estratégias evolucionárias para a supressão do câncer
câncer é uma forma maligna de evolução somática que muitas vezes leva à morte e, portanto, diminui a aptidão do organismo. Portanto, a seleção durante a história evolutiva dos animais multicelulares tem agido para prevenir o câncer durante as porções reprodutivas de uma vida útil. Os mamíferos desenvolveram alguns mecanismos gerais de supressão do câncer, e alguns desses mecanismos parecem ser compartilhados entre metazoanos. Além disso, são conhecidas estratégias específicas de grupo especializado., A carcinogénese é iniciada por mutações oncogénicas e alterações epigenéticas. No entanto, sua progressão é um processo evolucionário somático que requer certas condições. Em condições favoráveis, mutações oncogénicas conduzem expansões clonais dos clones celulares receptores. Multiplicando o contexto clonal pré-alignante iniciado, as expansões clonais aumentam dramaticamente o número de células que contêm uma mutação iniciadora, aumentando assim proporcionalmente a probabilidade de que outra mutação oncogénica aconteça dentro do clone efetuado., Este processo é pensado para acontecer sequencialmente como outras mutações promover tal evolução clonal ainda mais, levando à formação de tumores. Tipicamente, um número de mutações cancerosas são necessárias para fazer um tronco ou células progenitoras malignas, eventualmente levando a um câncer. As células cancerosas tipicamente têm várias características cruciais que as distinguem da maioria das células saudáveis. Em primeiro lugar, as células cancerosas são muitas vezes capazes de um número descontrolado e ilimitado de divisões celulares e produzem mais descendência do que as células normais (e é por isso que os tumores se formam)., Os cancros podem renunciar a restrições fisiológicas normais, incluindo a migração em todo o corpo e o estabelecimento de novos crescimentos cancerosos em outras partes do corpo, o processo chamado metástase.se não for tratado, o câncer é tipicamente uma doença letal e, portanto, diminui a aptidão dos indivíduos afetados em populações animais, se ocorrer durante a porção pré-produtiva ou reprodutiva da vida útil., Alterações na aptidão inevitavelmente alteram a seleção atuando em organismos particulares, e assim a prevenção do câncer, ou supressão, durante as primeiras porções da vida útil deve ter evoluído ao longo do tempo evolutivo, especialmente em animais grandes e de longa vida, como mamíferos. Está agora a tornar-se claro que as estratégias para prevenir o cancro podem diferir em diferentes mamíferos (Caulin e Maley, 2011), embora mecanismos comuns relacionados com a evolução geral da multicelularidade e do tempo de vida também estejam activos., Além disso, evidências indicam que a limitação do câncer é alcançada por diferentes meios em diferentes tecidos do corpo que diferem na organização de seus caules e poças de progenitores.
Existem dois tipos principais de genes que estão ligados à iniciação do cancro e progressão após mutação ou alteração na sua expressão: oncogenes e genes supressores de tumores (Etgs)., Oncogenes são normalmente sofreu uma mutação para gerar constitutivamente ativada versões de proto-oncogenes, que normalmente regular importantes funções celulares, tais como divisão celular; eles promovem o câncer quando hyperactivated, seja por mutação da sequência codificante para aumentar a atividade (ou remover o controle) ou por sobreexpressão (tal como através do promotor de alterações ou por amplificação de genes). As ETG, por outro lado, impedem que as células se tornem malignas., Como já mencionado, a proteína p53 produzida em seres humanos pelo gene TP53 (Trp53 em ratos) é um exemplo de um ETG que direciona células mutantes para uma forma de morte celular programada, apoptose (entre as muitas atividades da p53 relacionadas à supressão de tumor). TSGs muitas vezes requerem inactivação de ambos alelos (dois modelos de mutação hit) para promover o cancro. Portanto, a evolução das Etgs representa uma das estratégias evolutivas intrínsecas das células para prevenir o câncer., Redundância no número ou número de cópias de ETG tem sido sugerida como uma estratégia evolutiva para prevenir o câncer em animais maiores e de vida mais longa (Caulin e Maley, 2011). Por exemplo, os elefantes têm cópias extras do homolog TP53 (Caulin et al., 2015; Caulin and Maley, 2011). Tal multiplicação de Etgs especificamente em uma espécie particular ou gênero seria um exemplo do que chamaremos de estratégias boutique (por ser especializado em grupos particulares de animais). Mais cópias de ETG ou Etgs necessitariam de mais mutações oncogénicas para tornar uma célula maligna., Há evidências, por exemplo, de que mais vias de sinalização celular em que os Etgs estão envolvidos precisam ser mutados em humanos do que em ratos em pelo menos alguns tipos de células (Rangarajan et al., 2004). Ainda assim, ainda faltam evidências sólidas que apoiariam a evolução da redundância de ETG como uma estratégia para prevenir o câncer em um animal maior. O rápido aumento do número de espécies animais para as quais estão disponíveis sequências genómicas inteiras permite agora um exame directo deste potencial mecanismo., Se a seleção de várias cópias de Etgs é ativa em animais maiores, então múltiplos Etgs com um quadro de leitura aberto (sequência de codificação intacta que sugere a expressão funcional do gene) devem ser encontrados em seus genomas. Basicamente, os Etgs extras devem exibir assinaturas de purificação da seleção, com conservação contínua da sequência de codificação., Cópias inativas com codões de paragem dentro das sequências de codificação (ou alterações nos resíduos de chaves), por outro lado, indicarão que tais eventos de duplicações de genes foram incidentais, e apenas uma cópia está em processo de purificação, o que se oporia à ideia de multiplicação de ETG como uma estratégia anticancerosa.a manutenção de telómeros é outro mecanismo para limitar o risco de cancro através dos anos reprodutivos (Caulin e Maley, 2011). Os telómeros são partes terminais dos cromossomas. Os telómeros encurtam com cada divisão celular, devido à necessidade de templação durante a replicação do ADN., Quando este encurtamento atinge um certo limiar, a célula reconhece estas extremidades como quebras de DNA de dupla cadeia, o que tipicamente leva à eliminação celular através de apoptose ou senescência (o último sendo uma saída permanente do ciclo celular). Uma enzima chamada telomerase é capaz de proteger telómeros de encurtamento durante a divisão celular, e alta expressão nas células germinativas mantém o comprimento telômero de geração em geração de organismos., No entanto, nos tecidos de mamíferos, esta enzima é expressa apenas em células estaminais e progenitoras, e a sua expressão é insuficiente para prevenir completamente o desgaste do telomere. Portanto, a capacidade das células-tronco de dividir e auto-renovar é limitada pelo processo chamado senescência replicativa. Este mecanismo, pensado para funcionar como um” relógio ” para limitar o número de divisões celulares, provavelmente representa uma estratégia anticancerosa evoluída importante., Foi proposto que os telómeros mais curtos deveriam ter evoluído em animais maiores e de vida mais longa como estratégia para reduzir o risco acrescido que se postula ser conferido pelo maior número de divisões celulares necessárias para o desenvolvimento e manutenção desses animais. Com efeito, verificou-se que a actividade da telomerase está negativamente relacionada com o tamanho do corpo em roedores, embora não com a longevidade (Seluanov et al., 2007). No entanto, faltam estudos comparativos exaustivos, mesmo dentro dos taxa mamífero, e a ideia precisa de mais investigação.,
acima do nível intracelular, o sistema imunitário tem um papel na prevenção do cancro, através da monitorização do organismo para as células que expressam marcadores relacionados com o tumor na sua superfície e da eliminação dessas células. Este processo é chamado de vigilância imunológica (Kim et al., 2007; Vesely et al., 2011). Ratos com deficiências no sistema imunitário adaptativo (por exemplo, linfócitos T e B) e inato (por exemplo, células assassinas naturais), por exemplo, demonstram frequências significativamente mais elevadas de tumores espontâneos, bem como tumores induzidos por carcinogénios (Kim et al., 2007)., A vigilância imunológica inibe e atrasa o desenvolvimento de tumores e cancro. No entanto, tumores são conhecidos por desenvolver diversidade fenotípica dentro de sua população celular, e ao longo do tempo células capazes de escapar da Vigilância imunitária aparecem em um processo chamado imunoditing. Os cancros bem sucedidos também esculpem seu microambiente tumoral, como por exemplo, recrutando e apoiando um tipo de macrófago que promove a progressão do câncer e inibe a eliminação imunitária. Assim, o sistema imunológico parece ser limitado em seu poder de suprimir o câncer., Existe a hipótese de uma melhor vigilância imunitária ter evoluído em animais maiores e de longa vida (Caulin e Maley, 2011), mas actualmente não existem provas que sustentem a ideia. Independentemente disso, a imunidade contribui claramente para a prevenção do cancro nos mamíferos (e, provavelmente, noutros animais).a manutenção dos tecidos foi proposta como outro mecanismo anticancerígeno geral (DeGregori, 2011, 2012)., Evidências indicam que o envelhecimento e a degradação dos tecidos são causados por mudanças sistêmicas relacionadas com o envelhecimento na manutenção dos tecidos que operam acima do nível celular, ao invés da acumulação de danos genéticos nas células como se acreditava anteriormente (Austad, 1993; Kirkwood and Rose, 1991; Rozhok et al., 2014; Yuan et al., 2009). A rápida evolução já discutida da diversidade da vida dentro de grupos estreitamente relacionados indica que a dinâmica do envelhecimento e do declínio da fitness tecidular são altamente flexíveis para a seleção ao nível da linha germinal (Austad, 1993; Harrison e Roderick, 1997)., A incidência de cancros e de outras doenças, dependente da idade, parece também aumentar para o tempo de vida. Enquanto os ratos desenvolvem cancros com maior frequência, principalmente após o seu primeiro ano de vida (Pompei et al., 2001), em humanos um padrão semelhante ocorre aproximadamente a partir da idade 45-50 anos. Uma escala semelhante ao fim da porção reprodutora da vida é conhecida por gatos e cães (Vascellari et al., 2009)., Além disso, estirpes de ratos de laboratório de vida mais longa demonstram um atraso no aumento da incidência de cancro em relação aos seus conspecíficos, demonstrando uma rápida evolução (com selecção artificial gerida pelo homem, neste caso) da curva de incidência de cancro dependente da idade até atingir a escala do longo período de vida. Adicionalmente, existem provas experimentais que demonstram que as mutações oncogénicas são seleccionadas diferentemente em tecidos jovens e idosos (Henry et al., 2010, 2015; Vas et al., 2012a, b)., A maioria das mutações oncogénicas típicas, incluindo as das Ras, Myc, AKT, β-catenina e outras vias chave de sinalização celular, ao mesmo tempo que regulam positivamente as taxas de divisões de células estaminais, têm demonstrado diminuir a auto-renovação das células estaminais induzindo taxas mais elevadas de diferenciação celular (DeGregori, 2012). Este efeito deve fazer com que as células estaminais afectadas saiam do compartimento das células estaminais e se diferenciem em tipos de células específicas dos tecidos que têm uma vida útil limitada. Assim, este mecanismo deve eliminar mutações oncogénicas do corpo., No entanto, tem sido demonstrado que, em idade avançada ou tecido danificado, tais como aqueles afetados por inflamação ou irradiação, oncogênicos mutações podem agora conferir vantagens selectivas de células-tronco em relação ao resto do tronco compartimento da célula, levando à evolução clonal de premalignant clones e, eventualmente, para o câncer (Bilousova et al., 2005; Fleenor et al., 2010, 2014; Henry et al., 2010; Marusyk et al., 2009, 2010; Vermeulen et al., 2013)., Basicamente, o envelhecimento ou as reduções induzidas por danos na aptidão das células-tronco em um tecido criam pressão seletiva para mutações adaptativas (algumas das quais podem ser oncogênicas).assim, a dinâmica do envelhecimento, que evolui ao nível da linha germinal como parte da evolução da expectativa de vida, é em si um mecanismo que afeta diretamente a incidência do câncer. Um dos factores mais conhecidos que promovem a carcinogénese de uma forma dependente do envelhecimento é a inflamação crónica., A inflamação tem sido mostrada em vários experimentos para promover vários cancros em diferentes tecidos e parece ser um fator de procancer universal (Coussens e Werb, 2002; Hanahan e Weinberg, 2011; Vermeulen et al., 2013; Westphalen et al., 2014). A inflamação crônica é conhecida por aumentar universalmente com o envelhecimento e promover o envelhecimento por danificar tecidos e afetar a capacidade das células estaminais de renovação de tecidos. Este processo é tão universal para os mamíferos e outros animais que existe o termo inflamamento referindo-se à estreita ligação entre inflamação e envelhecimento (Goto, 2008)., Assim, como parte do processo de envelhecimento, pensa-se que a inflamação seja um dos fatores associados ao aumento das taxas de câncer nos idosos. De acordo com esta visão, estirpes de ratos de laboratório que demonstram Baixos perfis de inflamação também são menos propensas ao câncer. Em seres humanos, a administração regular de medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), tais como a aspirina, é conhecida por associar a redução do risco de cancro, em alguns casos eliminando até 40% do risco de cancros específicos (Rostom et al., 2007)., A inflamação pode resultar da degradação dos tecidos durante o processo de envelhecimento, como a perda de função de barreira eficaz no trato intestinal (levando à infiltração de bactérias e seus produtos). Assim, enquanto a inflamação é um programa altamente benéfico para combater infecções e reparar tecidos danificados (explicando a forte pressão seletiva subjacente à sua evolução), ele pode promover doenças incluindo câncer no final da vida humana (em grande parte além dos períodos reprodutivos influenciados pela seleção natural).,
Adicionais celular e sistêmico mecanismos, tais como aqueles controle de sinalização mTOR (Guertin e Sabatini, 2007) e autofagia (Rosenfeldt e Ryan, 2009), também são fundamentais moduladores de envelhecimento e a carcinogênese, indicando que o envelhecimento não é somente associada com maiores taxas de câncer como um fator de tempo necessário para a mutação de acumulação, mas é um direto de câncer-promover agente de alterar a pressão seletiva atuando sobre a diversidade genética de células em divisão no corpo., Esta visão sugere que as práticas que ajudam a manter uma maior aptidão corporal são capazes de fornecer um mecanismo supressivo adicional de câncer, inibindo os processos anteriormente mencionados relacionados ao envelhecimento procancer no corpo. Com efeito, sabe-se que as práticas de prolongamento da vida/redução do cancro, como a restrição calórica e o exercício físico, promovem a autofagia e reduzem a inflamação crónica, o que deverá contribuir para a manutenção prolongada dos tecidos (e, por conseguinte, para a promoção retardada da adaptação oncogénica).,
a diversidade de mecanismos de supressão do cancro entre vários grupos de mamíferos ainda é mal compreendida. Existem questões abertas sobre o porquê de mamíferos maiores e maiores, por vezes diferentes sete ordens de magnitude em tamanho e até 100 vezes em tempo de vida, como baleias e ratos, demonstrarem evitar o câncer durante a sua vida natural (o período em que a sobrevivência é provável nos ambientes em que evoluíram). Esta questão é conhecida como paradoxo de Peto., Intuitivamente, animais maiores têm mais células-tronco e progenitoras que representam um maior grupo alvo para mutações oncogénicas. Períodos de vida mais longos também fornecem mais divisões celulares para as mutações se acumularem. Até agora, a maioria dos modelos de câncer tem sido focada principalmente na ocorrência de mutações, assumindo que cada mutação oncogênica imediata e inevitavelmente leva à proliferação clonal e é, portanto, limitante de taxa para a progressão do câncer. Do ponto de vista deste paradigma, é de facto intrigante porque é que as baleias não são mais propensas ao cancro do que os ratos. Assim, o paradoxo foi formulado., No entanto, os mecanismos e evidências discutidos acima neste capítulo, bem como uma melhor compreensão evolutiva do câncer sugerem que a carcinogênese não é apenas uma sucessão de mutações, mas sim um processo evolutivo somático complexo que é regulado acima do nível celular. Quando o conceito evolutivo dinâmico da aptidão é incorporado no modelo do câncer, então a progressão do câncer, como um tipo de evolução somática, pode ser entendida principalmente como um processo dependente do ambiente., A nível organizacional, são as grandes perturbações ambientais que conduzem a uma rápida evolução à medida que os organismos tentam adaptar-se ao novo ambiente. Como uma população se adapta a um ambiente particular, sua evolução diminui. Basicamente, uma vez que uma população de organismos está bem adaptada ao seu ambiente, a estabilização da seleção favorecendo o status quo torna-se mais dominante (a seleção purificadora, que remove mutações que reduzem a aptidão do organismo, será dominante sobre a seleção positiva). Um processo semelhante deve manter-se para as células-tronco e sua evolução clonal., Assim, a evolução somática e o câncer devem ser promovidos em tecidos envelhecidos como o principal meio de adaptação celular ao ambiente alterado, não otimizado. Esta visão do câncer pode resolver o paradoxo de Peto em relação às diferenças na esperança de vida entre os mamíferos., A energia de estabilização de seleção que suprime a evolução clonal em tecidos de animais deve ser proporcional ao tamanhos de conjunto de tronco e células progenitoras, como é no organismal populações, e, assim, determina que um oncogênicos célula no grande tecido de uma baleia tem uma menor capacidade de superar a concorrência com o grande número de não afectado células do que teria em um mouse de tecido. Essa seleção estabilizadora poderia neutralizar o aumento do risco de ocorrência de mutações oncogênicas devido a tecidos maiores e vidas mais longas (e, portanto, um maior número de divisões celulares).,juntamente com os mecanismos gerais de supressão do cancro descritos anteriormente, são conhecidas em alguns mamíferos outras estratégias especializadas de prevenção do cancro. Como já mencionado, em roedores a atividade da telomerase correlaciona-se negativamente com a massa corporal (Seluanov et al., 2007). Assim, em roedores maiores, como mostrado para as células fibroblastas, a atividade da telomerase é reprimida e as células sofrem senescência replicativa após uma série de divisões celulares, que incapacita sua capacidade de dividir e acumular mutações oncogênicas., No entanto, não foi encontrada nenhuma correlação com o tempo de vida. Tem sido mostrado, no entanto, que entre pequenos roedores, em que a telomerase é ativa e as células não sofrem senescência replicativa, espécies de longa duração exibem taxas de divisão celular mais lentas. Consistente com estas observações, as células-tronco de humanos também são conhecidas por ter frequências de divisão mais baixas em relação aos seus homólogos murinos. Assim, taxas mais lentas de divisão de células estaminais podem representar um mecanismo que garante um menor risco de mutações oncogénicas em espécies de longa duração.,
Uma espécie com uma vida útil excepcionalmente longa entre os roedores, o rato toupeira nu, pode viver mais de 30 anos (Buffenstein e Jarvis, 2002) e parece ser resistente aos tipos de câncer, como não há incidência de câncer foi observado (Tian et al., 2013). Deve-se notar, no entanto, que o câncer parece ser raro na maioria, se não em todas as espécies na natureza, como a seleção natural tem limitado o câncer a períodos de vida em que um indivíduo era improvável de sobreviver e, portanto, se reproduzir. A maioria dos seres humanos e, é claro, ratos de laboratório, em que cancros e envelhecimento são amplamente estudados, não são mais “na natureza.,”Cativeiro ou vida em proteção contra riscos naturais afeta marcadamente a curva de sobrevivência de uma espécie como mostrado em (Fig. 12.3) na medida em que só nestas condições é que a sobrevivência é limitada pela duração fisiológica máxima da espécie. Como mostrado na Fig. 12.3 A, a incidência do cancro reflecte em grande medida o declínio fisiológico (para o qual as curvas de sobrevivência são uma boa indicação em condições de protecção)., Da mesma forma, estirpes de ratos de diferentes longevidades demonstram os correspondentes ajustes de frequência de incidência de câncer que escalam a incidência de câncer para as mudanças no tempo de vida que aconteceram com a estirpe como resultado da seleção em cativeiro (Fig. 12.3 B). Assim, uma explicação simples da rara ocorrência de câncer em animais selvagens pode ser que eles simplesmente não sobrevivem até a idade em que o senescence promove o câncer ou outras doenças., Há mais de meio século, o “pai dos transplantes” Peter Medawar foi um dos primeiros a propor esta explicação, na sua famosa 1951 palestra na University College de Londres:
a Figura 12.3. As curvas de sobrevivência dos animais selvagens e protegidos/em cativeiro diferem.a) as curvas de Sobrevivência para animais selvagens (linha negra fina) e cativos (linha negra espessa) diferem; a incidência do cancro (linha azul tracejada) reflecte a longevidade de seres humanos e animais em cativeiro., B) os perfis de Sobrevivência/longevidade (linhas sólidas) de diferentes estirpes laboratoriais de rato (cores) incorrem em alterações correspondentes na incidência do cancro (linhas tracejadas).,
os Animais, na realidade, não vivem o suficiente na natureza para divulgar o senil alterações que podem ser feitas aparente por sua domesticação… é de vital importância lembrar que a senilidade é um verdadeiro e importante sentido de um artefato de domesticação; isto é, algo revelado e manifestado apenas por mais antinatural experiência de prolongar a vida de um animal proteja-o dos perigos de sua existência comum.,
desta perspectiva, a longevidade e a resistência ao cancro de ratos-toupeira nus podem não ser realmente “excepcionais”, na medida em que os investigadores não têm seguido um número suficiente de animais para idades muito além do tempo de vida observado na natureza. No entanto, os fibroblastos desta espécie têm demonstrado secretar uma forma única da molécula hialuronano, um componente principal da matriz extracelular em muitos tecidos que é importante para a proliferação celular e migração (Tian et al., 2013)., O seu hialuronano tem um peso molecular maior em comparação com humanos e ratos e acumula-se abundantemente em tecidos em todo o corpo. As células desta espécie também são mais sensíveis à sinalização induzida pelo hialuronano. Embora os ratos-toupeira nus não pareçam desenvolver cancro durante a sua vida útil natural, as perturbações na sinalização hialuronana demonstraram tornar os fibroblastos normalmente resistentes à transformação flexíveis para a transformação maligna., Verificou—se que o hialuronano de alta massa molecular do rato mole pelado aumenta a resposta das células à inibição de contacto-um mecanismo que prende a divisão celular em células animais em contacto com outras células. As células tumorais escapam desta inibição e, assim, podem crescer de forma descontrolada. Acredita-se, assim, que os ratos-toupeira nus desenvolveram uma versão modificada do hialuronano como um mecanismo de proteção contra o câncer que é específico (e talvez único) a este grupo.,outra característica distintiva é que os sinais típicos de envelhecimento não foram observados nos ratos-toupeira nus, e em cativeiro eles permanecem em forma e saudáveis em sua terceira década de vida, mantendo alta capacidade reprodutiva (Buffenstein, 2008). A relativa falta de predadores e outros perigos externos em suas tocas subterrâneas seladas provavelmente facilitou a evolução da vida nesses ratos-toupeira, já que o investimento em manutenção de tecidos por várias décadas poderia ser recompensado pela reprodução bem sucedida., A grande maioria das mortes observadas em cativeiro são de lutas entre indivíduos por domínio na hierarquia social. Portanto, o verdadeiro potencial de vida da espécie é provavelmente subestimado. Desta perspectiva, a ausência de cancros observados em ratos-toupeira nus também pode resultar de seu envelhecimento retardado em pelo menos três décadas de vida, o que pode ser supressivo tumor como uma estratégia geral através da qual a seleção ao nível da linha germinal atua para suprimir o câncer e declínio da aptidão dentro dos anos reprodutivos., Pode muito bem ser que em seu ambiente natural lutas por domínio social é uma das principais causas de morte no rato toupeira nu. Esta poderia também ser uma possível explicação da sua longevidade, uma vez que criaria uma pressão selectiva positiva sobre a aptidão física no final da vida.uma infinidade de outros mecanismos preventivos de câncer específicos de grupo poderiam ter evoluído em diferentes mamíferos, e estudos destes mecanismos poderiam revelar novas estratégias supressoras de tumores que poderiam ser aplicadas aos seres humanos, mesmo quando os seres humanos não desenvolveram esses mesmos mecanismos., Alternativamente, mecanismos específicos de grupo podem vir a ser raros pelo menos entre os mamíferos, dado que a mesma “tarefa” estratégica evolutiva (prevenção do câncer) opera dentro do que é principalmente o mesmo sistema fisiológico.
