nascido em Berkeley Plantation na Virgínia, Harrison era descendente de duas famílias ricas e bem conectadas da Virgínia. Seu pai, Benjamin Harrison, era proeminente na política da Virgínia e tornou-se membro da casa de Burgesses da Virgínia em 1764, opondo-se às resoluções da Lei de selos de Patrick Henry no ano seguinte. Ele também foi um signatário da Declaração de independência, um membro do Congresso Continental, e o governador da Virgínia (1781-84)., Um irmão, Carter Bassett Harrison, serviu seis anos na Câmara dos Representantes.William Henry Harrison recebeu uma educação clássica no Hampden-Sydney College, na Virgínia, onde foi estudante de 1787 a 1790. Estudou medicina em Richmond, Virgínia, e em Filadélfia com Benjamin Rush. No entanto, a morte de seu pai fez com que Harrison interrompesse seus estudos. Em novembro de 1791, aos 18 anos, alistou-se no exército como alferes no 10º Regimento em Fort Washington, perto de Cincinnati (no que é agora Ohio)., No ano seguinte, foi promovido a tenente e, posteriormente, serviu como ajudante de campo do General Anthony Wayne, que estava envolvido em uma luta contra a Confederação Indígena do Noroeste sobre a invasão de colonos brancos. Harrison participou da campanha que terminou na batalha de Fallen Timbers (20 de agosto de 1794), perto de Maumee, Ohio. No ano seguinte, em 25 de novembro, casou-se com Anna Tuthill Symmes. Porque o pai dela se opôs ao casamento, o casal casou em segredo., Harrison foi promovido a capitão em 1797 e, por um breve período, serviu como comandante do Forte Washington, demitindo-se do exército em junho de 1798.
nos anos seguintes Harrison ocupou várias posições do governo. Em 1798 Pres., John Adams nomeou Harrison para suceder Winthrop Sargent como secretário do território do Noroeste, um vasto território que abrange a maioria dos futuros Estados de Ohio, Indiana, Michigan, Illinois e Wisconsin. No ano seguinte, Harrison foi enviado ao Congresso como um delegado territorial. Enquanto servia nesta função, ele concebeu um plano para distribuir terras públicas para os colonos e também ajudou na divisão do território do Noroeste. Era ambição de Harrison tornar-se governador da porção oriental reconstituída e mais populosa do território., Em vez disso, em maio de 1800, Adams nomeou Harrison governador do recém-criado território de Indiana, que compreendia, até 1809, uma área muito maior do que o atual estado de Indiana. Ele serviria como governador por 12 anos. Em 1803 Harrison também se tornou um comissário especial encarregado de negociar com nativos americanos ” sobre o assunto de fronteiras ou terras., Sucumbindo às exigências dos brancos famintos por terra, ele negociou uma série de tratados entre 1802 e 1809 que despojaram os índios de milhões de acres de terra-na parte sul do estado atual de Indiana e porções dos estados atuais de Illinois, Wisconsin e Missouri., Por alguns meses após a divisão em 1804 da compra da Louisiana no território de Orleans e no território da Louisiana, Harrison também atuou como governador do território da Louisiana (toda a Louisiana compra ao norte do paralelo 33), A maior jurisdição já exercida por um oficial territorial nos Estados Unidos até essa data.