de FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo De Ação
Pravastatina é um inibidor reversível da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, a enzima que catalisa a conversão da HMG-CoA a mevalonato, um precoce e limitação da taxa passo no caminho biossintético de colesterol. Adicionalmente, a pravastatina reduz as VLDL e TG e aumenta as HDL-C.,
farmacocinética
geral
absorção
P > PRAVACHOL é administrado por via oral na forma activa. Em estudos realizados no homem, as concentrações plasmáticas máximas de pravastatina ocorreram entre 1 e 1, 5 horas após administração oral. Com base na recuperação urinária do fármaco marcado radioactivamente total, a absorção oral média da pravastatina é de 34% e a biodisponibilidade absoluta de 17%. Embora a presença de alimentos no tracto gastrointestinal reduz a biodisponibilidade sistémica, os efeitos de redução dos lípidos do fármaco são semelhantes, quer sejam tomados com ou 1 hora antes das refeições.,as concentrações plasmáticas da pravastatina, incluindo a área sob a curva de concentração-tempo (AUC), Cmax e mínimo em estado estacionário (Cmin), são directamente proporcionais à dose administrada. A biodisponibilidade sistémica da pravastatina administrada após a administração de uma dose ao deitar diminuiu 60% em comparação com a observada após a administração de uma dose AM. Apesar desta diminuição na biodisponibilidade sistémica, a eficácia da pravastatina administrada uma vez por dia à noite, embora não estatisticamente significativa, foi marginalmente mais eficaz do que a obtida após uma dose matinal.,o coeficiente de variação (CV), com base na variabilidade entre indivíduos, foi de 50% a 60% para a AUC. A média geométrica da Cmax e AUC da pravastatina após uma dose de 20 mg em jejum foi de 26, 5 ng/mL e 59, 8 ng*h/mL, respectivamente.as concentrações plasmáticas de
UCs, Cmax e Cmin no estado estacionário não mostraram evidência de acumulação de pravastatina após administração de comprimidos de PRAVACHOL uma ou duas vezes por dia.distribuição
aproximadamente 50% do fármaco circulante liga-se às proteínas plasmáticas.,
metabolismo
As principais vias de biotransformação da pravastatina são: (a) isomerização para 6-epi pravastatina e o 3α-hidroxiisómero da pravastatina (SQ 31, 906) e (B) hidroxilação enzimática do anel para SQ 31, 945. O metabolito 3α-hidroxiisomérico (SQ 31.906) tem 1/10 a 1/40 da actividade inibidora da redutase da HMG-CoA do composto original. A pravastatina sofre uma extensa extracção de primeira passagem no fígado (razão de extracção 0, 66).aproximadamente 20% de uma dose oral marcada radioactivamente é excretada na urina e 70% nas fezes., Após administração intravenosa de pravastatina marcada radioactivamente a voluntários normais, aproximadamente 47% da depuração corporal total foi por excreção renal e 53% por via não renal (isto é, excreção biliar e biotransformação).
Após administração oral de uma dose única de 14C-pravastatina, a eliminação radioactiva t½ da pravastatina é de 1, 8 horas no ser humano.
populações específicas
compromisso Renal
foi administrada uma dose oral única de 20 mg de pravastatina a 24 doentes com diferentes graus de compromisso renal (conforme determinado pela depuração da creatinina)., Não se observou qualquer efeito na farmacocinética da pravastatina ou do seu metabolito isomérico 3α-hidroxi (SQ 31.906). Comparado a indivíduos saudáveis com função renal normal, pacientes com insuficiência renal grave tinha 69% e 37%, maior média da AUC e Cmax valores, respectivamente, e um 0.61 hora mais curto t½ para os inativos enzimática hidroxilação do anel metabólito (SQ 31,945).,
compromisso hepático
num estudo que comparou a cinética da pravastatina em doentes com cirrose confirmada por biopsia (N=7) e indivíduos normais (N=7), a AUC média variou 18 vezes em doentes cirróticos e 5 vezes em indivíduos saudáveis. Do mesmo modo, os valores máximos da pravastatina variaram 47 vezes nos doentes cirróticos, em comparação com 6 vezes nos indivíduos saudáveis.,
Geriátrico
num estudo de dose oral única utilizando 20 mg de pravastatina, a AUC média da pravastatina foi aproximadamente 27% superior e a excreção urinária cumulativa média (CUE) aproximadamente 19% inferior nos homens idosos (65-75 anos de idade) comparativamente aos homens mais jovens (19-31 anos de idade). Num estudo semelhante realizado em mulheres, a AUC média da pravastatina foi aproximadamente 46% mais elevada e a CUE média foi aproximadamente 18% mais baixa em mulheres idosas (65-78 anos de idade) comparativamente com mulheres mais jovens (18-38 anos de idade). Em ambos os estudos, os valores de Cmax, Tmax e t½ foram semelhantes nos indivíduos mais velhos e mais jovens.,
Table 4: Effect of Pravastatin on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs
| Pravastatin Dosing Regimen | Name and Dose | Change in AUC | Change in Cmax |
| 20 mg BID for 6 days | Warfarin 5 mg OD for 6 days | 17% | 15% |
| Change in mean prothrombin time | 0.,4 sec | ||
| 20 mg OD for 9 days | Digoxin 0.2 mg OD for 9 days | 4.6% | 5.3% |
| 20 mg BID for 4 weeks | Antipyrine 1.2 g single dose | 3.0% | Not Reported |
| 10 mg BID for 4 weeks | 1.,d>5 mg BID por 4 semanas | Menos de 1% | |
| 20 mg de OD para 4 dias | Kaletra 400 mg/100 mg BID, 14 dias | Nenhuma alteração | Nenhuma alteração |
| LANCE = duas vezes ao dia; OD = uma vez por dia | |||
Animal Toxicologia E/Ou Farmacologia
Toxicidade do CNS
CNS lesões vasculares, caracterizada por infiltrado hemorragia e edema e infiltração de células mononucleares de espaços perivasculares, foram observadas em cães tratados com pravastatina na dose de 25 mg/kg/dia., Estes efeitos em cães foram observados em aproximadamente 59 vezes a HD de 80 mg / dia, com base na AUC. Foram observadas lesões vasculares similares no SNC com vários outros fármacos desta classe.
Um quimicamente semelhantes de drogas nesta classe produzido degeneração do nervo óptico (Wallerian degeneração de retinogeniculate fibras) no clinicamente normal de cães em uma maneira dependente da dose inicial a dose de 60 mg/kg/dia, uma dose que produziu média de plasma níveis de droga, cerca de 30 vezes maior do que a média de interações nível em seres humanos, tendo a maior dose recomendada (como medido pelo total de enzima atividade inibitória)., Esta mesma droga também produziu vestibulocochlear Wallerian-como degeneração e de células ganglionares da retina chromatolysis em cães tratados por 14 semanas a 180 mg/kg/dia, uma dose que resultou em uma média de plasma interações nível semelhante ao observado com a dose de 60 mg/kg/dia dose.
Quando administrado a ratos juvenis (dias pós-natais 4 a 80 com 5-45 mg/kg/dia), não foram observadas alterações relacionadas com o fármaco com 5 mg/kg / dia. Com 15 e 45 mg/kg/dia, observou-se um aumento do peso corporal alterado durante os períodos de dosagem e de recuperação de 52 dias, bem como um ligeiro desbaste do corpo caloso no final do período de recuperação., Este resultado não foi evidente em ratos examinados no final do período de administração e não foi associado a quaisquer alterações inflamatórias ou degenerativas no cérebro. A relevância biológica do achado do corpo caloso é incerta devido à ausência de quaisquer outras alterações microscópicas no cérebro ou tecido nervoso periférico e porque ocorreu no final do período de recuperação.,foram observadas alterações neurocomportamentais (aumento das respostas acústicas e aumento dos erros na aprendizagem em labirinto de água) combinadas com evidência de toxicidade generalizada com 45 mg/kg/dia durante a parte posterior do período de recuperação. Os níveis séricos de pravastatina a 15 mg/kg/dia são aproximadamente ≥1 vezes (AUC) a dose pediátrica máxima de 40 mg. Não se observou diminuição do caloso corporal em ratos tratados com pravastatina (≥250 mg/kg/dia), iniciando a HPD 35 durante 3 meses, sugerindo um aumento da sensibilidade em ratos mais jovens. A BND 35 num rato é aproximadamente equivalente a uma criança humana de 8 a 12 anos de idade., Ratos machos jovens aos quais foi administrada 90 vezes (AUC) a dose de 40 mg diminuiu a fertilidade (20%) com anomalias no esperma em comparação com os controlos.
Estudos Clínicos
Prevenção De Doença Coronariana
PRAVACHOL reduziu significativamente a taxa de primeiro de eventos coronarianos (ou CHD morte ou não fatal MI) por 31% (248 eventos no grupo placebo versus 174 eventos no PRAVACHOL grupo , p=0,0001 ). A redução do risco com PRAVACHOL foi semelhante e significativa em toda a gama de níveis basais de colesterol LDL., Esta redução foi também semelhante e significativa em toda a faixa etária estudada com uma redução de risco de 40% para doentes com menos de 55 anos e uma redução de risco de 27% para doentes com 55 anos ou mais. O estudo de prevenção primária da pravastatina incluiu apenas homens, pelo que não é claro em que medida estes dados podem ser extrapolados para uma população semelhante de doentes do sexo feminino.,
Coronatry Doença Cardíaca Morte ou Enfarte do Miocárdio Sobrevivência Distribuições
PRAVACHOL também diminuiu significativamente o risco de submetidos a procedimentos de revascularização miocárdica (cirurgia de revascularização do enxerto ou angioplastia coronária transluminal percutânea ) por 37% (80 vs 51 pacientes, p=0,009) e angiografia coronária por 31% (128 vs 90, p=0,007). As mortes cardiovasculares diminuíram 32% (73 vs 50, p=0.,3) e não houve aumento na morte por causas não cardiovasculares.no estudo LIPID4, o efeito do PRAVACHOL, 40 mg por dia, foi avaliado em 9014 doentes (7498 homens; 1516 mulheres; 3514 doentes idosos ; 782 doentes diabéticos) que tiveram um em (5754 doentes) ou que foram hospitalizados por angina de peito instável (3260 doentes) nos 3 a 36 meses anteriores. Os doentes neste estudo multicêntrico, em dupla ocultação, controlado com placebo participaram durante uma média de 5, 6 anos (mediana de 5.,9 anos) e a aleatoriedade tinha Total-C entre 114 e 563 mg/dL (média de 219 mg/dL), LDL-C entre 46 e 274 mg/dL (média de 150 mg/dL) TG entre 35 e 2710 mg/dL (média de 160 mg/dL) e HDL-C entre 1 e 103 mg/dL (média de 37 mg/dL). No início, 82% dos doentes estavam a tomar aspirina e 76% estavam a tomar medicação anti-hipertensora. O tratamento com PRAVACHOL reduziu significativamente o risco de mortalidade total reduzindo a morte coronária (Ver Tabela 5). A redução do risco devida ao tratamento com PRAVACHOL com mortalidade por doença coronária foi consistente independentemente da idade., O PRAVACHOL reduziu significativamente o risco de mortalidade total (reduzindo a morte por doença coronária) e de acontecimentos de doença coronária (mortalidade por doença coronária ou enfarte do miocárdio não fatal) em doentes que se qualificaram com história de enfarte do miocárdio ou hospitalização por angina de peito instável.
Tabela 5: LIPÍDIOS-Primária e Secundária de pontos de extremidade
No CARE5 estudo, o efeito de PRAVACHOL, 40 mg por dia, em CHD de morte e não fatais MI foi avaliada em 4159 pacientes (3583 homens e 576 mulheres) que passou por uma MI nos últimos 3 a 20 meses e que tinha normais (abaixo do percentil 75 da população em geral) total plasmática dos níveis de colesterol., Os doentes deste estudo, em dupla ocultação, controlado com placebo, participaram durante uma média de 4, 9 anos e tiveram um valor basal Total-c médio de 209 mg/dL. Os níveis de C-LDL nesta população de doentes variaram entre 101 e 180 mg/dL (média 139 mg/dL). No início, 84% dos doentes estavam a tomar aspirina e 82% estavam a tomar medicamentos anti-hipertensores. Mediana (25, percentil 75) por cento de alterações de linha de base após 6 meses de tratamento com pravastatina no Total-C, LDL-C, TG e HDL-C foram -22.0 (-28.4, -14.9), -32.4 (-39.9, -23.7), -11.0 (-26.5, 8.6), e 5.1 (-2.9, 12.7), respectivamente., O tratamento com PRAVACHOL reduziu significativamente a taxa dos primeiros acontecimentos coronários recorrentes (morte por doença coronária crónica ou enfarte do miocárdio não fatal), o risco de realização de procedimentos de revascularização (PTCA, CABG) e o risco de acidente vascular cerebral ou enfarte do miocárdio (Ver Tabela 6).
Tabela 6: CARE-Endpoints primários e secundários
no estudo PLAC I6, o efeito da terapêutica com pravastatina na aterosclerose coronária foi avaliado por angiografia coronária em doentes com doença coronária e hipercolesterolemia moderada (intervalo inicial LDL-C: 130-190 mg / dL)., Neste ensaio clínico controlado, multicêntrico, em dupla ocultação, as angiogramas foram avaliadas no início e aos 3 anos em 264 doentes. Embora a diferença entre pravastatina e placebo para o endpoint primário (por paciente alteração na média da artéria coronária diâmetro) e 1 de 2 os endpoints secundários (variações em percentagem do lúmen diâmetro de estenose) não alcançou significância estatística, para o ensino secundário de ponto de extremidade de alteração no mínimo diâmetro do lúmen, estatisticamente significativa desaceleração da doença foi visto no pravastatina grupo de tratamento (p=0,02).,
no estudo REGRESS7, o efeito da pravastatina na aterosclerose coronária foi avaliado por angiografia coronária em 885 doentes com angina pectoris, doença das artérias coronárias documentada angiograficamente e hipercolesterolemia (valor basal do colesterol total: 160-310 mg/dL). Neste ensaio clínico controlado, multicêntrico e em dupla ocultação, as angiogramas foram avaliadas no início e aos 2 anos em 653 doentes (323 tratados com pravastatina). A progressão da aterosclerose coronária foi significativamente reduzida no grupo da pravastatina, conforme avaliado por alterações no diâmetro médio do segmento (p=0.,037) e diâmetro mínimo de obstrução (p=0, 001).
a Análise de pool de eventos de PLAC I, PLAC II,8 REGREDIR, e KAPS9 estudos (combinado N=1891) mostrou que o tratamento com pravastatina foi associado com uma redução estatisticamente significativa com a composição da taxa de eventos fatais e não fatais MI (46 eventos ou 6,4% para o placebo versus 21 de eventos, ou seja, 2,4% para pravastatina, p=0,001). O efeito predominante da pravastatina foi a redução da taxa de em não fatal.,
Hipercolesterolemia Primária (Fredrickson Tipos IIa E IIb)
PRAVACHOL é altamente eficaz na redução Total-C, LDL-C e TG em pacientes com heterozigótica familiar, presume familiar combinada, e não-familiares (não-FH) formas de hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista. Observa-se uma resposta terapêutica no período de 1 semana, sendo a resposta máxima geralmente atingida no período de 4 semanas. Esta resposta mantém-se durante longos períodos de terapêutica., Além disso, o PRAVACHOL é eficaz na redução do risco de acontecimentos coronários agudos em doentes hipercolesterolémicos com e sem enfarte do miocárdio prévio.uma dose diária única é tão eficaz como a mesma dose diária total administrada duas vezes por dia. Em estudos multicêntricos, em dupla ocultação, controlados com placebo, em doentes com hipercolesterolemia primária, o tratamento com pravastatina em doses diárias que variaram entre 10 e 40 mg diminuiu consistentemente e significativamente as razões C-total, C-LDL-C, TG e C-HDL-C E C-LDL-HDL-C/HDL-C (Ver Tabela 7).,
numa análise conjunta de 2 estudos multicêntricos, em dupla ocultação, controlados com placebo em doentes com hipercolesterolemia primária, o tratamento com pravastatina numa dose diária de 80 mg (N=277) diminuiu significativamente o C-total, O C-LDL-C e a TG. As alterações do percentil 25 e 75 em relação aos valores basais do C-LDL para a pravastatina 80 mg foram-43% e -30%. Os resultados de eficácia dos estudos individuais foram consistentes com os dados agrupados (Ver Tabela 7).o tratamento com PRAVACHOL diminuiu modestamente o C-VLDL e o PRAVACHOL em todas as doses produziu aumentos variáveis do C-HDL (Ver Tabela 7).,
Tabela 7: Primária, Hipercolesterolemia Estudos: Resposta a Doses de PRAVACHOL uma Vez que a Administração Diária
Em outro ensaio clínico, os pacientes tratados com pravastatina em combinação com a colestiramina (70% dos doentes que estavam a tomar colestiramina 20 ou 24 g por dia) tiveram reduções igual ou superior a 50% nos níveis de LDL-C. Além disso, pravastatina atenuado colestiramina induzido por aumentos nos níveis de TG (que são próprias de significado clínico incerto).,
Hipertrigliceridemia (Fredrickson Tipo IV)
Tabela 8: Pacientes com Fredrickson Tipo IV Hiperlipidemia Mediana (25, percentil 75) % de variação da linha de Base
Dysbetalipoproteinemia (Fredrickson Tipo III)
A resposta para pravastatina em dois, duplo-cego, crossover estudos de 46 pacientes com genótipo E2/E2 e Fredrickson Tipo III dysbetalipoproteinemia é mostrado na Tabela 9.,
Tabela 9: doentes com Disbetalipoproteinemia Tipo III de Fredrickson, mediana (min, max) % alteração em relação aos valores basais
estudo clínico pediátrico
um estudo em dupla ocultação, controlado com placebo em 214 doentes (100 rapazes e 114 Raparigas) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH), com idades entre os 8 e os 18 anos, foi realizado durante 2 anos. As crianças (com idades entre os 8-13 anos) foram aleatorizadas para placebo (n=63) ou 20 mg de pravastatina diariamente (n=65) e os adolescentes (com idades entre os 14-18 anos) foram aleatorizados para placebo (n=45) ou 40 mg de pravastatina diariamente (N=41)., A inclusão no estudo requereu um nível de C-LDL >95º percentil para a idade e o sexo e um dos progenitores com um diagnóstico clínico ou molecular de hipercolesterolemia familiar. O valor médio inicial do C-LDL foi de 239 mg/dL e 237 mg/dL nos grupos da pravastatina (intervalo: 151-405 mg/dL) e placebo (intervalo: 154-375 mg/dL), respectivamente.a pravastatina diminuiu significativamente os níveis plasmáticos de C-LDL, C-Total e ApoB em crianças e adolescentes (Ver Tabela 10). O efeito do tratamento com pravastatina nos grupos etários 2 foi semelhante.,
Tabela 10: efeitos da pravastatina na redução dos lípidos em doentes pediátricos com hipercolesterolemia familiar familiar heterozigótica: Alteração Média dos Mínimos Quadrados em relação aos valores basais no mês 24 (última observação realizada: intenção de tratar)a
a segurança e eficácia das doses de pravastatina superiores a 40 mg por dia não foram estudadas em crianças. Não foi estabelecida a eficácia a longo prazo da terapêutica com pravastatina na infância para reduzir a morbilidade e a mortalidade na idade adulta.3.Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al, for the West Of Scotland Coronary Prevention Study Group (WOS)., Prevenção da doença coronária com pravastatina em homens com hipercolesterolemia. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307.4.A intervenção a longo prazo com pravastatina no grupo da doença isquémica (LIPID). Prevenção de acontecimentos cardiovasculares e morte com pravastatina em doentes com doença coronária e uma ampla gama de níveis iniciais de colesterol. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357.5.Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al, for the cholestrol and Recurrent Events Trial Investigators (CARE)., O efeito da pravastatina nos acontecimentos coronários após enfarte do miocárdio em doentes com níveis médios de colesterol. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009.6.Pitt B, Mancini GBJ, Ellis SG, et al, para o local I investigadores. Limitação da pravastatina à aterosclerose nas artérias coronárias (PLAC I): redução na progressão da aterosclerose e acontecimentos clínicos. J. Am Coll Cardiol. 1995;26:1133-1139.7.Jukema JW, Bruschke AVG, van Boven AJ, et al, para o grupo de estudo sobre a avaliação do crescimento de regressão da estatina (REGRESS)., Efeitos da redução dos lípidos pela pravastatina na progressão e regressão da doença arterial coronária no homem sintomático com níveis séricos de colesterol normais a moderadamente elevados. Circ. 1995;91:2528-2540.8.Crouse JR, Byington RP, Bond MG, et al. Pravastatina, lípidos e aterosclerose nas artérias carótidas: características de projecto de um ensaio clínico com resultado da aterosclerose da carótida (PLAC II). Testes Clin De Controlo. 1992;13:495-506.9.Salonen R, Nyyssen K, Porkkala E, et al. Estudo de prevenção da aterosclerose com Kuopio (KAPS)., Um ensaio preventivo primário baseado na população do efeito da redução das LDL na progressão aterosclerótica nas artérias carótida e femoral. Circ. 1995;92:1758-1764.
