaio clínico head to head que compara a eficácia do actual líder de mercado tolterodina em libertação prolongada com solifenacina flexível. Este foi um estudo prospectivo, duplo cego, 2 braços, grupo paralelo, de 12 semanas (Chapple et al 2005)., Foram aleatorizados 1200 indivíduos, foram iniciados 593 com 5 mg de solifenacina e 607 com 4 mg de tolterodina de libertação prolongada. A concepção do estudo é descrita na Figura 4.
Design of the STAR study.
neste tipo de estudo, a análise inicial é uma de não inferioridade do fármaco em estudo, e uma vez estabelecida a avaliação da superioridade pode seguir-se. Os resultados do estudo mostraram que a solifenacina não foi inferior à tolterodina na redução do número de vazios por 24 horas; 2, 45 e 2, 24 episódios, respectivamente., O tratamento com solifenacina resultou numa melhoria significativa na urgência, nocturia, incontinência de urgência e incontinência global em comparação com a tolterodina. A redução da utilização da placa de estacionamento foi significativamente maior no grupo tratado com solifenacina do que no grupo tratado com tolterodina (1, 72 e 1, 19, respectivamente). Quatro semanas após o início do tratamento, 48% dos doentes tratados com solifenacina e 51% com tolterodina solicitaram um aumento da dose.,
O questionário de percepção da condição da bexiga (PBC) é um questionário único validado, que pede às pessoas que escolham 1 de 6 respostas descrevendo a gravidade da sua condição da bexiga. A avaliação das Pontuações do questionário PBC revelou uma melhoria superior no grupo tratado com solifenacina do que no grupo tratado com tolterodina (1, 51 e 1, 33, respectivamente).os acontecimentos adversos
foram os associados à terapêutica antimuscarínica e de gravidade ligeira a moderada.,
o estudo concluiu que a dosagem flexível de solifenacina é mais eficaz no tratamento da Pao em comparação com a dose licenciada mais elevada de tolterodina de libertação prolongada.
A duração da maioria dos ensaios clínicos é de 12 semanas, devido, entre outros factores, a restrições de custos, à intensidade da vigilância e às considerações éticas do tratamento a longo prazo com placebo. Os pacientes recebem acompanhamento detalhado e incentivos, como a medicação do estudo gratuito, a fim de completar o ensaio., A eficácia e persistência a longo prazo no mundo real com o tratamento não podem ser facilmente extrapoladas a partir de ensaios clínicos de curta duração.aos participantes num estudo de 12 semanas foi oferecida uma extensão de 40 semanas de solifenacina em fase aberta, tanto nas doses de 5 como de 10 mg. O objectivo do estudo foi avaliar a eficácia e tolerabilidade a longo prazo da solifenacina (Haab et al 2005). Os participantes foram acompanhados em 3 intervalos. Medidas de resultados tradicionais, tais como frequência, urgência, incontinência de urgência, e episódios nocturia por período de 24 horas e volume anulado por vazio foram usados.,1633 doentes participaram no estudo. 42% (685) dos doentes iniciaram e continuaram com uma dose de 5 mg de medicação. 6, 6% (108) optaram por aumentar a dose da medicação em estudo, mas subsequentemente voltaram para a dose mais baixa. 51% da dose dos doentes aumentou e continuou com a dose de 10 mg de solifenacina. 81% dos participantes concluíram o estudo.a Figura 5 mostra as alterações nas variáveis do Diário da bexiga durante o período de extensão de 1 ano. No final do período de estudo, o número médio de episódios de incontinência e de micção por 24 horas diminuiu 66% e 23%, respectivamente., 58% dos pacientes que experimentaram mais de um episódio de incontinência por dia no início do estudo estavam no continente no final do ensaio.
redução percentual média na frequência, urgência e nocturia em doentes tratados com solifenacina a longo prazo. Reprinted with permission from Haab F, Cardozo L, Chapple C, et al. 2005. Tratamento aberto de longa duração com solifenacina associada à persistência da terapêutica em doentes com síndrome de bexiga hiperactiva. Eur Urol, 47: 376-84. Copyright © 2005 Elsevier.
4.,7% dos doentes retiraram-se do tratamento devido a acontecimentos adversos (0, 4% retiradas foram devidas a boca seca). A boca seca foi notificada por 10% dos doentes com a dose de 5 mg e 17% com a dose de 10 mg de solifenacina. A taxa global notificada de boca seca foi de 21%. Mais de metade dos episódios de boca seca, obstipação e visão turva foram de gravidade ligeira.
no final do estudo, os doentes foram questionados sobre a satisfação com o tratamento e tolerabilidade, 85% foram satisfeitos e 99% consideraram a tolerabilidade da solifenacina satisfatória ou aceitável.,
O Kings health questionnaire (KHQ) (Kelleher et al, 1997b), a 10 de domínio de qualidade de vida, instrumento concebido para a avaliação da qualidade de vida entre pacientes com disfunção do trato urinário inferior, foi usado em 2 de estudos de fase 3 (Chapple et al., 2004b; Cardozo et al., 2004) e o rótulo de extensão do estudo. Os domínios do KHQ avaliam percepções gerais de saúde, impacto da incontinência, papel, limitações sociais e físicas, relacionamentos pessoais, sono/energia, emoções, medidas de severidade e severidade dos sintomas., Existem 34 validações linguísticas do KHQ e tem sido utilizado em muitos estudos de terapia medicamentosa para a OAB (Kelleher et al 2005).a análise dos dados de qualidade de vida de um ensaio de 12 semanas conduzido por Chapple et al (2004b) mostrou uma melhoria significativa em 5 dos domínios do KHQ em doentes a tomar doses de 5 e 10 mg de solifenacina comparativamente com placebo (limitações do papel, limitações físicas, emoções, medidas de gravidade e gravidade dos sintomas). Os doentes que tomaram 10 mg de solifenacina também relataram uma pontuação significativamente maior no domínio do impacto da incontinência., Os resultados do estudo de Fase 3 do ensaio realizado por Cardozo et al (2004) também mostraram melhorias estatisticamente significativas em 5 domínios do KHQ para ambas as doses de solifenacina comparativamente ao placebo (impacto da incontinência, limitações do papel, emoções, sono/energia e gravidade dos sintomas). Os doentes que tomaram a dose de 10 mg de solifenacina também relataram uma melhoria nos domínios das limitações físicas e das medidas de gravidade (Figura 6).
alterações agrupadas a partir da linha de base nos domínios KHQ para 2 dos ensaios de Fase 3 para a solifenacina.,
os dados de qualidade de vida do estudo de extensão de longo prazo mostraram uma melhoria significativa em 9 dos 10 domínios do KHQ (com exceção do domínio de relações pessoais). Quase dois terços desta melhoria ocorreram nos primeiros 3 meses de tratamento e mantiveram-se durante a duração do estudo. A análise destes dados mostrou uma melhoria significativa em todos os domínios de qualidade de vida para pacientes tratados com 5 e 10 mg de solifenacina, que foram 17% para o domínio de percepção geral de saúde, e 35% – 48% De melhora em todos os outros domínios., A melhoria da qualidade de vida continuou ao longo do período de prolongamento de 40 semanas (Figura 7).
alterações da linha de base nos domínios KHQ para o estudo aberto de extensão da solifenacina.estudos anteriores de solifenacina utilizaram alterações na frequência da micção como medida primária de eficácia do tratamento. Dois ensaios recentes utilizaram a urgência como variável de resultado primário., O estudo Venus (Vesicare efficacy and safety in patients with urgency study) investigou a eficácia e segurança de doses de 5 e 10 mg de solifenacina utilizando um novo parâmetro de urgência chamado tempo de advertência. O tempo de alerta é definido como” o tempo da primeira sensação de urgência à micção voluntária ou incontinência ” (Chalifoux 1980). O tempo de alerta foi medido utilizando um cronómetro durante um período de 1 dia antes das visitas relacionadas com o estudo.739 doentes participaram no estudo, 372 receberam 5 ou 10 mg de solifenacina e 367 receberam placebo., Os resultados do estudo mostraram um aumento significativo do tempo de alerta nos doentes a receber solifenacina, 186, 4 segundos versus 54, 7 segundos no grupo placebo. As medidas qualitativas de urgência foram avaliadas usando a escala de percepção de urgência (UPS); uma escala validada de três pontos e a escala de gravidade de urgência Indevus (IUSS); um único item paciente relatou a medida de gravidade de urgência (Toglia et al 2006a). Os dados completos deste ensaio não tinham sido publicados no momento da preparação deste manuscrito., Ensaios clínicos anteriores que avaliaram a tolterodina e a darifenacina utilizaram o tempo de aviso como medida final; contudo, não conseguiram demonstrar um aumento significativo no tempo de aviso (Toglia 2006b; Zinner et al 2006).
Cardozo et al (2003) demonstraram previamente uma melhoria significativa no tempo de alerta para a darifenacina comparativamente ao placebo num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo. A dose de darifenacina utilizada foi de 30 mg, ou seja, duas vezes a dose máxima autorizada para o tratamento da Orbe.,
o estudo Sunrise de 16 semanas (solifenacina no tratamento dos sintomas de urgência da Orab numa dose crescente, aleatorizado, controlado por placebo, em dupla ocultação, ensaio de eficácia) avaliou os efeitos de 5 e 10 mg de solifenacina na gravidade e incômodo urgentes. A maioria dos ensaios clínicos de tratamentos com ORS usa a frequência e episódios de incontinência como variáveis de resultado primário, uma vez que são fáceis de medir objetivamente. A urgência é difícil de medir, mas continua a ser o sintoma definidor e mais perturbador da OA e, como tal, de maior importância para os doentes e prescritores (Cardozo et al 2006a)., A todos os doentes foi oferecido aumento da dose a meio do estudo, a dose de solifenacina dispensada foi baseada numa segunda aleatorização, em que os doentes que tomaram 5 mg de solifenacina tiveram uma probabilidade de 50% de receberem uma dose de 10 mg. Severidade e incômodo de urgência foram escolhidos como os principais pontos finais para o estudo. Foi utilizada uma escala de urgência validada de 5 pontos, utilizando-se o PIUS e uma escala analógica visual (SAV) para avaliar os problemas de urgência. A percepção da condição da bexiga (PBC), que é um questionário validado, único item, e uma escala analógica visual satisfação do tratamento foram também utilizados., As medições tradicionais do Diário da bexiga, nomeadamente, os episódios de frequência, urgência e incontinência por 24 horas, foram utilizadas como variáveis de resultado secundário.
503 doentes receberam solifenacina, iniciando com 5 mg, que pode ser aumentada para 10 mg se necessário. 206 doentes receberam placebo. Os doentes que receberam solifenacina atingiram uma redução significativamente maior nos episódios de urgência, frequência e incontinência de urgência, quando comparados com o placebo. Estas tendências reflectiram-se igualmente nas medidas qualitativas. Houve uma redução de 42,4% e 31,7% nas pontuações de urgência VAS e PBC, respectivamente., A satisfação do tratamento foi significativamente aumentada.
A incidência de boca seca e constipação foram maiores em pacientes recebendo solifenacina (de 15,8% e 6,9%, respectivamente) do que com placebo (2.7% e 2,2%, respectivamente). A velocidade de visão turva foi equívoca. As taxas de descontinuação da solifenacina e do placebo foram semelhantes (12, 1% e 11, 6%) (Cardozo et al 2006b). Os dados completos deste ensaio não tinham sido publicados no momento da preparação deste manuscrito.
