o ponto de controlo G1, também conhecido como ponto de restrição nas células de mamíferos e ponto de partida na levedura, é o ponto em que a célula se compromete a entrar no ciclo celular. À medida que a célula progride através do G1, dependendo das condições internas e externas, ela pode atrasar o G1, entrar em um estado quiescente conhecido como G0, ou passar pelo ponto de restrição. A lesão do ADN é a principal indicação para uma célula “restringir” e não entrar no ciclo celular., A decisão de comprometer-se a uma nova série de divisões de células ocorre quando a célula activa a transcrição dependente do ciclo-CDK, que promove a entrada na fase S. Este ponto de verificação garante o processo posterior.
durante o G1 inicial, há três repressores transcritionais, conhecidos como proteínas de bolso, que se ligam a fatores de transcrição E2F. A família de genes E2F é um grupo de fatores de transcrição que visam muitos genes que são importantes para o controle do ciclo celular, incluindo ciclinas, CDKs, reguladores de checkpoint, e proteínas de reparação de DNA., A má regulamentação da família E2F é frequentemente encontrada em casos de câncer, provando que a família E2F é essencial para a regulação rigorosa da replicação e divisão do DNA. As três proteínas de bolso são Retinoblastoma (Rb), p107, e p130, que se ligam aos fatores de transcrição E2F para prevenir a progressão após o ponto de controle G1.
a família de genes E2F contém algumas proteínas com mecanismos activadores e algumas proteínas com mecanismos de repressão. P107 e p130 atuam como co-repressores para E2F 4 e E2F 5, que trabalham para reprimir a transcrição de fatores de promoção G1-A-S., A terceira proteína de bolso, Rb, liga-se e reprime E2F 1, E2F 2, e E2F 3, que são as proteínas E2F com habilidades de ativação.o feedback positivo desempenha um papel essencial na regulação da progressão da fase G1 para a fase S, particularmente envolvendo a fosforilação de Rb por um complexo proteico de ciclo/CDK. Rb sem fosfato, ou Rb não-fosforilado, regula a saída e diferenciação do ciclo celular G0. Durante o início da fase G1, fatores de crescimento e sinal de dano do DNA para o aumento dos níveis de cyclin D, que então se liga a Cdk4 e Cdk6 para formar o complexo CyclinD:Cdk4/6., Este complexo é conhecido por inactivar a Rb por fosforilação. No entanto, os detalhes da fosforilação Rb são bastante complexos e específicos em comparação com o conhecimento anterior sobre o G1checkpoint. Ciclind: Cdk4 / 6 coloca apenas um fosfato, ou monofosforilatos, Rb em um de seus quatorze locais acessíveis e únicos de fosforilação. Cada uma das catorze isoformas mono-fosforiladas específicas tem uma preferência diferencial de ligação aos membros da família E2F, o que provavelmente aumenta a diversidade dos processos celulares no organismo dos mamíferos.,
E2F 4 e E2F 5 são dependentes de p107 e p130 para manter a sua localização nuclear. No entanto, Cyclin D:Cdk 4/6 também fosforila p107 e p130, um processo que libera seus vincular a partir de E2F 4 e 5 (que, em seguida, fugir para o citoplasma), e permitindo E2F 1-3 para ligar ao DNA e iniciar a transcrição de Cyclin E. Rb proteínas manter a sua mono-fosforilada estado, durante o início da fase G1, enquanto Cyclin E é acumular e vinculação de Cdk2.
ciclina: o Cdk2 desempenha um papel importante adicional na fosforilação G1-para-S., Particularmente, CyclinE: Cdk2 promove um ciclo de feedback positivo que cria um interruptor “tudo ou nada”. Em muitas redes de controle genético, feedback positivo garante que as células não escorreguem para trás e para a frente entre as fases do ciclo celular Cyclin e:Cdk2 prossegue para fosforilato Rb em todos os seus locais de fosforilação, também chamado de “hiper-fosforilato”, o que garante a completa inactivação de Rb. A hiper-fosforilação de Rb é considerada o ponto de restrição G1 tardio, após o qual a célula não pode ir para trás no ciclo celular. Neste ponto, as proteínas E2F 1-3 se ligam ao DNA e transcrevem Cyclin a e Cdc 6.,
inibidor da cinase dependente da Ciclo 1B (CDKN1B), também conhecido como p27, liga-se e previne a activação da ciclina:Cdk2 por inibição. No entanto, como o Cyclin A se acumula e se liga ao Cdk2, eles formam um complexo e inibem o p27. A cinase dependente da fase G1 trabalha em conjunto com a cinase dependente da fase S, visando a degradação da p27. Por sua vez, isto permite a ativação completa do Cyclin a:Cdk2, um complexo que fosforila E2F 1-3 iniciando sua dissociação dos locais do promotor do DNA. Isto permite que o E2F 6-8 se ligue ao DNA e iniba a transcrição., O ciclo de feedback negativo usado para inibir com sucesso o inibidor, p27, é outro processo essencial usado pelas células para garantir o movimento mono-direcional e não retroceder através do ciclo celular.quando ocorrem danos no ADN, ou quando a célula detecta quaisquer defeitos que requeiram que atrase ou interrompa o ciclo celular em G1, a paragem ocorre através de vários mecanismos. A resposta rápida envolve eventos de fosforilação que iniciam com cinase ATM (Ataxia telangiectasia mutada) ou ATR (Ataxia Telangiectasia e Rad3 relacionados), que agem como sensores, dependendo do tipo de dano., Estes fosforilato de cinase e ativam os efeitos cinases Chk2 e Chk1, respectivamente, que por sua vez fosforilam a fosfatase Cdc25A, marcando-a assim para ubiquitinação e degradação. Como o Cdc25A ativa o anteriormente mencionado complexo de cyclin e-CDK2 removendo fosfatos inibitórios do CDK2, na ausência do Cdc25A, o cyclin e-CDK2 permanece inativo, e a célula permanece no G1.,
Para manter a prisão, outra resposta é iniciada, por que Chk2 ou Chk1 phosphorylate p53, um supressor de tumor, e esta estabiliza p53, impedindo-o de enlace de Mdm2, uma hidrolase ligase, que inibe a p53 por segmentação-lo para a degradação. O p53 estável atua então um ativador transcritional de vários genes-alvo, incluindo p21, um inibidor do G1-A-S promovendo o complexo cyclin e-CDK2. Além disso, outro mecanismo pelo qual p21 é ativado é através da acumulação de p16 em resposta a danos no DNA., p16 perturba complexos de cyclin D-CDK4, causando assim a libertação de p21 dos complexos, o que leva à desphosphorilação e ativação de Rb, que permite Rb se ligar e inibir E2F 1-3, assim mantendo a célula da transição para a fase S. Recentemente, alguns aspectos deste modelo foram contestados.
