Trombocitemia essencial

quadro I.,

Ressalvas para a interpretação desses testes moleculares incluem:

• Eles detectam JAK2 mutações só em específico exões testado, enquanto mutações ou polimorfismos em outros locais não será detectado

• resultados Falso-negativos ocorrem quando o alelo mutante carga no sangue periférico é abaixo de detecção

– Em conjunto com os dados clínicos e laboratoriais correlações, no entanto, a detecção de um dos descritas mutações é o diagnóstico de neoplasias mieloproliferativas e regras secundárias ou trombocitose reativa.,que estudos de imagem (se existirem) serão úteis para fazer ou excluir o diagnóstico de trombocitemia essencial?

não existem estudos de imagem definitivos disponíveis para o diagnóstico de ET. Documentar a presença de esplenomegalia por imagiologia geralmente não é necessário porque não é um achado específico para o ET, e pode ocorrer em algumas causas secundárias de trombocitose. No entanto, se houver suspeita clínica de uma causa mais complexa de esplenomegalia, tais como síndrome de Budd-Chiari ou trombose venosa portal, imagens abdominais podem ser importantes para o controle direto.,se decidir que o doente tem trombocitemia essencial, que terapias deve iniciar imediatamente?em doentes com trombocitose secundária (reactiva), todos os esforços devem ser dirigidos ao diagnóstico e tratamento da causa subjacente da trombocitose. Nestes doentes, a elevada contagem de plaquetas por si só, embora elevada, não apresenta risco e, portanto, não requer tratamento com antiagregantes plaquetários ou antiplaquetários neste momento. A ausência de danos nos estados com trombocitose secundária (reactiva) pode ter uma excepção que pode tornar-se clinicamente relevante., Muitos cancros estão associados a uma trombocitose paraneoplástica, que geralmente confere a esse câncer um prognóstico mais pobre. Há evidências crescentes de que o aumento do número de plaquetas nestes casos pode realmente alimentar-se de volta para promover o crescimento, invasão e metástase desse tumor. Se se demonstrar clinicamente que a trombocitose paraneoplástica promove o crescimento tumoral e metástases, poderão ser necessárias no futuro estratégias citoredutivas anti-plaquetárias e/ou plaquetárias para este tipo específico de trombocitose secundária.,

em doentes com ET (ou outras formas relacionadas de trombocitose clonal), a primeira decisão é se é ou não necessário qualquer tipo de tratamento (em oposição à mera observação). Nos indivíduos com factores de risco cardiovascular independentes que necessitem de prevenção antiagregante plaquetária, mesmo na ausência de ET co-existente, deve ser utilizada aspirina em dose baixa.a terapêutica com

No ET requer o início urgente apenas em doentes com isquemia cerebrovascular, coronária ou digital activa., Nestes casos, a redução rápida das plaquetas é mais facilmente alcançada iniciando o tratamento com hidroxiureia oral (ver abaixo). Além disso, a terapia antiplaquetária com aspirina pode ser iniciada imediatamente a menos que haja uma contra-indicação absoluta. A ferese plaquetária é raramente realizada, mas é a forma mais rápida (embora transitória) de reduzir o número de plaquetas quando necessário criticamente.,quando doentes presentes pela primeira vez com trombocitose e manifestações vasculares agudas ou instáveis, pode não haver tempo suficiente para prosseguir uma série lógica de testes de diagnóstico para determinar a causa do elevado número de plaquetas. Nestes casos, as medidas de emergência descritas acima podem ser iniciadas (a menos que absolutamente contra-indicado) sob a suposição de que o ET é um possível diagnóstico, até que o paciente é estabilizado e mais avaliação pode ser retomada.terapias mais definitivas?,a gestão a longo prazo dos doentes com ET deve ser ditada pela estratificação do risco de complicações trombóticas. O consenso actual é que idade avançada (superior a 60 anos), antecedentes de trombose ou acontecimentos vasculares definem doentes com “risco elevado”.”Alguns especialistas acrescentariam à lista de critérios de “alto risco” a presença de fatores de risco cardiovascular e a leucocitose coexistente. Curiosamente, o grau de trombocitose não é um indicador fiável do risco trombótico. Pacientes de” baixo risco ” com ET não têm nenhuma destas características.,os doentes com ET de “baixo risco” podem ser seguidos sem terapêutica, mesmo sem aspirina (a menos que tenham factores de risco cardiovasculares independentes e coexistentes). Embora alguns médicos ainda recomendam plaquetas terapia de redução em “baixo risco”, assintomática ET pacientes com extrema trombocitose (contagem de plaquetas superior a 1.500.000 por milímetro cúbico), há pouca evidência de que os benefícios dessa abordagem superam os potenciais riscos atribuíveis ao tratamento a longo prazo, especialmente em pacientes mais jovens com a doença.,os doentes com ET de” risco elevado ” devem ser tratados para reduzir o número de plaquetas e mantê-lo dentro dos limites normais (de preferência menos de 400 000 por milímetro cúbico). O medicamento de primeira escolha é a hidroxiureia, começando com uma dose oral de 0, 5 a 1 g por dia. A dose de hidroxiureia é subsequentemente ajustada para cima em 0, 5 g por dia a cada 1 a 2 semanas, com monitorização frequente das contagens sanguíneas para atingir e manter o nível de plaquetas desejado, sem suprimir significativamente a hemoglobina e a contagem de glóbulos brancos., Além da supressão reversível da medula, alguns estudos têm levantado preocupação sobre o potencial da hidroxiureia para causar leucemia aguda após uso prolongado, mas isso é contestado.o anagrelida é uma terapêutica de segunda linha redutora de plaquetas para doentes de” risco elevado ” com ET. Num estudo prospectivo e aleatório, a hidroxiureia mais aspirina de dose baixa foi considerada superior à anagrelida mais aspirina de dose baixa, para doentes com ET de alto risco para acontecimentos vasculares. A dose oral inicial de anagrelida é de 0, 5 mg quatro vezes por dia ou 1 mg duas vezes por dia, com 0.,Ajustes de dose no sentido do aumento de 5 mg em intervalos semanais (até um máximo de 10 mg por dia) para manter a contagem normal de plaquetas.

até 30% dos doentes não podem tolerar este medicamento devido às suas propriedades vasodilatadoras e inotrópicas positivas que podem causar retenção de líquidos, palpitações, arritmias, insuficiência cardíaca e dores de cabeça. O uso deste medicamento requer precaução em doentes idosos e em doentes com doença cardíaca pré-existente. A anagrelida está também associada a fibrose da medula óssea reversível.,um medicamento alternativo de segunda linha que é eficaz na redução da contagem de plaquetas é o interferão alfa; a sua utilização é limitada por efeitos secundários graves que o tornam intolerável para cerca de 20% dos doentes. O interferão alfa peguilado tem um perfil farmacocinético e de toxicidade superior ao do interferão alfa padrão; foi recentemente notificado para ser eficaz no ET (utilizando uma dose inicial de aproximadamente 90mcg por injecção subcutânea semanal)., Em mulheres com “risco elevado” ET que estão a considerar a gravidez, o interferão alfa é o tratamento de escolha, porque a hidroxiureia é teratogénica e o anagrelida atravessa a placenta (com implicações de segurança ainda desconhecidas).os inibidores orais de JAK2 recentemente desenvolvidos parecem ter um papel importante na paliação dos sintomas de NMP, especialmente mielofibrose., O Ruxolitinib e outros inibidores do JAK2 no ensaio são eficazes na diminuição da hepatosplenomegalia e na melhoria dos sintomas constitucionais em doentes com mielofibrose, curiosamente independentemente do Estado de mutação do JAK2, mas raramente seriam aplicáveis ao tratamento do ET neste momento.que outras terapias são úteis para reduzir as complicações?

a aspirina de dose baixa (75 a 325 mg por dia) pode ser administrada opcionalmente a doentes com ET de “baixo risco”, a menos que haja história de complicações hemorrágicas significativas., Antiplaquetários terapia por si só tem sido mostrado para reduzir a incidência de trombose venosa, especialmente em JAK2-mutação V617F-positivo “de baixo risco” ET pacientes; estes indivíduos seriam, por conseguinte, beneficiar especialmente a de baixa dose de aspirina. Para doentes com ET de” risco elevado”, deve ser prescrita uma dose baixa de aspirina, juntamente com um dos fármacos que diminuem as plaquetas, a menos que esteja contra-indicado. Em indivíduos resistentes à aspirina ou intolerantes, pode ser utilizado um fármaco antiplaquetário alternativo (por exemplo, clopidogrel).,

O rastreio e tratamento de factores de risco cardiovasculares tradicionais (hipertensão, diabetes, tabagismo, obesidade, hiperlipidemia) são pelo menos tão importantes no tratamento de doentes com ET, como na população em geral. O controlo dos factores de risco cardiovasculares como gestão adjuvante do tratamento específico com ET (como descrito acima) é fundamental para minimizar o risco de complicações trombóticas e vasculares nesta doença.o que deve dizer ao paciente e à família sobre o prognóstico?os dados de Sobrevivência para doentes com ET são variáveis., Uma análise da sobrevivência actuarial não indicou uma diminuição significativa na esperança de vida. No entanto, outro estudo baseado na população demonstrou que a sobrevivência dos doentes com ET foi pior do que a dos indivíduos de controlo saudáveis em idade e sexo. As complicações trombóticas e vasculares são as principais causas de morte no ET. Numa pequena minoria de doentes, pode ocorrer transformação em leucemia aguda, mielodisplasia ou mielofibrose, mesmo sem o uso de terapêutica citorredutora.cenários”e se”.,

Em geral, as complicações de ET são gerenciadas como seriam em outros indivíduos que não têm ET. A profilaxia primária ou secundária contra a doença cardiovascular com aspirina está indicada em doentes de risco. Os acontecimentos tromboembólicos venosos são tratados com anticoagulação, tal como nos doentes sem ET.

patofisiologia

ET é uma doença clonal da célula estaminal hematopoiética pluripotente na medula óssea., Está relacionado com outras neoplasias mieloproliferativas crônicas clonais, incluindo PV, metaplasia mielóide e mielofibrose, e LMC (bem como algumas doenças menos comuns, como síndrome hipereosinofílica crônica e doença das células do mastro sistêmico).

O evento somático primário” clonogénico” ou “mutação do condutor” no ET ainda é Desconhecido., No entanto, seja qual for a mutação iniciadora de ET na célula tronco da medula óssea, ela causa uma vantagem de crescimento desse clone anormal sobre as células progenitoras não-transformadas, levando à mieloproliferação com predomínio preferencial (mas não exclusivo) da linhagem de células sanguíneas megacariocitária/plaquetária. Quando a mutação JAK2-V617F foi descoberta em muitos pacientes com neoplasias mieloproliferativas crônicas, incluindo quase todos os pacientes com PV, esperava-se que representava a mutação somática iniciadora., No entanto, nem JAK2-V617F nem as mutações CALR mais recentemente descritas poderiam explicar todas as correlações clinicopatológicas nas várias neoplasias mieloproliferativas.a trombopoietina (THPO) é a hormona chave que regula a diferenciação e proliferação de megacariócitos na medula. O EPTO estimula a produção de plaquetas de uma forma comparável à da eritropoetina no seu papel primário na regulação da eritropoiese. Os Estados associados à trombocitose secundária ou reactiva são conduzidos, directa ou indirectamente, pelo aumento da produção de EPO., Em contraste, a trombocitose no ET é causada principalmente pelo aumento da sensibilidade da linha celular megacariocítica ao THPO. Na verdade, megacariopoiese pode ser quase THPO-independente EM ET.

a via” JAK/STAT ” (transdutores de sinal de Janus kinase e activadores da transcrição) desempenha um papel central no início da transdução de sinal a partir dos receptores da superfície celular dos factores de crescimento hematopoiéticos para estimular a proliferação celular. No caso do ET, este é principalmente o receptor de THPO, também conhecido como MPL, nas membranas superficiais dos megacariócitos.,em circunstâncias normais, o início da sinalização intracelular JAK/STAT é desencadeado pela ocupação do receptor (receptor THPO ou MPL) pelo seu ligante (THPO). No entanto, uma mutação somática única guanina-a-timina que codifica uma substituição valina-a-fenilalanina na posição 617 (V617F) no domínio da pseudoquinase cataliticamente inactivo de JAK2, liberta a acção normalmente auto-inibitória de JAK2 em células progenitoras Quiescentes que têm receptores do factor de crescimento não ocupados., Isto leva à ativação constitutiva da JAK2 tirosina cinase, e conseqüente ativação de intermediários a jusante que estimulam a proliferação de células estaminais da medula, mesmo na ausência (ou apenas com níveis normalmente inferiores) de ocupação do receptor do fator de crescimento hematopoiético ao qual está acoplado. Assim, JAK2-V617F é uma mutação de ganho de função.a Calreticulina tem normalmente várias funções celulares importantes, incluindo o acompanhamento de proteínas do retículo endoplasmático (ER) e o seu funcionamento como local de armazenamento de cálcio., Sob condições de stress ER, incluindo em resposta a quimioterapias, CALR pode translocar para a superfície celular do tumor, onde ele sinaliza macrófagos para fagocitizar e removê-los. A forma como as mutações CALR exon 9 estão relacionadas com a patogênese de Mmpns, incluindo ET, é agora um foco de estudo intenso, cujos resultados provavelmente abrirão novas vias para o tratamento.,

Enquanto JAK2-V617F pode ser uma doença-evento inicial no PV (onde está presente em mais de 95% dos casos), e de fato pode ser o diagnóstico genotypic marcador para o verdadeiro PV, é provável que haja uma “pré-JAK2”, e talvez também um “pré-CALR” fase nas outras neoplasias mieloproliferativas, incluindo ET. Uma vez que existe uma sobreposição fenotípica considerável entre ET e PV (incluindo a ocorrência de trombocitose em ambas as doenças), os doentes ET positivos para a mutação JAK2-V617F (cerca de 50% utilizando os actuais critérios de diagnóstico clínico) podem efectivamente representar uma forma de fruste de PV.,que outras manifestações clínicas podem ajudar-me a diagnosticar trombocitemia essencial?que outros estudos laboratoriais adicionais podem ser encomendados?Qual é a evidência?

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