Prolongamento QT e toxicidade cardíaca de novos medicamentos contra a tuberculose na Europa: a Tuberculose Rede Europeia Trialsgroup (TBnet) estudo

Para o Editor:

Existe a preocupação de que muitos medicamentos de segunda linha utilizado para tratar a tuberculose multi-resistente (MDR-TB) pode causar arritmias fatais vinculada ao prolongamento do intervalo QT., O intervalo QT, medido num electrocardiograma (ECG), representa a duração do sistema elétrico ventricular. A fim de ter um valor mais reprodutível ao longo do tempo e frequência cardíaca, o intervalo QT é ajustado de acordo com a frequência cardíaca (como QTc). As fluoroquinolonas e, possivelmente, a clofazimina podem prolongar o intervalo QTc, assim como a bedaquilina (Bdq) e a delamanida (Dlm) . Um intervalo QTc >500 ms é considerado um fator de risco para arritmias ventriculares como torsades de pointes (TdP) ., Globalmente, 10-20% dos doentes com PDT induzido pelo fármaco têm uma predisposição genética e mais de 70% têm pelo menos dois outros factores de risco, tais como idade avançada, sexo feminino e perturbações electrolíticas . Em coortes mais pequenos, não foram notificados casos de arritmia fatal em associação com novos medicamentos para a tuberculose (TB) e mortes em ensaios de Registo Bdq/Dlm não estiveram relacionados com o prolongamento do QTc nem com arritmias ., O objetivo do estudo foi avaliar o impacto clínico de prolongamento QTc e o número de eventos cardíacos em pacientes que recebem Bdq/Dlm tratamento para tb-MDR-TB em centros de tratamento da Tuberculose Rede Europeia Trialsgroup (TBnet), uma investigação clínica com a colaboração da Sociedade Respiratória Europeia, da Organização Mundial da Saúde (OMS), a região da Europa.,

Em dezembro de 2016, foi distribuído em paralelo aos membros da TBnet e a uma lista de Representantes dos países da TBnet MDR-TB (escolhidos devido à experiência de gestão da MDR-TB e à participação anterior em actividades da TBnet) em 45 países pertencentes à região da OMS Europa, excluindo a Ásia Central. Não foi aceite mais do que um participante de cada centro e, em casos de múltiplas respostas do mesmo centro, os participantes foram contactados para confirmar a resposta correcta., Os participantes que reportaram acontecimentos cardíacos em doentes a receber tratamento MDR-TB contendo Bdq/Dlm foram contactados para obter informação adicional. A pesquisa foi encerrada em julho de 2017. O questionário consistia em 10 perguntas sobre Informação geral e gestão do prolongamento do QTc; 32 perguntas sobre a experiência de tratamento com Bdq/Dlm; e três perguntas sobre a utilização da combinação Bdq/Dlm. O questionário completo está disponível em linha (http://tb-net.org/images/TBnet_completed_projects_QT_survey/TBnet_Survey_on_QT_interval_monitoring_and_new_TB_drugs.pdf). A aprovação ética foi dada pelo Conselho de revisão Institucional do Hospital Bligny, França.,globalmente, foram mantidas 61 respostas válidas de diferentes hospitais em 41 dos 45 (91%) países visados, dos 53 incluídos na região europeia da OMS. Os países mais representados foram a Itália (sete participantes), a Dinamarca e a Espanha (quatro participantes cada). A maioria dos participantes trabalhou em hospitais de ensino / universidades (49%) e em hospitais de referência da TB (24%).

A maioria dos médicos (50 em 61 (82%)) monitorizam rotineiramente o intervalo QT no seu centro., Entre eles, 22 (44%) realizam a monitorização do intervalo QT em todos os doentes submetidos a tratamento com MDR-TB, 20 (40%) realizam-na Apenas em doentes a receber novos fármacos ou múltiplos fármacos que prolongam o intervalo QT, e oito (16%) não a realizam em doentes com MDR-TB. Em MDR-TB em pacientes monitorados para prolongation, ECGs são repetidas semanalmente (23 dos 42 participantes (55%)) ou mensal (19 dos 42 participantes (45%)) durante o tratamento, antes de administrar o tratamento (34 de 42 participantes (81%)) ou de 90 a 120 minutos após a administração (oito dos 42 participantes (19%))., No geral, 34 participantes (68%) usam o intervalo QTc enquanto 16 (32%) usam o intervalo QT não corrigido. Dos 34 participantes que medem o QTc, 41% utilizam a correcção Fridericia( QTcF), 23% utilizam a correcção Bazett (QTcB), 18% utilizam ambos e 18% não sabem que correcção foi utilizada. A maioria dos médicos iria parar Bdq e Dlm no caso do intervalo QTc >500 ms (27 de 61 participantes (44%)), enquanto 22 de 61 participantes (36%) poderia fazê-lo apenas em caso de arritmias sintomáticas., Além disso, 12 dos 61 Participantes (20%) também parariam os medicamentos para qualquer prolongamento acima dos valores normais (470 ms em mulheres e 450 ms em homens).globalmente, 35 participantes (57%) tinham experiência de utilização de Bdq e 20 participantes (33%) tinham experiência de utilização de Dlm. 15 em 35 (43%) das pessoas que usam Bdq e 6 em 20 (30%) das que usam Dlm requerem aprovação de outro organismo de saúde para usar a nova droga, principalmente consiliums nacionais., Enquanto a maioria dos médicos usava novos medicamentos por não mais de 24 semanas, nove em 35 (26%) e quatro em 20 (20%) prescreveram durações de tratamento até 20 meses para Bdq e Dlm, respectivamente.

os médicos que utilizaram o Bdq tinham previamente tratado um número limitado de doentes com este fármaco (mediana: quatro doentes (intervalo interquartil (IQR) 2-25)). De um total de 1044 doentes tratados com Bdq, este fármaco teve de ser interrompido em oito casos após prolongamento do intervalo QT (0, 77% (IC 95% 0, 04-1, 57)). Foi notificado um acontecimento cardíaco (0, 10% (IC 95% 0, 01–0.,63)) num doente diabético de 55 anos de idade da Somália, tratado para o nódulo linfático MDR-TB, que desenvolveu um bloqueio atrioventricular assintomático de primeiro grau associado ao prolongamento do intervalo QT (QTcF=460 ms) enquanto recebia moxifloxacina, clofazimina, ciclosserina, Bdq, etambutol e protionamida. O prolongation foi gravado em associação com uma overdose de Bdq durante a fase de continuação do tratamento, onde o paciente tomou a 600 mg de Bdq dia, durante 5 dias, em vez de 200 mg, três vezes por semana, devido a um mal-entendido de que a prescrição., O doente foi hospitalizado e, após 3 semanas, o QTcF normalizou e continuou com o Bdq até ao final do tratamento.globalmente, 220 doentes foram tratados com Dlm, tendo cada médico observado uma mediana de dois doentes (IQR 1-13). Dlm foi parado em um caso seguinte prolongamento QT (de 0,45% (IC 95% 0.02–2.89)) e um significativo problema cardíaco, foi relatado (de 0,45% (IC 95% 0.02–2.89)) em 23 anos, paciente do sexo feminino da Geórgia., O paciente, tratado por pulmonar MDR-TB com Dlm, linezolida, clofazimina, capreomycin, cicloserina e pyrazinamide, e o recebimento de metoprolol, passou por vários episódios de hipocalemia e a consequente prolongamento QT (QTcF >500 ms) com transitória palpitações e dispneia, mas não há provas de ECG alterações, que foi resolvido depois temporária interrupção do tratamento.,

em Geral, o uso de novas drogas em associação com outros prolongamento do intervalo QT drogas era comum (26 de 35 (75%) com Bdq e 18 em 20 (90%) com Dlm), com 10 dos 35 (29%) e 9 de 20 (45%) médicos relataram o uso do Bdq e Dlm com dois ou mais de prolongamento do intervalo QT drogas. Em particular, 14 de 61 médicos (24%) utilizaram a combinação Bdq–Dlm no tratamento concomitante e 11 de 61 (19%) utilizaram-na sequencialmente, num total de 38 doentes expostos a ambos os fármacos.,a monitorização do QT durante o tratamento com MDR-TB é frequentemente realizada na Europa, embora a frequência dos testes de ECG e a gestão do prolongamento do QT variem substancialmente entre centros e países. A experiência com novos medicamentos parece ainda ser limitada, especialmente para a Dlm. Embora a maioria dos participantes tenha relatado o uso dos novos medicamentos em associação com outros agentes que prolongam o intervalo QT, o Bdq e o Dlm foram interrompidos em apenas alguns casos devido ao prolongamento do intervalo QT. Foram notificados poucos acontecimentos adversos cardíacos clinicamente relevantes e não foram notificados casos fatais., Estes resultados suportam os resultados publicados e os dados recentes de um ensaio clínico de fase III que testou Dlm versus um placebo . Além disso, uma proporção relevante de médicos utilizou os novos medicamentos para tratamento durante mais de 6 meses e em combinação com agentes prolongadores do intervalo QT . As limitações deste estudo incluem a recolha de dados retrospectivos, a análise dos dados agregados, a cobertura incompleta da região da OMS Europa com uma sobre-representação da Europa Ocidental, o viés ligado a inquéritos que podem levar a subestimar o número de acontecimentos e a ausência de morte súbita no questionário.,em conclusão, a monitorização do intervalo QTc é realizada regularmente por médicos que tratam doentes com Bdq e/ou Dlm na região da Europa da OMS. A frequência de acontecimentos cardíacos clinicamente relevantes associados ao uso destes fármacos é baixa. Entre 1044 doentes tratados com Bdq e 220 doentes tratados com Dlm como parte de um regime de tratamento MDR-TB, não foi observado um único caso de acontecimento cardíaco fatal.,

i xmlns:hwp=”http://schema.highwire.org/Journal”> Received March 17, 2018.,i xmlns:hwp=”http://schema.highwire.org/Journal”> Accepted May 26, 2018.

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