Prelungirea intervalului QT și toxicitate cardiacă de noi de tuberculoză droguri în Europa: o Tuberculoza Rețea Europeană Trialsgroup (TBnet) studiu

Pentru Editor:

Există îngrijorarea că mulți doua linie de medicamente folosite pentru a trata tuberculoza multidrog rezistenta (MDR-TB) poate provoca aritmii fatale legate de prelungirea intervalului QT., Intervalul QT, măsurat pe o electrocardiogramă (ECG), reprezintă durata sistolului electric ventricular. Pentru a avea o valoare mai reproductibilă în timp și ritmuri cardiace, intervalul QT este ajustat în funcție de ritmul cardiac (ca QTc). Fluorochinolonele și, eventual, clofazimina pot prelungi intervalul QTc, la fel ca bedaquilina (Bdq) și delamanidul (Dlm) . Un interval QTc > 500 ms este considerat un factor de risc pentru aritmii ventriculare, cum ar fi torsada vârfurilor (TDP) ., În general, 10-20% dintre pacienții cu TdP indusă de medicamente au o predispoziție genetică și mai mult de 70% au cel puțin alți doi factori de risc, cum ar fi vârsta mai înaintată, sexul feminin și tulburările electrolitice . În cohorte mai mici, nu au fost raportate cazuri de aritmie fatală în asociere cu medicamente noi pentru tuberculoză (TB), iar decesele în studiile de înregistrare Bdq/Dlm nu au fost legate de QTc prelungit și nici de aritmii ., Obiectivul studiului a fost de a evalua impactul clinic de prelungirea intervalului QTc și numărul de evenimente cardiace la pacienții tratați cu Bdq/Dlm tratament pentru MDR-TB în centrele de tratament al Tuberculozei Rețea Europeană Trialsgroup (TBnet), o cercetare clinică colaborare a Societății Europene de boli Respiratorii, în cadrul organizației Mondiale a Sănătății (OMS) pentru Europa.,

În decembrie 2016, cu o secțiune transversală de sondaj on-line a fost distribuit în paralel cu membri ai TBnet și la o listă de TBnet MDR-TB reprezentanții țărilor (ales din cauza MDR-TB expertiza de management și participare anterioară în TBnet activități), în 45 de țări care aparțin regiunii europene a OMS, cu excepția Asia Centrală. Nu a fost acceptat mai mult de un participant de la fiecare centru și, în cazul răspunsurilor multiple de la același centru, participanții au fost contactați pentru a confirma răspunsul corect., Participanții care au raportat evenimente cardiace la pacienții tratați cu MDR-TB care conțin Bdq / Dlm au fost contactați pentru a obține informații suplimentare. Sondajul s-a încheiat în iulie 2017. Chestionarul a constat din 10 întrebări privind informațiile generale și gestionarea prelungirii QTc; 32 de întrebări privind experiența de tratament cu Bdq/Dlm; și trei întrebări privind utilizarea combinației Bdq/Dlm. Chestionarul complet este disponibil online (http://tb-net.org/images/TBnet_completed_projects_QT_survey/TBnet_Survey_on_QT_interval_monitoring_and_new_TB_drugs.pdf). Aprobarea etică a fost asigurată de Comisia de revizuire instituțională a Spitalului Bligny, Franța.,în general ,au fost reținute 61 de răspunsuri valide de la diferite spitale din 41 din 45 (91%) țări vizate, din cele 53 incluse în regiunea OMS Europa. Cele mai reprezentate țări au fost Italia (șapte participanți), Danemarca și Spania (câte patru participanți). Cei mai multi participanti au lucrat in spitalele didactice/universitare (49%) si in spitalele de referinta TB (24%).majoritatea medicilor (50 din 61 (82%)) monitorizează de rutină intervalul QT în centrul lor., Dintre aceștia, 22 (44%) efectuează monitorizarea QT la toți pacienții supuși tratamentului cu MDR-TB, 20 (40%) o efectuează numai la pacienții care primesc medicamente noi sau medicamente care prelungesc intervalul QT, iar opt (16%) nu o efectuează la pacienții cu MDR-TB. La pacienții cu MDR-TB monitorizați pentru prelungirea intervalului QT, ECG se repetă săptămânal (23 din 42 participanți (55%)) sau lunar (19 din 42 participanți (45%)) în timpul tratamentului, fie înainte de administrarea tratamentului (34 din 42 participanți (81%)), fie 90-120 minute după administrare (opt din 42 participanți (19%))., În general, 34 de participanți (68%) utilizează intervalul QTc, în timp ce 16 (32%) utilizează intervalul QT necorectat. Dintre cei 34 de participanți care măsoară QTc, 41% utilizează corecția Fridericia (QTcF), 23% utilizează corecția Bazett (QTcB), 18% utilizează ambele și 18% nu știu ce corecție a fost utilizată. Majoritatea medicilor s-ar opri Bdq și Dlm în caz de intervalul QTc >500 ms (27 din 61 de participanți (44%)), în timp ce 22 din 61 de participanți (36%) ar face acest lucru numai în caz de aritmii simptomatice., Mai mult, 12 din 61 de participanți (20%) ar opri, de asemenea, medicamentele pentru orice prelungire peste valorile normale (470 ms la femei și 450 ms la bărbați).în general, 35 de participanți (57%) au avut experiență folosind Bdq și 20 de participanți (33%) au avut experiență folosind Dlm. 15 din 35 (43%) dintre cei care folosesc Bdq și șase din 20 (30%) de cei care folosesc Dlm nevoie de aprobare de la un alt organism de sănătate pentru a utiliza noul medicament, în principal naționale consiliums., În timp ce majoritatea medicilor au folosit medicamente noi timp de cel mult 24 de săptămâni, nouă din 35 (26%) și patru din 20 (20%) au prescris durate de tratament de până la 20 de luni pentru Bdq și, respectiv, Dlm.medicii care au utilizat Bdq au tratat anterior un număr limitat de pacienți cu acest medicament (mediană: patru pacienți (interval interquartil (IQR) 2-25)). Dintr-un total de 1044 pacienți tratați cu Bdq, acest medicament a trebuit oprit în opt cazuri după prelungirea intervalului QT (0,77% (IÎ 95% 0,04–1,57)). A fost raportat un eveniment cardiac (0, 10% (IÎ 95% 0, 01–0.,63)) într-o 55 de ani, pacient cu diabet zaharat din Somalia, tratate pentru ganglionilor limfatici MDR-TB, care a dezvoltat o asimptomatice primul bloc atrioventricular grad ii asociate cu prelungirea intervalului QT (QTcF=460 ms), în timp ce primirea moxifloxacină, klofaziminom, cicloserina, Bdq, etambutol și prothionamide. La prelungirea intervalului QT a fost înregistrată în asociere cu o supradoză de Bdq în continuarea fazei de tratament, în cazul în care pacientul a luat 600 mg de Bdq zi, timp de 5 zile, în loc de 200 mg de trei ori pe săptămână, din cauza unei neînțelegeri de baza de prescriptie medicala., Pacientul a fost spitalizat și, după 3 săptămâni, QTcF s-a normalizat și a continuat Bdq până la sfârșitul tratamentului.în general, 220 de pacienți au fost tratați cu Dlm, fiecare medic observând o medie de doi pacienți (IQR 1-13). Dlm a fost oprit într–un caz după prelungirea intervalului QT (0,45% (IÎ 95% 0,02–2,89)) și a fost raportat un eveniment cardiac semnificativ (0,45% (IÎ 95% 0,02-2,89)) la o pacientă de sex feminin de 23 de ani din Georgia., Pacientul, tratate pentru pulmonara MDR-TB cu Dlm, linezolid, klofaziminom, capreomicină, cicloserina și pirazinamida, și primirea de metoprolol, a cunoscut mai multe episoade de hipokaliemie și, concomitent, prelungirea intervalului QT (QTcF >500 ms) cu tranzitorii palpitații și dispnee dar nu există dovezi ale ECG modificări, care au dispărut după temporară întrerupere a tratamentului.,

în General, utilizarea de noi medicamente în asociere cu alte QT-prelungirea droguri a fost frecvente (26 din 35 (75%) cu Bdq și 18 din 20 (90%) cu Dlm), cu 10 de 35 de ani (29%) și 9 din 20 (45%), medicii de raportare utilizarea de Bdq și Dlm cu două sau mai multe QT-prelungirea droguri. În special, 14 din 61 de medici (24%) folosit Bdq–Dlm combinație în tratamentul concomitent și 11 din 61 (19%) folosit secvențial, pentru un total de 38 de pacienți expuși la ambele medicamente.,

QT monitorizare în timpul MDR-TB, tratamentul este de obicei realizată în Europa, deși frecvența de ECG de testare și management de prelungire a intervalului QT variază considerabil între centre și țări. Experiența cu noi medicamente pare încă limitată, în special pentru Dlm. Deși majoritatea participanților au raportat utilizarea noilor medicamente în asociere cu alți agenți de prelungire a intervalului QT, Bdq și Dlm au fost oprite în doar câteva cazuri din cauza prelungirii intervalului QT. Au fost raportate puține evenimente adverse cardiace relevante clinic și nu au fost raportate cazuri letale., Aceste constatări susțin rezultatele publicate și datele recente dintr-un studiu clinic de fază III de testare Dlm comparativ cu un placebo . În plus, o proporție relevantă de medici au folosit noile medicamente pentru tratament timp de mai mult de 6 luni și în combinație cu agenți de prelungire a intervalului QT . Limitările acestui studiu includ colectarea retrospectivă a datelor, analiza datelor agregate, acoperirea incompletă a regiunii OMS Europa cu supra-reprezentare a Europei de Vest, prejudecată legată de sondaje care pot duce la subestimarea numărului de evenimente și absența morții subite în chestionar.,în concluzie, monitorizarea intervalului QTc este efectuată în mod regulat de către medicii care tratează pacienți cu Bdq și/sau Dlm în regiunea OMS Europa. Frecvența evenimentelor cardiace relevante clinic asociate cu utilizarea acestor medicamente este scăzută. Dintre cei 1044 de pacienți tratați cu Bdq și 220 de pacienți tratați cu Dlm ca parte a unui regim de tratament cu MDR-TB, nu a fost observat niciun caz de eveniment cardiac letal.,

i xmlns:hwp=”http://schema.highwire.org/Journal” > primit 17 martie 2018., i xmlns:hwp=”http://schema.highwire.org/Journal”> acceptat 26 Mai 2018.

• Copyright ©ERS 2018