le protocole essai contrôlé « (icuti) .,
plan de L’étude
REGATTA est un essai d’efficacité comparative contrôlé, randomisé et en double aveugle avec des groupes témoins actifs et parallèles comparant le traitement initial à base de plantes des infections urinaires non compliquées avec un traitement antibiotique immédiat.
objectifs de L’essai
critères D’évaluation Co-primaires
deux critères d’évaluation Co-primaires sont: 1) Nombre de traitements antibiotiques jour 0-28 et 2) charge des symptômes (ASC) jour 0-7, définie comme une somme pondérée des scores quotidiens totaux des symptômes, mesurée comme l’aire sous la courbe (ASC) du score total des symptômes., Le résultat de l’essai est considéré comme positif si la supériorité du traitement initial par UU est démontrée par rapport au nombre de traitements antibiotiques co-primaires et la non-infériorité du traitement initial par UU par rapport au fardeau des symptômes co-primaires. Nous supposons une non-infériorité si la charge symptomatique sous UU est augmentée de moins de 25% par rapport au contrôle actif., après la résolution initiale des symptômes, nombre de patients présentant une résolution des symptômes aux jours 4 et 7, scores moyens de la somme quotidienne des symptômes jour 0-7, charge des symptômes (AUC) pour les symptômes individuels (dysurie, urgence, fréquence, douleurs abdominales basses) jour 0-7, charge des symptômes (AUC) jour 0-7 des patients ayant une culture urinaire positive et des patients ayant une culture urinaire négative, altération de l’activité par les symptômes des infections urinaires jours 0-7 (AUC), utilisation d’analgésiques (dose quotidienne définie, DDD) jour 0-7, nombre de patients prenant des analgésiques, utilisation d’antibiotiques (DDD) jour 0-28, nombre de visites liées aux infections urinaires jour 0-28, nombre de jours de congés de maladie liés aux infections urinaires jour 0-28.,
en ce qui concerne la sécurité: nombre de patients présentant une température> 38 °C jour 0-7, nombre de patients présentant une aggravation des symptômes, nombre de patients présentant des symptômes prolongés (> 7 jours après l’inclusion), épisodes de pyélonéphrite jour 0-28 selon le diagnostic 0-28, proportion de patients avec au moins 1 ae / 2 ae. Tous les patients seront suivis jusqu’à la résolution des symptômes. La résolution des symptômes est définie comme max. Un score sur chaque symptôme échelle.,
Taille de l’échantillon
La démonstration de la non-infériorité en ce qui concerne le fardeau des symptômes co-primaires détermine la taille de l’échantillon. Sur la base des données de L’essai ICUTI , il a été supposé que le coefficient de variation de la charge symptomatique sera de 70%. Avec ce coefficient de variation, la taille de l’échantillon requise pour démontrer la non-infériorité telle que définie ci-dessus à un niveau de signification unilatérale de 2,5% avec une puissance de 90% sera de 170 patients par groupe, C’est-à-dire que trois cent quarante patients au total ne donnent aucune différence de charge symptomatique entre les groupes., Un test de Wilcoxon Rank sum comparant les deux groupes de traitement en ce qui concerne le nombre de traitements antibiotiques Co-primaires a une puissance d’au moins 90% étant donné la taille de l’échantillon de 170 patients par groupe et une probabilité d’au moins 61% qu’un patient du groupe d’intervention prenne moins de traitements antibiotiques qu’un patient du groupe témoin. Il s’agit d’une hypothèse prudente car cette probabilité a été estimée à plus de 80% à partir des données de l’étude ICUTI . Réglage pour un taux d’abandon de 20%, 430 patients sont randomisés., Les tailles des échantillons ont été calculées à l’aide de Nquery Advisor® Version 7.0.
population de L’essai
établissement et Recrutement
des cabinets Généraux en Allemagne (Basse-Saxe, Hesse, Rhénanie-du-Nord-Westphalie, Thuringe et Brême) participeront à l’essai et recruteront 430 patients au cours d’une période de recrutement de 16 mois. Les centres d’études universitaires de Göttingen et de Hanovre fourniront un soutien structuré à la pratique pour optimiser le recrutement des patients avec des newsletters, des appels téléphoniques et des incitations.,
des visites de surveillance sur site sont prévues au début et pendant l’étude pour vérifier les données sources et s’assurer que les procédures et la documentation sont correctes.
critères d’Inclusion et d’exclusion
Les femmes de 18 à 75 ans soupçonnées d’infection urinaire présentant à la pratique générale au moins deux des symptômes suivants: dysurie, urgence, fréquence et douleurs abdominales basses seront invitées à participer, évaluées pour leur admissibilité et incluses après un consentement éclairé écrit.
Les principaux critères d’exclusion comprennent tout signe d’infection urinaire compliquée (c.-à-d., température > 38 °C, sensibilité de la longe), toute condition pouvant entraîner des infections compliquées (c.-à-d. maladies rénales, patients avec cathéter urinaire), grossesse ou allaitement, automédication actuelle avec des préparations UU, utilisation d’antibiotiques au cours des 7 derniers jours, infection urinaire antérieure au cours des 2 dernières semaines, antécédents de pyélonéphrite, contre-indications pour les médicaments de l’essai, maladies graves (c.-à-d. infection grave, sclérose en plaques), incapacité de comprendre les informations de l’essai et participation actuelle à un autre essai clinique.,
médicament D’essai et interventions
UU est un extrait sec (rapport d’extrait sec 2,5–4,5:1), eau de solvant d’extraction, contenant 20 à 28% de dérivés d’hydroquinone calculés sous forme d’arbutine anhydre (spectrophotométrie). La posologie pour UU sera de 3 × 2 105 mg d’arbutine pendant 5-6 jours jusqu’à ce que tous les comprimés soient terminés. Cela donnera un total quotidien de 630 mg d’arbutine, ce qui est inférieur à la dose maximale de 840 mg recommandée par L’Agence européenne des médicaments (EMA)., Haupt Pharma Wülfing GmbH, membre du groupe Aenova, est chargée de la production des comprimés UU (Arctuvan®) et du reconditionnement des comprimés dans de nouvelles plaquettes thermoformées. Six comprimés seront emballés dans une plaquette thermoformée et 5 plaquettes thermoformées seront emballées dans une boîte. Les ampoules seront étiquetées par la Pharmacie Hospitalière de l’Hôpital Universitaire de Schleswig-Holstein (UKSH) qui préparera le médicament en tant que produit d’essai clinique. La durée de conservation est de 3 ans.,
Après consentement éclairé écrit, les patients reçoivent soit un traitement antibiotique par fosfomycine 1 × 3 g, soit un traitement initial par UU comprimés (3 × 2 105 mg d’arbutine) pendant 5 jours. En cas de symptômes persistants ou d’aggravation, un traitement antibiotique spécifique en fonction des résultats de la culture d’urine peut être initié à la discrétion du médecin généraliste. Étant donné que la fosfomycine n’est disponible que par voie orale sous forme de granulés, une double conception factice est prévue., Le groupe d’intervention prend des sachets de granulés placebo une fois en plus des comprimés UU (3 × 2 105 mg d’arbutine) tandis que le groupe témoin prend des comprimés placebo 3 × 2 pendant 5 jours en plus de la fosfomycine. Les Patients seront invités à prendre des co-médicaments préexistants comme d’habitude. La co-médication ainsi que les analgésiques ou autres médicaments supplémentaires seront documentés dans le formulaire électronique de rapport de cas (eCRF).
la Randomisation sera effectuée sur les patients. Les unités de médicaments seront étiquetées avec des numéros de code à partir d’une liste aléatoire générée par ordinateur., À l’inclusion, les patients reçoivent une unité de médicament, et le numéro de code de l’Unité de médicament sera attribué au patient.
Procédures des essais cliniques
à l’inclusion (jour 0), les patients remplissent un questionnaire sur les symptômes après avoir donné leur consentement éclairé. En outre, les patients fournissent un échantillon d’urine pour la jauge, la culture et le test de grossesse, et la température corporelle sera prise dans l’oreille ou par voie orale. Les médecins généralistes remettent le médicament à l’unité et recommandent aux patients de le visiter à nouveau si les symptômes persistent ou s’aggravent ou si de la fièvre survient., Si les patients reviennent, le traitement sera modifié à la discrétion du médecin généraliste et conformément à la directive allemande sur les infections urinaires , les résultats des tests microbiologiques seront disponibles après 4 à 5 jours. Les échantillons d’urine natifs seront conservés au réfrigérateur max. 24 h jusqu’à la collecte au laboratoire. Toutes les cultures d’urine seront effectuées dans un laboratoire central.
collecte et gestion des données
calendrier des participants à la régate avec des informations sur le calendrier des inscriptions, des interventions, des évaluations et des visites est fourni dans le tableau 1.,
Inclusion: questionnaire sur les symptômes
Les Patients rempliront un questionnaire sur les symptômes qui a été utilisé dans des études antérieures sur les infections urinaires mais qui n’a pas encore été validé . La durée et la gravité des symptômes et la déficience de l’activité seront documentées. L’évaluation des symptômes couvrira les symptômes dysurie, urgence, fréquence et douleurs abdominales basses, chacun noté de 0 (Aucun) à 4 (très fort)., La déficience liée à l’activité liée aux infections urinaires couvre la déficience par chaque symptôme (voir ci-dessus), notée également de 0 (Aucun) à 4 (très fort) . Les données seront transférées à l’eCRF en ligne par le personnel du cabinet.
suivi
Les Patients seront invités à noter quotidiennement la gravité des symptômes et la déficience de l’activité dans le journal du patient pendant au moins 7 jours. De plus, la prise de analgésiques et tout traitement antibiotique entre le jour 0-7 seront documentés. Les journaux seront renvoyés par les patients au cabinet général., Il y aura une documentation de suivi le jour 28, où les patients compléteront l’enquête de suivi, y compris la prise d’antibiotiques, les rechutes et les infections urinaires récurrentes, les Ei/Ei, les consultations liées aux infections urinaires et les jours de congé de maladie. Les infirmières de l’étude transféreront ces données à l’eCRF sur le web.
analyse statistique et rapports
L’analyse primaire sera basée sur les résultats de deux tests statistiques correspondant à deux paramètres co-primaires., Le premier test portera sur les deux hypothèses suivantes H0 (H1): le taux de traitements antibiotiques par patient dans l’intervalle 0-28 jours dans le groupe UU est supérieur ou égal (inférieur) au taux dans le groupe fosfomycine. Le deuxième test portera sur les deux hypothèses suivantes: H0 (H1): la charge symptomatique dans l’intervalle 0-7 jours dans le groupe UU est supérieure ou égale (inférieure) à 125% de la charge symptomatique correspondante dans le groupe fosfomycine. Depuis deux critères doivent être remplis pour que l’étude soit positif, les deux hypothèses sont testées à une face d’un niveau de 2.,5% et le taux d’erreur global de type I sera toujours contrôlé au niveau unilatéral de 2,5% (méthode intersection-union).
le nombre de traitements antibiotiques dans l’intervalle de 0 à 28 jours sera comparé entre les groupes de traitement à l’aide d’un test de somme de rang de Wilcoxon. L’effet du traitement sera rapporté en termes de soi-disant effet relatif (ou aussi indice probabiliste) avec un intervalle de confiance de 95%., À l’appui des analyses, le nombre de traitements d’antibiotiques sera modélisé à l’aide de modèles paramétriques appropriés tels que des régressions binomiales négatives avec le groupe de traitement et le centre d’étude comme facteurs et le score des symptômes de base comme covariable.
Une analyse de la covariance (ANCOVA) de la charge logarithmique des symptômes sera effectuée avec le groupe de traitement comme facteur et la somme journalière-0 (inclusion) des scores de symptômes comme covariable. À partir de ce modèle, un intervalle de confiance bilatéral de 95% pour le rapport de la charge symptomatique totale attendue de l’utilisation conditionnelle d’antibiotiques par rapport à., l’utilisation immédiate sera dérivée et comparée à la marge de non-infériorité de 125%.
Les paramètres secondaires seront explorés à l’aide de modèles de régression adaptés au type d’échelle, sans ajustement pour la multiplicité.
sécurité des patients
lors de l’inclusion, les patients seront invités à consulter leur médecin généraliste à tout moment en cas de symptômes persistants ou d’aggravation. Dans ce cas, une antibiothérapie spécifique peut être fournie dès que le résistogramme de la culture d’urine prélevée à l’inclusion est disponible. Les événements indésirables (ei) menant à une consultation seront documentés dans le CEC par le médecin généraliste., Une EA grave (SAE) devra être signalée par fax dans les 24 h après en avoir pris connaissance. Un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) sera créé pour évaluer régulièrement les risques liés à la sécurité sur la base des données relatives à la sécurité. En cas d’apparition cumulative de SAE ou de pyélonéphrite, le DSMB décidera de poursuivre ou d’interrompre l’essai.
considérations éthiques
l’approbation éthique a été obtenue par le Comité D’éthique indépendant du Centre Médical Universitaire de Göttingen (No.16/11/16)., L’étude sera menée selon les principes de bonnes pratiques cliniques (GCP). La fiche d’information du patient a été élaborée conformément aux normes actuelles du Comité d’éthique. Lors de l’inclusion, les médecins généralistes assurent une information orale complète sur les risques, les avantages et les procédures d’étude, et recueillent le consentement éclairé des patients. Les Patients déclarent leur accord à la divulgation de données pseudonymisées sur la base des réglementations en vigueur en matière de protection des données. Toutes les données relatives aux patients seront traitées de manière confidentielle. Les Patients peuvent retirer leur consentement à l’essai à tout moment.,
Cet essai est éthiquement justifiable, car il est peu probable qu’un préjudice soit causé en raison du bon pronostic de la maladie et de l’utilisation de médicaments connus et autorisés pour une période de seulement 5 jours. De plus, les patients seront informés que si leurs symptômes persistent ou se reproduisent, ils peuvent retourner à la pratique à tout moment et que, si nécessaire, un traitement antibiotique spécifique peut être initié.
l’avantage pour les individus consiste à sauver les patients d’un traitement antibiotique inutile et d’éventuels effets secondaires des antibiotiques., En général, la réduction des prescriptions d’antibiotiques inutiles aide à diminuer le développement de la résistance.
participation des patients
Nous utilisons différentes approches pour inclure les points de vue des patients dans la conception et la réalisation de cet essai.
tableau des patients
Un tableau des patients impliquant 10 patients ayant déjà subi une infection urinaire accompagnera toutes les procédures de l’étude, certains membres du tableau ont déjà participé à l’essai précédent sur les infections urinaires . Le Conseil des patients se réunit régulièrement et participe à la discussion sur les documents et le matériel de l’étude., Ils apporteront également leurs points de vue pour aider au recrutement des patients, discuter des résultats et soutenir la mise en œuvre des résultats.
participation des représentants des patients
le représentant des patients impliqué dans la mise à jour de la directive allemande sur les infections urinaires , a approuvé L’essai REGATTA, sa conception, ses paramètres et les aspects liés au patient. Aucune autre modification du protocole n’a été demandée.
expériences antérieures
des Patients de l’essai ICUTI précédent ont été interrogés après avoir participé à l’étude ., Ils ont souligné l’importance de se sentir « en sécurité” dans l’essai en ce qui concerne le soulagement fiable des symptômes. Ces résultats ont été considérés dans la planification de la RÉGATE. Par conséquent, nous n’avons pas de bras placebo mais restons avec une conception à deux traitements actifs. En outre, comme les patients ont apprécié en ICUTI, le médecin généraliste recommandera une consultation en cas de symptômes persistants.
Le concept de retarder l’antibiothérapie est soutenu par différentes études internationales ., Dans une étude de cohorte néerlandaise, par exemple, un tiers des femmes suspectées d’infection urinaire étaient disposées à retarder le traitement antibiotique – bien que dans cette étude, aucune autre thérapie que l’attente vigilante n’ait été fournie.
enregistrement
Cette étude est enregistrée à trials.gov (NCT03151603) avec L’acronyme REGATTA.
