What is liposarcoma?

introdução

sarcoma dos tecidos moles representam menos de 1% de todas as neoplasias humanas com aproximadamente 7 000 novos casos diagnosticados nos EUA por ano.1 apesar de compartilharem uma origem embriológica comum do tecido mesodérmico, estes tumores englobam um grupo histologicamente e anatomicamente diverso de neoplasias., Liposarcomas são os mais comuns histológica subtipo de sarcoma de tecidos moles e estão subdivididos em cinco reconhecida subgrupos, baseados na morfologia e anomalias citogenéticas:2

• Bem diferenciado (WD)
• Myxoid
• Ronda célula
• Pleomorphic
• Indiferenciado lipossarcoma (DD)

, Iniciado em 1962, o moderno lipossarcoma histológica esquema de classificação incluiu a categoria de bem diferenciados lipossarcoma., Os lipossarcomas bem diferenciados e desdiferenciados compreendem a grande maioria (aproximadamente 90%) dos subtipos lipossarcoma, enquanto os mixóides, as células redondas e os pleomórficos representam menos de 10% dos lipossarcomas.7

O termo “ALT” para atípico lipomatous tumor foi introduzido no 1974.3 recentes da Organização Mundial de Saúde classificação dos tecidos moles e tumores ósseos agrupados estas lesões em uma categoria, “atípicos lipomatous tumor/lipossarcoma bem diferenciado. Lipossarcomas bem diferenciados (WD) são compostos de adipócitos maduros com variação significativa no tamanho das células e atipia Nuclear focal., Eles tipicamente mostram células estromais atípicas dispersas com núcleos hipercromáticos embutidos em tecidos adiposos maduros. Septas fibrosas estão frequentemente presentes. Estes dividem o tumor em lóbulos irregulares infiltrados por células estromais atípicas, e são uma característica especialmente característica da variante esclerosante de lipossarcoma bem diferenciado (Figura 1).,4

O termo indiferenciado (DD) lipossarcoma foi avançada por Evans, em 1979, para descrever lipossarcoma que consiste em uma combinação de atípico lipomatous tumor (ALT) componentes e também de celular, não lipogênicos sarcomatous áreas que têm significativa mitotic atividade.5 grosseiramente, lipossarcoma desdiferenciado tem a aparência de massas amarelo multinodulares representando ALT ou WD dentro do qual as áreas sólidas discretas de lipossarcoma desdiferenciados podem ser apreciadas por sua aparência carnuda, cinza-tan não-lipomatosa distinta., Não está claro se WD e DD têm origem em dois clones celulares diferentes ou se há um processo de evolução progressiva de WD a DD. No entanto, é inequivocamente estabelecido que DD constitui uma lesão de alto grau com maior celularidade que é propenso a disseminar e está associado com um prognóstico muito pior do que WD, que tem um potencial metastático mínimo.6 muitos centros de sarcoma não relatam grau ao descrever lipossarcoma em que os tumores WD são geralmente considerados de baixa qualidade, onde como tumores DD são tipicamente de alta qualidade., Além disso, a qualidade não é frequentemente incluída em modelos lipossarcoma multivariados que incluem o subtipo histológico.7

lipossarcomas da extremidade e tronco desfrutam de taxas significativamente mais baixas de recorrência local (10-16%) em comparação com a taxa de recorrência local (43%) de lipossarcomas surgidos dentro do retroperitoneum.8-10 lipossarcomas decorrentes de dentro do retroperitoneu tipicamente crescem para ser bastante grande antes de sintomas associados são manifestos.Retroperitoneum: retroperitoneuma é o espaço anatômico atrás (retro) da cavidade abdominal., Não tem estruturas anatómicas específicas. Os órgãos são retroperitoneais se só tiverem peritoneu no lado anterior. Órgãos retroperitoneais: ureter, rins na bexiga, duodeno, cólon, pâncreas e glândulas supra-renais.embora possam ser observados diferentes subtipos histológicos de lipossarcoma nos sarcomas dos tecidos moles que surgem no retroperitoneu, o subtipo histológico per se não é normalmente incorporado nas estratégias de gestão da doença retroperitoneal., Ressecção cirúrgica completa é um desafio difícil, uma vez que estes grandes tumores são muitas vezes cercados por uma cápsula fibrosa fina que é frequentemente indistinguível do tecido adiposo retroperitoneal circundante. Estruturas críticas no retroperitoneum também podem representar um desafio para a ressetabilidade. Assim, muitas vezes é difícil obter uma margem de tecido normal em torno do tumor. A importância da ressecção macroscópica completa está bem estabelecida e a ressecção de órgãos contíguos na esperança de diminuir a taxa de falha local é uma prática comum., No entanto, a evidência de que uma ressecção mais extensa impacta a sobrevivência é muito limitada. Entre os fatores que influenciam significativamente o resultado clínico, o subtipo histológico é reconhecido como um preditor independente da recorrência local (LR), metástase distante (DM) e sobrevivência específica da doença (DSS).7

Uma Estratégia de Tratamento de Acordo com DD e WD Histologia

Na Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center (MDACC) adotamos uma estratégia de realização e menos agressiva cirurgia para pacientes baseado em específico lipossarcoma histológica subtipo., Tumores sem componente de desdiferenciação, referidos como tumores lipomatosos atípicos ou lipossarcoma bem diferenciado (WD), estão associados a um curso clínico menos agressivo. Tumores WD são caracterizados por recorrência local repetitiva sem o potencial para metástases. Em contraste, os tumores indiferenciados (DD) também reaparecem em alta taxa, mas têm o potencial de metástase e representam um fenótipo clínico agressivo. Assim, na MDACC reconhecemos estes tumores como distintos com diferentes Biologia tumoral e resultado clínico., Utilizando esta estratégia geral para pacientes com tumores WD resultou em cirurgia menos agressiva sem a adição de quimioterapia ou radioterapia. Para pacientes com lipossarcoma retroperitoneal com evidência de desdiferenciação, adotamos uma abordagem de tratamento mais envolvida que começa com quimio-radioterapia neoadjuvante seguida por ressecção cirúrgica agressiva. Nesta revisão apresentamos a fundamentação para esta abordagem e discutimos os nossos resultados clínicos em relação aos centros que não alteram as abordagens de tratamento do lipossarcoma retroperitoneal com base no subtipo histológico.,

até à data, a maior série relatada de ressecções lipossarcoma retroperitoneal é do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC). Nesta experiência, a exaustividade da ressecção teve um impacto significativo no resultado clínico: a sobrevivência específica da doença de três anos para os doentes com uma margem de ressecção negativa foi de 87% em comparação com 43% para os doentes com margens significativamente positivas. Nesta série e outras do grupo MSKCC uma abordagem cirúrgica agressiva foi aplicada com base na significância prognóstica demonstrada de uma ressecção macroscópica completa.,7, 10-11 além disso, o subtipo histológico do lipossarcoma retroperitoneal não influenciou decisões sobre a quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante, na medida em que nenhum dos doentes desta série recebeu este tratamento sistémico. Ao contrário da extremidade lipossarcoma, onde o tamanho do tumor é conhecido por afetar significativamente o resultado, o tamanho dos lipossarcomas retroperitoneais é tipicamente muito maior; nesta série A dimensão máxima média do tumor foi de 26 cm. Como uma indicação de ressecção cirúrgica agressiva, mais de dois terços dos pacientes desta série foram submetidos a ressecção de órgãos contíguos, incluindo nefrectomia., Curiosamente, a ressecção de órgãos contíguos foi associada a um aumento de duas vezes do risco de morte em comparação com os doentes não submetidos a ressecção de órgãos contíguos após ajuste para outros factores de prognóstico (p=0, 05).7 na série MSKCC, a taxa de recorrência local e a taxa de metástases distantes foi de 50% e 11%, respectivamente. Na análise multivariada dos factores de prognóstico associados à recorrência local, metástases distantes e sobrevivência específica da doença, apenas a presença de ressecção de órgãos contíguos e o subtipo histológico DD foram factores adversos significativos., É possível que os pacientes que recebem ressecção de órgãos contíguos simplesmente tiveram uma carga tumoral mais extensa em vez de pior biologia por si só. Biologia tumoral subjacente, ao invés de uma extensa ressecção cirúrgica, parece ser um determinante mais importante do resultado clínico. Nós hipotetizamos que o subtipo histológico de sarcomas retroperitoneais pode servir como um substituto para a biologia tumoral e vai afetar o resultado clínico mais do que a extensão da ressecção inicial se uma excisão total bruta é realizada.,

a experiência MDACC

tendo em conta os comportamentos biológicos marcadamente diferentes da DD EM comparação com DD, a nossa abordagem terapêutica na MDACC é adaptada para reflectir estas diferenças. A estratégia de tratamento para um paciente de lipossarcoma retroperitoneal apresentado ao centro de Sarcoma de MDACC é formulada sobre revisão multidisciplinar do consenso antes do início da terapia., Esta abordagem é em contraste com a tradicional revisão da placa tumoral de pacientes que tipicamente passam por ressecção e são então considerados pelo painel multidisciplinar de revisão para determinar a utilidade da terapia adjuvante com base na revisão final da patologia do espécime ressecado. Nossa prática é utilizar critérios de diagnóstico por imagem validados e biópsia guiada por imagem seletiva de focos suspeitos de DD para fazer um diagnóstico pré-operatório de DD versus DD em pacientes que apresentam lipossarcoma retroperitoneal., Os doentes com DD são geralmente submetidos a uma cirurgia menos agressiva, evitando a ressecção de órgãos contíguos, se possível, enquanto os doentes com DD são tratados com quimioterapia neoadjuvante e radioterapia seguida de ressecção cirúrgica agressiva.usando esta abordagem, os doentes podem realizar benefícios de terapias neoadjuvantes que de outra forma não seriam demonstráveis se a ressecção fosse realizada como estratégia de tratamento inicial., Os principais benefícios teóricos para a quimioterapia neoadjuvante São identificar pacientes que respondem à terapia sistémica, medida pela resposta patológica, e iniciar o tratamento de possível doença metastática oculta O MAIS CEDO POSSÍVEL após o diagnóstico. Estas vantagens potenciais são compensadas por várias desvantagens da terapia neoadjuvante, nomeadamente que a ressecção definitiva é adiada e a cicatrização da ferida pode ser comprometida., No entanto, há evidências que sugerem que a resposta aos agentes quimioterapêuticos de sarcoma de linha da frente pode estar dependente do subtipo lipossarcoma histológico, com DD tendo maiores taxas de resposta do que WD.12

revimos recentemente a nossa experiência utilizando esta abordagem para pacientes com sarcoma retroperitoneal, demonstrando que os pacientes com DM geralmente beneficiam de uma abordagem cirúrgica menos agressiva que evita a ressecção desnecessariamente extensa., Esta estratégia foi desenvolvida com base em observações anedóticas iniciais do comportamento clínico geralmente indolente de tumores WD em contraste com o fenótipo propenso a metástases de tumores DD. Esta abordagem aos tumores WD está em contraste com a nossa tradicional gestão cirúrgica agressiva de outras histologias retroperitoneais. As variáveis de tratamento e os resultados dos doentes dos 127 doentes que apresentam lipossarcomas retroperitoneal primário ou localmente recorrentes são apresentados na Tabela 1.,

A incidência de recidiva local foi de 46% para WD pacientes e 71% para DD pacientes, a incidência de metástases à distância foi de 3,7% para WD e de 45,2% para DD pacientes.A mediana da sobrevivência global aos 5 anos foi de 92, 1% para doentes com DD e de 36, 5% para doentes com DD., Na análise multivariada, o estado de apresentação (recorrente vs. primária), a doença multifocal e a localização pélvica foram factores significativamente associados à sobrevivência livre de recorrência (RFS). Embora seja difícil comparar resultados entre séries institucionais publicadas, os nossos resultados são comparáveis aos comunicados pelo grupo MSKCC em que as decisões de tratamento não são aparentemente tão influenciadas pela presença de desdiferenciação., Na série MSKCC, a incidência de recorrência local foi de 31% para pacientes com DD e 83% para pacientes com DD, enquanto a incidência de metástases distantes foi de 1% para pacientes com DD e 30% para pacientes com DD aos três anos de acompanhamento. A sobrevivência específica de 5 anos de doença para tumores com histologia de DQA foi de 83% em comparação com 20% para tumores com histologia desdiferenciada.7

na nossa série, a carga tumoral medida pelo tamanho do tumor era comparável entre tumores WD E DD com o tamanho médio dos tumores medindo 20 cm e 17 cm, respectivamente., Mais de 65% dos tumores WD medidos >15cm em comparação com 55% dos tumores DD, que é semelhante à carga tumoral mediana relatada na série MSKCC. Apesar dos tamanhos comparáveis dos tumores WD E DD, nossa abordagem cirúrgica aparentemente menos agressiva para pacientes WD resultou em apenas 46,6% dos pacientes WD submetidos a ressecção de órgãos contíguos, enquanto mais de 70% dos pacientes DD EM nossa série foram submetidos a ressecção de órgãos contíguos. Curiosamente, conseguimos taxas equivalentes de ressecção completa do tumor ao usar esta estratégia de poupamento de órgãos (WD: 86,2%; DD: 85,7%).,Na série MSKCC, a incidência de ressecção de órgãos contíguos não foi estratificada pelo subtipo histológico, tornando mais problemáticas comparações inter-séries.

diagnóstico pré-operatório de DD E DD lipossarcoma Retroperitoneal

o sucesso desta abordagem de tratamento menos agressiva requer uma determinação pré-operatória precisa de DD versus DD histologia lipossarcoma retroperitoneal., Na MDACC utilizamos correlatos radiográficos de desdiferenciação para aumentar a probabilidade de obtenção de tecido informativo para diagnóstico no momento da biópsia guiada por tomografia computadorizada de regiões suspeitas de DD. Uma vez que os lipossarcomas retroperitoneais são frequentemente grandes e heterogêneos, uma amostra de biópsia aleatória obtida de uma área limitada dentro do tumor pode ser muito imprecisa; portanto, Outras ferramentas de diagnóstico também são necessárias como adjuntos para estabelecer inequivocamente o diagnóstico DD., A tomografia computadorizada tem sido particularmente útil para ajudar a identificar áreas de DD E DD dentro de uma dada lipossarcoma retroperitoneal em que lipossarcoma retroperitoneal caracteristicamente têm uma aparência de gordura global com áreas de “estreaquecimento” devido à presença de elementos estromais celulares dentro do tumor.14 como paradigma geral, quanto mais bem diferenciado o tumor, mais sua aparência imagiológica se assemelhará à do tecido adiposo, enquanto foci de DD tem uma aparência CT mais consistente com a do tumor de alto grau.,

para estabelecer marcadores radiográficos de DD examinámos uma série de 78 doentes (45 com DD e 33 com DD). Características anteriormente relatadas como possíveis discriminadores entre tumores de baixo e alto grau foram avaliadas. Uma característica, a presença da densidade nodular/água focal, foi identificada como um marcador substituto radiográfico para discriminar entre as duas histologias diferentes. A densidade nodular/água Focal descreve uma área de nodularidade dentro do tumor que tem uma densidade semelhante ao músculo é descrita na Figura 2.44 em 45 doentes (97.,8%) com o diagnóstico patológico pós-operatório de DD foram radiologicamente identificados como DD pelo radiologista do estudo com base na presença de densidade nodular/água focal; no entanto, 16 pacientes com DD foram diagnosticados como DD com base neste critério de imagem. Em contraste, todos os 17 tumores que não tinham áreas de densidade nodular/água focal foram confirmados por WD em análise patológica do espécime ressecado. O valor preditivo positivo (PPV) da densidade nodular/água focal para prever histologia DD, portanto, foi de 73,3%, enquanto o valor preditivo negativo (NPV) foi de 100%., Em conjunto, estes dados sugerem que a imagem CT pré-operatória é muito sensível para detectar histologia DD com base na presença de densidade nodular/água focal; no entanto, sua especificidade é relativamente baixa. Além disso, como o valor preditivo negativo (NPV) deste marcador foi 100%, parece que o diagnóstico de WD pode ser baseado apenas na digitalização CT.

nesta série 72% dos doentes apresentaram biopsias guiadas por TC pré-referenciadas e em apenas 22 casos (28%) foi realizada uma biopsia guiada por TC na MDACC., Todos os 17 tumores identificados como WD com base em critérios de imagiologia CT pré-operatória e confirmados na avaliação patológica pós-operatória a ser WD também foram diagnosticados como WD em biópsia pré-operatória. Em tais pacientes uma biópsia pré-operatória pode, portanto, não ser necessário como o diagnóstico de WD pode ser feito apenas por critérios de tomografia computadorizada. Dos 60 tumores que foram radiograficamente identificados como DD com base na presença de densidade nodular/água focal, biópsia pré-operatória mostrou DD EM 34 (56,7%) casos e WD em 26 (43,4%)., Em treze pacientes dos 26 casos (50%) diagnosticados como DD com base na biópsia pré-operatória foram encontrados DD na avaliação patológica pós-operatória. A maioria das biópsias realizadas nesta série foram obtidas antes da avaliação na MDACC. É improvável que essas biópsias pré-referenciadas foram retiradas de áreas dentro do tumor suspeito para DD. Assim, analisamos as 22 biópsias guiadas por TC realizadas na MDACC. Doze foram retirados de áreas suspeitas dentro do tumor identificadas pela presença de densidade focal/nodular de água por imagiologia CT pré-operatória., Destas, todas as seis biópsias confirmadas na patologia final como DD também foram identificadas como DD em biopsia pré-operatória guiada por TC. Inversamente, 9 biópsias guiadas por TC de áreas não suspeitas (opacidades de vidro gorduroso ou moído) foram interpretadas como WD e 5, quase 50%, foram diagnosticadas como DD na avaliação patológica pós-operatória final.estes dados sugerem que uma biópsia guiada por tomografia computadorizada pré-operatória é altamente sensível e específica para DD quando tomada de áreas suspeitas de densidade focal/nodular de água., Nossa abordagem a um paciente que apresenta um lipossarcoma retroperitoneal é a seguinte: CT scan para identificar e localizar áreas de uma densidade focal nodular/água, conforme apurado pelo radiologista; se não forem encontradas áreas focais/nodulares de densidade de água o tumor é considerado como WD e uma biópsia é desnecessária. Se áreas de uma densidade focal nodular / água são detectadas, então uma biópsia guiada por TC dessas áreas suspeitas é necessária para diferenciar entre DD e WD., Os doentes diagnosticados como DD por biópsia guiada por TC podem, portanto, ser considerados para quimioterapia sistémica neoadjuvante, enquanto os doentes com DD geralmente são submetidos a cirurgia menos agressiva na frente, com o objectivo de evitar a ressecção de órgãos contíguos, se possível.

Estudos Futuros

recentemente, a capacidade de imagens de PET de fluorodeoxiglucose (FDG) para avaliar parâmetros de lipossarcoma clinicamente relevantes foi avaliada em 54 doentes antes da terapêutica. Sarcomas com as áreas mais metabolicamente ativas podem ter uma Biologia tumoral mais agressiva., Neste estudo foram encontradas diferenças significativas para o valor máximo padronizado de captação (SUVmax) entre o subtipo histológico; o tumor SUVmax foi considerado como um correlato significativo da sobrevivência livre de doença e do tempo até à recaída. O SUV tumoral médio max era de 2,3 para WD, 4,8 para DD e 5,6 para o subtipo histológico pleomórfico. Pacientes com SUVmax >3.6 tinha um significativamente menor sobrevivência livre de doença, de 21 meses, em comparação com 44 meses em pacientes com SUVmax <3.6.,15 no futuro, o PET-CT pode fornecer uma avaliação Ainda mais precisa do subtipo histológico de lipossarcoma retroperitoneal, e esta possibilidade merece uma avaliação prospectiva.

na nossa série, os doentes com DD tiveram uma taxa de sobrevivência global de 36, 5% durante cinco anos, apesar de uma abordagem cirúrgica agressiva combinada com quimioterapia sistémica de dose elevada. São claramente necessárias novas terapias sistémicas para tratar este e outros subtipos histológicos resistentes às abordagens multimodais actuais., A capacidade de identificar e explorar terapeuticamente uma anormalidade molecular unificadora que está associada a um subtipo histológico específico é melhor exemplificada pelo sucesso dramático do mesilato de imatinib (Gleevec ou STI-571) para tumores estromais gastrointestinais (GISTs). Padrões diferenciais de expressão de genes, RNA e proteínas identificados por técnicas de alto rendimento, tais como arrays cDNA e miRNA, bem como microarray tecidular e/ou perfis proteômicos podem oferecer uma visão sobre vias de sarcomagenese previamente não valorizadas.,

uma característica única (e a base para a definição de lipossarcoma desdiferenciado) é a presença de áreas desdiferenciadas dentro de um sarcoma que consiste em histologia predominantemente bem diferenciada. Este fenómeno levanta a questão de saber se a componente desdiferenciada representa uma área de DT que regrediu para se assemelhar a uma fase anterior de maturação celular de desenvolvimento, reflectida por um fenótipo desdiferenciado., Alternativamente, as áreas de desdiferenciação podem representar diferentes fases de maturidade nas células progenitoras originais de sarcoma, também referidas como células estaminais mesenquimais. A última hipótese é reminiscente da progressão Aceita da leucemogênese, na qual um tipo de células estaminais linfóides prende em diferentes estágios de maturação normal de células estaminais linfóides, em seguida, adquire potencial para o fenótipo transformado de um tipo de leucemia específica de células ou linfoma.16 recentemente, Matushansky et al., propôs um modelo de desenvolvimento da sarcomagenese para definir a classificação baseada na diferenciação dos lipossarcomas.Utilizando ARN isolado de células estaminais mesenquimáticas humanas (hMSC) em crescimento em meios com condicionamento adipocitário, o perfil de expressão genética foi realizado em dias pré-determinados de diferenciação hmsc-adipocítica para identificar grupos de genes específicos de diferenciação adipocitária., Em paralelo, para identificar genes específicos do processo de sarcomagenese que não estão envolvidos no processo de maturação, uma lista de genes diferentes expressos entre o tecido adiposo normal e cada subtipo histológico lipossarcoma foram gerados a partir do tecido tumoral. Genes correspondentes ao estágio de diferenciação normal foram analisados comparando os dois grupos de conjuntos de genes.,

Análise de clusterização hierárquica do conjunto de genes de maturação adipocitária revelou que lipossarcomas differenciados e pleomórficos estavam associados com os pontos temporais de maturação precoce, enquanto que as células mixóides / redondas e bem diferenciadas estavam associadas com os pontos temporais tardios de um processo de maturação que se assemelhava mais ao da gordura normal. Cada subtipo tumoral foi comparado ao seu correspondente estágio celular normal de diferenciação., Usando expressão gênica diferencial de análise, dois tipos de gene conjuntos foram identificados genes overexpressed em liposarcomas que marca a fase de diferenciação prisão, e um conjunto distinto de genes overexpressed em liposarcomas que não são encontrados na correspondente fase de diferenciação, que pode ser enriquecido por genes críticos para sarcomagenesis.17 no futuro, é provável que os sarcomas sejam classificados pelas suas características patológicas moleculares que tanto definem o subtipo histológico como são também prognósticos do fenótipo metastático.,

conclusões

na conclusão, os comportamentos biológicos dos lipossarcomas bem diferenciados e desdiferenciados são significativamente diferentes. Usando duas abordagens cirúrgicas e multidisciplinares distintas, propomos que esses tumores possam ser geridos de forma otimizada como entidades de doenças separadas. Estabelecemos critérios radiográficos que se correlacionam com a presença dos componentes lipossarcoma retroperitoneal differenciados úteis na maximização da precisão da biópsia de diagnóstico pré-terapêutica., No futuro, a caracterização das vias moleculares críticas à lipossarcomagênese irá facilitar o desenvolvimento de estratégias de tratamento individualizadas baseadas na biologia tumoral específica, aumentando assim a terapia multidisciplinar para este desafiante grupo de doenças.