qu’est-ce que le liposarcome?

Introduction

le sarcome des tissus mous représente moins de 1% de tous les néoplasmes humains avec environ 7 000 nouveaux cas diagnostiqués aux États-Unis par an.1 bien que partageant une origine embryologique commune du tissu mésodermique, ces tumeurs englobent un groupe histologiquement et anatomiquement diversifié de néoplasmes., Les liposarcomes sont le sous-type histologique le plus courant du sarcome des tissus mous et sont subdivisés en cinq sous-groupes bien reconnus en fonction de la morphologie et des anomalies cytogénétiques:2

• bien différencié (WD)
• Myxoïde
• cellule Ronde
• pléomorphe
• liposarcome Dédifférencié (DD)

1962, le schéma moderne de classification histologique des liposarcomes a inclus la catégorie des liposarcomes bien différenciés., Les liposarcomes bien différenciés et dédifférenciés représentent la grande majorité (environ 90%) des sous-types de liposarcomes, tandis que les myxoïdes, les cellules rondes et les pléomorphes représentent moins de 10% des liposarcomes.7

le terme » ALT « pour tumeur lipomateuse atypique a été introduit en 1974.3 la récente classification de l’Organisation Mondiale de la santé des tumeurs des tissus mous et des os regroupait ces lésions en une seule catégorie, » tumeur lipomateuse atypique/liposarcome bien différencié. »Les liposarcomes bien différenciés (WD) sont composés d’adipocytes matures avec une variation significative de la taille des cellules et une atypie nucléaire focale., Ils montrent généralement des cellules stromales atypiques dispersées avec des noyaux hyperchromatiques intégrés dans le tissu adipeux mature. Des cloisons fibreuses sont souvent présentes. Ceux-ci divisent la tumeur en lobules irréguliers infiltrés par des cellules stromales atypiques, et sont une caractéristique particulièrement caractéristique de la variante sclérosante du liposarcome bien différencié (Figure 1).,4

Le terme liposarcome dédifférencié (DD) a été avancé par Evans en 1979 pour décrire le liposarcome qui consiste en une combinaison de composants tumoraux lipomateux atypiques (ALT) et également de zones sarcomateuses cellulaires non lipogènes qui ont une activité mitotique significative.5 grossièrement, le liposarcome dédifférencié a l’apparence de masses jaunes multinodulaires représentant ALT ou WD au sein desquelles des zones solides discrètes de liposarcome dédifférencié peuvent être appréciées par leur aspect charnu distinctif, gris-beige Non lipomateux., On ne sait pas si WD et DD proviennent de deux clones cellulaires différents ou s’il existe un processus d’évolution progressive de WD à DD. Cependant, il est établi sans équivoque que DD constitue une lésion de haut grade avec une augmentation de la cellularité qui est sujette à se disséminer et est associée à un pronostic bien pire que WD qui a un potentiel métastatique minimal.6 de nombreux centres de sarcome ne signalent pas le grade lors de la description du liposarcome en ce que les tumeurs WD sont généralement considérées comme de faible grade, alors que les tumeurs DD sont généralement de haut grade., De plus, le grade n’est souvent pas inclus dans les modèles de liposarcome multivarié qui incluent un sous-type histologique.7

Les Liposarcomes de l’extrémité et du tronc présentent des taux de récurrence locale significativement plus faibles (10-16%) que le taux de récurrence locale (43%) des liposarcomes du rétropéritoine.8-10 les Liposarcomes provenant de l’intérieur du rétropéritoine deviennent généralement assez importants avant que les symptômes associés ne se manifestent.

bien que différents sous-types histologiques de liposarcome puissent être observés dans les sarcomes des tissus mous qui apparaissent dans le rétropéritoine, le sous-type histologique en soi n’est généralement pas intégré dans les stratégies de gestion de la maladie rétropéritonéale., La résection chirurgicale complète est un défi difficile car ces grosses tumeurs sont souvent entourées d’une fine capsule fibreuse qui est souvent impossible à distinguer du tissu adipeux rétropéritonéal environnant. Les structures critiques dans le rétropéritoine peuvent également poser un défi à la résectabilité. En conséquence, il est souvent difficile d’obtenir une marge de tissu sain autour de la tumeur. L’importance de la résection macroscopique complète est bien établie et la résection des organes contigus dans l’espoir de diminuer le taux d’échec local est une pratique courante., Cependant, les preuves qu’une résection plus étendue a un impact sur la survie sont très limitées. Parmi les facteurs qui influencent significativement les résultats cliniques, le sous-type histologique est reconnu comme un prédicteur indépendant de la récidive locale (LR), des métastases à distance (DM) et de la survie spécifique à la maladie (DSS).7

une stratégie de traitement selon L’histologie de DD et DEO

Au MD Anderson Cancer Center (MDACC) de L’Université du Texas, nous avons adopté une stratégie de chirurgie moins agressive pour les patients basée sur le sous-type histologique spécifique du liposarcome., Les tumeurs sans composant de dédifférenciation, appelées tumeurs lipomateuses atypiques ou liposarcome bien différencié (WD), sont associées à une évolution clinique moins agressive. Les tumeurs WD sont caractérisées par une récurrence locale répétitive sans risque de métastase. En revanche, les tumeurs dédifférenciées (DD) se reproduisent également à un taux élevé, mais ont le potentiel de métastaser et représentent un phénotype clinique agressif. En conséquence, au MDACC, nous reconnaissons ces tumeurs comme distinctes avec une biologie tumorale et des résultats cliniques différents., L’utilisation de cette stratégie générale pour les patients atteints de tumeurs de DEO a entraîné une chirurgie moins agressive sans l’ajout de chimiothérapie ou de radiothérapie. Pour les patients atteints de liposarcomes rétropéritonéaux présentant des signes de dédifférenciation, nous adoptons une approche de traitement plus impliquée qui commence par une chimio-radiothérapie néoadjuvante suivie d’une résection chirurgicale agressive. Dans cette revue, nous présentons la justification de cette approche et discutons de nos résultats cliniques vis-à-vis des centres qui ne modifient pas les approches de traitement du liposarcome rétropéritonéal en fonction du sous-type histologique.,

à ce jour, la plus grande série de résections de liposarcome rétropéritonéal signalée provient du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC). Dans cette expérience, l’exhaustivité de la résection a eu une incidence significative sur le résultat clinique: la survie à trois ans spécifique à la maladie pour les patients avec une résection négative de marge était de 87% comparativement à 43% pour les patients réséqués avec des marges grossièrement positives. Dans cette série et d’autres du groupe MSKCC, une approche chirurgicale agressive a été appliquée sur la base de la signification pronostique démontrée d’une résection macroscopique complète.,7,10 – 11 de plus, le sous-type histologique du liposarcome rétropéritonéal n’a pas influencé les décisions concernant la chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante en ce sens qu’aucun des patients de cette série n’a reçu un tel traitement systémique. Contrairement au liposarcome des extrémités où la taille de la tumeur est connue pour affecter de manière significative le résultat, la taille des liposarcomes rétropéritonéaux est généralement beaucoup plus grande; dans cette série, la dimension maximale moyenne de la tumeur était de 26 cm. Comme indication d’une résection chirurgicale agressive, plus des deux tiers des patients de cette série ont subi une résection d’organes contigus, y compris une néphrectomie., Fait intéressant, la résection d’organes contigus était associée à un risque de décès deux fois plus élevé que chez les patients ne subissant pas de résection d’organes contigus après ajustement pour d’autres facteurs pronostiques (p=0,05).7 dans la série MSKCC, le taux de récurrence locale et le taux de métastases à distance étaient respectivement de 50% et 11%. Sur l’analyse multivariée des facteurs pronostiques associés à la récidive locale, aux métastases à distance et à la survie spécifique à la maladie, seuls la présence d’une résection d’organe contigu et le sous-type histologique de DD étaient des facteurs défavorables significatifs., Il est possible que les patients recevant une résection d’organe contigu aient simplement eu une charge tumorale plus étendue plutôt qu’une biologie pire en soi. La biologie tumorale sous-jacente, plutôt que la résection chirurgicale étendue, semble être un déterminant plus important du résultat clinique. Nous émettons l’hypothèse que le sous-type histologique des sarcomes rétropéritonéaux peut servir de substitut pour la biologie tumorale et affectera le résultat clinique plus que l’étendue de la résection initiale si une excision totale brute est effectuée.,

L’expérience MDACC

compte tenu des comportements biologiques nettement différents de la DEO par rapport à la DD, notre approche thérapeutique au MDACC est adaptée pour refléter ces différences. La stratégie de traitement d’un patient présentant un liposarcome rétropéritonéal au centre MDACC sarcome est formulée après un examen multidisciplinaire consensuel avant le début du traitement., Cette approche contraste avec l’examen traditionnel du Conseil tumoral des patients qui subissent généralement une résection et sont ensuite considérés par le Comité d’examen multidisciplinaire pour déterminer l’utilité du traitement adjuvant en fonction de l’examen final de la pathologie du spécimen réséqué. Notre pratique consiste à utiliser des critères d’imagerie diagnostique validés et une biopsie guidée par image sélective de foyers suspectés de DD pour établir un diagnostic préopératoire de DO par rapport à DD chez les patients présentant un liposarcome rétropéritonéal., Les patients atteints de DD subissent généralement une chirurgie moins agressive en évitant la résection des organes contigus si possible, tandis que les patients atteints de DD sont traités par chimiothérapie néoadjuvante et radiothérapie suivie d’une résection chirurgicale agressive.

en utilisant cette approche, les patients peuvent tirer des avantages des traitements néoadjuvants qui autrement ne seraient pas démontrables si la résection était effectuée comme stratégie de traitement initiale., Les principaux avantages théoriques de la chimiothérapie néoadjuvante sont d’identifier les patients qui répondent à la thérapie systémique telle que mesurée par la réponse pathologique, et d’initier le traitement d’une éventuelle maladie métastatique occulte le plus tôt possible après le diagnostic. Ces avantages potentiels sont compensés par plusieurs inconvénients du traitement néoadjuvant, à savoir que la résection définitive est retardée et que la cicatrisation peut être compromise., Cependant, il existe des preuves suggérant que la réponse aux agents chimiothérapeutiques du sarcome de première ligne peut dépendre du sous-type histologique du liposarcome, le DD ayant des taux de réponse plus élevés que le WD.12

nous avons récemment passé en revue notre expérience d’utilisation de cette approche chez les patients atteints de sarcome rétropéritonéal, démontrant que les patients atteints de DEO bénéficient généralement d’une approche chirurgicale moins agressive qui évite une résection inutilement étendue., Cette stratégie a été développée sur la base d’observations anecdotiques initiales du comportement clinique généralement indolent des tumeurs WD contrairement au phénotype sujet aux métastases des tumeurs DD. Cette approche des tumeurs de DEO contraste avec notre gestion chirurgicale agressive traditionnelle d’autres histologies rétropéritonéales. Les variables de traitement et les résultats des patients des 127 patients présentant des liposarcomes rétropéritonéaux résécables primaires ou localement récurrents sont décrits dans le tableau 1.,

L’incidence de récidive locale était de 46% pour WD patients et de 71% pour les DD, les patients, tandis que l’incidence de métastases à distance a été de 3,7% pour WD et de 45,2% pour les DD, les patients.13 la survie globale médiane à 5 ans était de 92,1% chez les patients atteints de DEO et de 36,5% chez les patients atteints de DD., Selon l’analyse multivariée, l’état de présentation (récurrente par rapport à Primaire), la maladie multifocale et la localisation pelvienne étaient des facteurs significativement associés à la survie sans récidive (SSR). Bien qu’il soit difficile de comparer les résultats entre les séries institutionnelles publiées, nos résultats sont comparables à ceux rapportés par le groupe MSKCC dans lequel les décisions de traitement ne sont apparemment pas aussi influencées par la présence de dédifférenciation., Dans la série MSKCC, l’incidence des récidives locales était de 31% chez les patients DEO et de 83% chez les patients DD, tandis que l’incidence des métastases à distance était de 1% chez les patients DEO et de 30% chez les patients DD après trois ans de suivi. La survie spécifique de la maladie à 5 ans pour les tumeurs avec histologie DEO était de 83% comparativement à 20% pour les tumeurs avec histologie dédifférenciée.7

dans notre série, la charge tumorale mesurée par la taille de la tumeur était comparable entre les tumeurs WD et DD avec la taille médiane des tumeurs mesurant respectivement 20 cm et 17 cm., Plus de 65% des tumeurs de DEO mesuraient >15 cm par rapport à 55% des tumeurs de DD, ce qui est similaire à la charge tumorale médiane rapportée dans la série MSKCC. Malgré les tailles comparables des tumeurs de DEO et de DD, notre approche chirurgicale apparemment moins agressive pour les patients de DEO a entraîné seulement 46,6% des patients de DEO subissant une résection d’organes contigus alors que plus de 70% des patients de DD de notre série ont subi une résection d’organes contigus. Fait intéressant, nous avons atteint des taux équivalents de résection complète de la tumeur en utilisant cette stratégie d’épargne des organes (WD: 86,2%; DD: 85,7%).,16 dans la série MSKCC, l’incidence de la résection d’organes contigus n’a pas été stratifiée par sous-type histologique, ce qui a rendu les comparaisons inter-séries problématiques.

diagnostic préopératoire du liposarcome rétropéritonéal de DEO et de DD

le succès de cette approche de traitement moins agressive nécessite une détermination préopératoire précise de l’histologie du liposarcome rétropéritonéal de DEO par rapport au DD., Au MDACC, nous utilisons des corrélats radiographiques de dédifférenciation pour améliorer la probabilité d’obtenir un tissu informatif pour le diagnostic au moment de la biopsie guidée par tomodensitométrie des régions suspectées de DD. Étant donné que les liposarcomes rétropéritonéaux sont souvent volumineux et hétérogènes, un échantillon de biopsie aléatoire prélevé dans une zone limitée de la tumeur peut être très inexact; par conséquent, d’autres outils de diagnostic sont également nécessaires pour établir sans équivoque le diagnostic de DD., La tomodensitométrie a été particulièrement utile pour aider à identifier les zones de Do et de DD dans un liposarcome rétropéritonéal donné en ce que les liposarcomes rétropéritonéaux ont de manière caractéristique un aspect gras global avec des zones de « stries » en raison de la présence d’éléments stromaux cellulaires dans la tumeur.14 en tant que paradigme général, plus la tumeur est bien différenciée, plus son aspect d’imagerie ressemblera à celui du tissu adipeux, alors que les foyers de DD ont un aspect CT plus cohérent avec celui de la tumeur de haut grade.,

pour établir des marqueurs radiographiques de DD, nous avons examiné une série de 78 patients (45 avec DD et 33 avec DEO). Les caractéristiques précédemment signalées comme discriminateurs possibles entre les tumeurs de bas et de haut grade ont été évaluées. Une caractéristique, la présence de densité nodulaire/eau focale, a été identifiée comme un marqueur de substitution radiographique permettant de distinguer les deux histologies différentes. La densité nodulaire/hydrique focale décrit une zone de nodularité dans la tumeur qui a une densité similaire au muscle est représentée dans la Figure 2.

quarante-quatre patients sur 45 (97.,8%) ayant reçu un diagnostic pathologique postopératoire de DD ont été radiologiquement identifiés comme DD par le radiologue de l’étude en fonction de la présence de densité nodulaire/hydrique focale; cependant, 16 patients atteints de DEO ont été diagnostiqués comme DD en fonction de ce critère d’imagerie. En revanche, les 17 tumeurs qui manquaient de zones de densité nodulaire/eau focale ont été confirmées par DEO sur l’analyse pathologique du spécimen réséqué. La valeur prédictive positive (VPP) de la densité nodulaire/hydrique focale pour prédire l’histologie de la DD était donc de 73,3% alors que la valeur prédictive négative (van) était de 100%., Prises ensemble, ces données suggèrent que l’imagerie TDM préopératoire est très sensible pour détecter l’histologie DD basée sur la présence de densité nodulaire/eau focale; cependant, sa spécificité est relativement faible. De plus, comme la valeur prédictive négative (van) de ce marqueur était de 100%, il semble que le diagnostic de la DEO puisse être basé sur la tomodensitométrie seule.

dans cette série, 72% des patients ont subi des biopsies guidées par tomodensitométrie avant renvoi et dans seulement 22 cas (28%), une biopsie guidée par tomodensitométrie a été réalisée au MDACC., Toutes les 17 tumeurs identifiées comme DEO sur la base des critères d’imagerie TDM préopératoires et confirmées sur l’évaluation pathologique postopératoire pour être DEO ont également été diagnostiquées comme DEO sur biopsie préopératoire. Chez ces patients, une biopsie préopératoire peut donc ne pas être nécessaire, car le diagnostic de DEO peut être posé uniquement par des critères D’imagerie par tomodensitométrie. Sur les 60 tumeurs qui ont été radiographiquement identifiées comme DD sur la base de la présence de densité nodulaire/eau focale, la biopsie préopératoire a montré DD dans 34 (56,7%) cas et DEO dans 26 (43,4%)., Chez Treize patients sur les 26 Cas (50%) diagnostiqués comme DEO sur la base d’une biopsie préopératoire, l’évaluation pathologique postopératoire a révélé un DD. La majorité des biopsies réalisées dans cette série ont été obtenues avant l’évaluation au MDACC. Il est peu probable que de telles biopsies avant renvoi aient été prélevées dans des zones de la tumeur suspectes de DD. En conséquence, nous avons analysé les biopsies guidées de 22 CT effectuées au MDACC. Douze ont été prélevés sur des zones suspectes à l’intérieur de la tumeur identifiées par la présence d’une densité d’eau focale/nodulaire par imagerie TDM préopératoire., Parmi ceux-ci, les six biopsies confirmées sur la pathologie finale comme DD ont également été identifiées comme DD sur la biopsie guidée par TDM préopératoire. À l’inverse, 9 biopsies guidées par tomodensitométrie prélevées sur des zones non suspectes (opacités graisseuses ou de verre broyé) ont été interprétées comme DEO et 5, près de 50%, ont été diagnostiquées comme DD lors de l’évaluation pathologique postopératoire finale.

prises ensemble, ces données suggèrent qu’une biopsie guidée par tomodensitométrie préopératoire est très sensible et spécifique au DD lorsqu’elle est prélevée sur des zones suspectes de densité hydrique focale / nodulaire., Notre approche à un patient qui présente un liposarcome rétropéritonéal est la suivante: tomodensitométrie pour identifier et localiser les zones d’une densité nodulaire/eau focale telle que déterminée par le radiologue; si aucune zone de densité d’eau focale/nodulaire n’est trouvée, la tumeur est considérée comme DEO et une biopsie est inutile. Si des zones de densité nodulaire/hydrique focale sont détectées, une biopsie guidée par tomodensitométrie de ces zones suspectes est nécessaire pour différencier DD et DEO., Les Patients diagnostiqués comme DD par biopsie guidée par tomodensitométrie peuvent donc être envisagés pour une chimiothérapie systémique néoadjuvante tandis que les patients de DEO subissent généralement une chirurgie moins agressive à l’avance dans le but d’éviter la résection des organes contigus si possible.

études futures

récemment, la capacité de l’imagerie TEP au fluorodésoxyglucose (FDG) à évaluer les paramètres cliniquement pertinents du liposarcome a été évaluée chez 54 patients avant le traitement. Les sarcomes avec les zones les plus métaboliquement actives peuvent avoir une biologie tumorale plus agressive., Dans cette étude, des différences significatives ont été trouvées pour la valeur d’absorption standardisée maximale (SUVmax) entre les sous-types histologiques; suvmax tumoral s’est avéré être un corrélat significatif de la survie sans maladie et du temps de rechute. La tumeur moyenne SUV max était de 2,3 pour DEO, 4,8 pour DD et 5,6 pour le sous-type histologique pléomorphe. Les Patients avec SUVmax >3.6 ont eu une survie sans maladie significativement plus courte de 21 mois comparativement à 44 mois chez les patients avec SUVmax < 3.6.,15 à l’avenir, la TEP-TDM pourrait fournir une évaluation encore plus précise du sous-type histologique du liposarcome rétropéritonéal, et cette possibilité mérite une évaluation prospective.

dans notre série, les patients atteints de DD avaient un taux de survie global à cinq ans de 36,5% malgré une approche chirurgicale agressive combinée à une chimiothérapie systémique à haute dose. Il est clair que de nouvelles thérapies systémiques sont nécessaires pour traiter ce sous-type histologique et d’autres qui résistent aux approches actuelles de multimodalité., La capacité d’identifier et d’exploiter thérapeutiquement une anomalie moléculaire unificatrice associée à un sous-type histologique spécifique est mieux illustrée par le succès spectaculaire du mésylate d’imatinib (Gleevec ou STI-571) pour les tumeurs stromales gastro-intestinales (Gist). Les modèles différentiels d’expression de gènes, D’ARN et de protéines identifiés par des techniques à haut débit telles que les réseaux d’ADNc et de miARN, ainsi que les microréseaux tissulaires et/ou le profilage protéomique peuvent offrir un aperçu des voies de sarcomagénèse auparavant non appréciées.,

Une caractéristique unique (et la base de la définition du liposarcome dédifférencié) est la présence de zones dédifférenciées dans un sarcome qui consiste en une histologie principalement bien différenciée. Ce phénomène soulève la question de savoir si la composante dédifférenciée représente une zone de la DO qui a régressé pour ressembler à un stade plus précoce de la maturation cellulaire développementale tel que reflété par un phénotype dédifférencié., Alternativement, les zones de dédifférenciation peuvent représenter différents stades de maturité dans les cellules progénitrices du sarcome original, également appelées cellules souches mésenchymateuses. Cette dernière hypothèse rappelle la progression admise de la leucémogenèse dans laquelle un type de cellules souches lymphoïdes arrête à différents stades de la maturation normale des cellules souches lymphoïdes, puis acquiert un potentiel pour le phénotype transformé d’une leucémie ou d’un lymphome spécifique de type cellulaire.16

Récemment, Matushansky et coll., a proposé un modèle de développement de la sarcomagénèse pour définir la classification basée sur la différenciation des liposarcomes.17 en utilisant de l’ARN isolé à partir de cellules souches mésenchymateuses humaines (hMSC) en croissance dans des milieux conditionnés par les adipocytes, le profilage de l’expression génique a été effectué à des jours prédéterminés de différenciation hmsc-adipocytaire pour identifier des groupes de gènes spécifiques à la différenciation des adipocytes., Parallèlement, pour identifier des gènes spécifiques au processus de sarcomagénèse qui ne sont pas impliqués dans le processus de maturation, une liste de gènes exprimés de manière différentielle entre le tissu adipeux normal et chaque sous-type histologique de liposarcome a été générée à partir du tissu tumoral. Les gènes correspondant au stade de différenciation normale ont été analysés en comparant les deux groupes d’ensembles de gènes.,

L’analyse hiérarchique de l’ensemble des gènes de maturation des adipocytes a révélé que les liposarcomes dédifférenciés et pléomorphes étaient associés à des points de maturation précoces, tandis que les cellules myxoïdes / rondes et bien différenciées étaient associées à des points de maturation tardifs dans un processus de maturation qui ressemblait plus à celui des graisses normales. Chaque sous-type de tumeur a été comparé à son stade de différenciation cellulaire normal correspondant., En utilisant l’analyse de l’expression génique différentielle, deux ensembles de gènes distincts ont été identifiés: des gènes surexprimés dans les liposarcomes qui marquent le stade d’arrêt de la différenciation, et un ensemble distinct de gènes surexprimés dans les liposarcomes qui ne se trouvent pas au stade de différenciation correspondant qui pourraient être enrichis pour les gènes critiques à la sarcomagénèse.17 à l’avenir, il est probable que les sarcomes seront classés selon leurs caractéristiques pathologiques moléculaires qui définissent à la fois le sous-type histologique et sont également pronostiques du phénotype métastatique.,

Conclusions

En conclusion, les comportements biologiques des liposarcomes bien différenciés et dédifférenciés sont significativement différents. En utilisant deux approches chirurgicales et multidisciplinaires distinctes, Nous proposons que ces tumeurs puissent être gérées de manière optimale en tant qu’entités pathologiques distinctes. Nous avons établi des critères radiographiques qui sont en corrélation avec la présence des composants du liposarcome rétropéritonéal dédifférenciés utiles pour maximiser la précision de la biopsie diagnostique dirigée par image pré-thérapeutique., À l’avenir, la caractérisation des voies moléculaires essentielles à la liposarcomagenèse facilitera le développement de stratégies de traitement individualisées basées sur la biologie tumorale spécifique, améliorant ainsi la thérapie multidisciplinaire pour ce groupe difficile de maladies.