Stomach pH

76.2 colonisation de la muqueuse gastrique

Another pH-altering mechanism within the H., pylori armory est une uréase, un hexadimer contenant du nickel composé de deux sous-unités différentes (60 et 27 kDa; tableau 76.1).37,38 L’activité enzymatique de L’uréase est conservée chez toutes les espèces connues D’Helicobacter39, et la structure primaire de l’uréase montre peu de divergence entre les souches de H. pylori; ces caractéristiques concordent avec l’hypothèse selon laquelle l’uréase est un facteur nécessaire à l’établissement d’une infection chronique. En effet, des expériences chez des souris C57BL / 6 et nues ont démontré que l’activité de l’uréase H. pylori est absolument nécessaire pour réussir la colonisation.,40,41 de plus, l’infection de macaques rhésus par H. pylori produisant de faibles niveaux d’activité uréasique entraîne l’expansion d’une sous-population exprimant des niveaux élevés d’activité uréasique.42

Six des sept gènes qui composent le groupe de gènes de l’uréase H. pylori comprennent: l’urée et l’ureB codent les sous-unités structurelles de l’uréase, tandis que l’urée, l’ureF, l’ureG et l’ureH codent les protéines accessoires nécessaires à l’assemblage et à L’insertion de Ni2+ nécessaires à la formation de l’uréase active.43 L’activité de L’uréase augmente de 10 à 20 fois lorsque le pH tombe de 6,0 à 5,0, puis reste constant à un pH de 2,5.,44,45 L’activation acide de l’uréase cytoplasmique est médiée par l’expression du troisième gène dans le groupe de gènes de l’uréase, l’ureI, qui code un canal d’urée h+-gated. L’UreI augmente la perméabilité de la membrane bactérienne à l’urée d’au moins 300 fois lorsque le pH du milieu environnant devient acide,46 et la présence de ce canal d’urée activé par l’acide dans la membrane interne de H. pylori est nécessaire pour une utilisation efficace de l’urée présente dans le suc gastrique., L’urée / B forme un complexe membranaire avec L’UreI, et l’assemblage de l’apoenzyme uréase à la surface de la membrane facilite l’accès de l’urée à l’uréase dans le cytoplasme, ce qui permet une neutralisation rapide de l’espace périplasmique.47 ces données expliquent le besoin absolu d’uréase et D’UreI pour la survie de H. pylori à un pH moyen inférieur à 4,0 ainsi que pour la colonisation réussie de modèles animaux.48,49 une nouvelle fonction potentielle de l’uréase a été identifiée par Gobert et al. à l’aide de H. pylori isogéniques de mutants de délétion et de protéines recombinantes à H. pylori:macrophages systèmes de co-culture.,50 ces chercheurs ont déterminé que la régulation à la hausse de l’oxyde nitrique synthase inductible (NOS) et la libération de l’oxyde nitrique (NO), une molécule pro-inflammatoire, dépendaient de l’expression de l’urée, ce qui soulève l’hypothèse que l’uréase peut non seulement être nécessaire pour la production d’ammoniac, mais aussi réguler l’inflammation.50

H. pylori peut modifier davantage le pH gastrique en augmentant la production par l’hôte de la cytokine pro-inflammatoire IL-1β, qui possède des propriétés suppressives acides significatives. Des études avec H., les gerbilles mongoles infectées par pylori ont démontré que l’IL-1β de la muqueuse gastrique augmente après 6 à 12 Semaines d’infection. Cette augmentation correspond à une diminution réciproque de la production d’acide gastrique.51 démonstration que l’administration d’un agoniste recombinant du récepteur IL-1 normalise la production d’acide implique que L’IL-1β est un modulateur clé de la sécrétion d’acide.51 les polymorphismes de L’hôte associés à une expression accrue de L’IL-1β ont été associés à un risque accru de gastrite atrophique et d’adénocarcinome gastrique.,52-56 les allèles à haute expression d’une autre cytokine pro-inflammatoire ayant des propriétés suppressives acides, le TNF-α, sont également associés à un risque accru de cancer gastrique.53,55

pour faciliter la locomotion dans le mucus gastrique et pour contrer le péristaltisme, H. pylori possède cinq ou six flagelles polaires qui sont composés de deux sous-unités structurelles principales: Un FlaA de 53 kDa et un FlaB de 54 kDa.57,58 les gènes codant ces deux flagellines sont situés à des sites éloignés du chromosome H. pylori et sont régulés transcriptionnellement par différents promoteurs.,57,59 L’Expression du flaB et d’un gène codant pour un composant de l’appareil d’exportation du corps basal flagellaire (Flha) atteint un pic précoce au cours de la phase de croissance bactérienne et précède l’expression du flaA.60 la motilité dépendante de la flagelline est également régulée au niveau post-transcriptionnel par un opéron bicistronique de H. pylori composé de neuA, codant une cytidyl monophosphate-n-acétylneuraminic acid synthetase, et de flmD, qui code un gène glycosyl transférase putatif.61 L’Inactivation du flmD entraîne un mutant H. pylori présentant un défaut de motilité qui est incapable de glycosyler le FlaA.,61

le rôle essentiel du flaA et du flaB dans l’établissement d’une colonisation persistante a déjà été démontré par Eaton et al., qui a montré que les souches aflagellées de H. pylori n’ont colonisé que de manière transitoire les porcelets gnotobiotiques.59 études ultrastructurales ont démontré que le flagelle de H. pylori est recouvert d’une gaine qui est une extension de la membrane externe bactérienne, ce qui protège probablement la structure flagellaire acido-labile du contenu gastrique.,62 semblable à la production d’uréase, la motilité est requise pour une infection persistante et McGee et ses collègues ont rapporté que le FlbA, un composant de l’appareil de sécrétion flagellaire qui régule la biosynthèse flagellaire, agit également comme médiateur de l’activité de l’uréase;63 ainsi, le FlbA peut coupler la production d’uréase et la motilité, phénotypes bactériens

en plus de la motilité, la chimiotaxie joue un rôle important dans la capacité de H. pylori à établir sa résidence dans l’estomac. H., pylori exprime quatre récepteurs de chimiotaxie pour détecter les stimuli externes: TlpA, TlpB, TlpC et TlpD. Le TlpA est un récepteur de l’arginine et du bicarbonate de sodium et le TlpB est requis pour les taxis pH. Actuellement, les activateurs spécifiques pour TlpC et TlpD sont inconnus.64,65 contrairement à FlaA et FlaB, la perte de protéines Tlp ne modifie pas les niveaux de colonisation chez les animaux infectés de type sauvage. Les Mutations dans tlpB, cependant, entraînent une inflammation significativement moins importante chez les souris ou les gerbilles C57BL/6 infectées.66,67

Bien que la grande majorité de H., les pylores chez les hôtes colonisés sont libres, environ 20% se lient aux cellules épithéliales gastriques.68 les propriétés D’adhérence sont susceptibles d’être importantes pour l’acquisition des nutriments de l’hôte et/ou pour la résistance à l’excrétion de la couche de gel muqueux. L’adhésion de H. pylori à l’épithélium gastrique est très spécifique in vivo et lorsque H. pylori se trouve dans le duodénum, elle ne recouvre que des îlots de métaplasie gastrique et non des cellules de type intestinal.69 plusieurs ligands de H. pylori et de l’hôte impliqués dans l’adhésion ont été décrits. Ceux-ci comprennent un 20 kDa H., l’hémagglutinine de pylori codée par hpa qui se lie aux composants contenant de l’acide sialique des membranes érythrocytes70 et à une exoenzyme s de 63 kDa qui se lie à la phosphatidyléthanolamine et au gangliotétraosylcéramide in vitro.71-73H. pylori peut également se lier à des ligands non sialylés, qui comprennent la laminine, la fibronectine, divers collagènes, le sulfate d’héparine, le sulfatide et le facteur trèfle 1 (TFF1).74-79

HopZ est un autre produit de H. pylori lié à l’adhérence, et l’inactivation du gène codant pour cette protéine diminue considérablement la capacité de H. pylori à lier les cellules épithéliales gastriques in vitro.,80 de même, l’inactivation des gènes codant pour AlpA et AlpB atténue la liaison de H. pylori aux cellules épithéliales, indiquant que ces molécules fonctionnent comme des adhésines.81 Les gènes codant pour HopZ, AlpA et AlpB sont présents dans la plupart, sinon tous, des isolats de H. pylori 80,81,ce qui suggère qu’ils pourraient avoir un rôle important dans la colonisation.

l’antigène O du lipopolysaccharide de H. pylori (LPS) contient différents antigènes de Lewis humains, notamment Lewisx, Lewisy, Lewisa et Lewisb, 82-84 et l’inactivation des gènes bactériens codant pour Lewisx et Lewisy entraîne une incapacité de H., pylori pour coloniser les souris, 85 suggérant que les antigènes de Lewis DE H. pylori peuvent également être médiateurs de l’adhésion (tableau 76.1). In vitro, la pré-incubation de H. pylori avec des anticorps monoclonaux anti-Lewisx inhibe la liaison bactérienne aux cellules épithéliales gastriques.86,87 les souches de H. pylori qui expriment fortement Lewisx/y sont associées à une infiltration neutrophile accrue et à des densités de colonisation plus élevées que les souches qui expriment faiblement Lewisx/y. 88 puisque les antigènes de H. pylori Lewis subissent une variation de phase (c.-à-d.,, random and reversible high-frequency alteration of phenotype), 87, 89-92 un rôle fonctionnel pour de tels changements dans le phénotype de Lewis peut être le détachement de H. pylori des cellules épithéliales de l’hôte qui faciliterait par la suite le transfert vers un nouvel hôte.93

des études qui se sont concentrées sur L’adhérence de H. pylori à l’épithélium gastrique ont également fourni des informations mécanistiques à travers lesquelles cet organisme colonise différentes parties de l’estomac. Par exemple, Syder et ses collègues ont étudié le tropisme bactérien chez des souris transgéniques déficientes en cellules pariétales sécrétrices d’acide.,94 souris ont été colonisées pendant 8 semaines avec une souche H. pylori qui exprime des adhésines reconnues par les récepteurs épithéliaux NeuAca2,3galß1, 4 glycanes. Chez les souris témoins, H. pylori a présenté un tropisme pour la muqueuse gastrique qui ne contenait pas de cellules pariétales (par exemple, la limite entre l’épithélium squameux et l’épithélium glandulaire proximal), et une infiltration lymphocytaire a été trouvée préférentiellement dans cette zone., Chez les souris ayant une ablation génétique des cellules pariétales, les cellules progénitrices épithéliales ont synthétisé NeuAca2, 3galß1, 4 glycanes, ce qui s’est accompagné d’une expansion de la colonisation bactérienne et des agrégats lymphoïdes dans l’épithélium glandulaire.94 des études histopathologiques chez des sujets humains infectés ont constamment noté que H. pylori se lie à des zones particulières de l’épithélium gastrique et que la densité bactérienne est la plus élevée dans la partie supérieure des glandes gastriques. Ce modèle de colonisation reflète la distribution de TFF1, et Clyne et al. a montré que H., pylori se lie avidement aux dimères de TFF195, ce qui suggère que TFF1 pourrait agir comme récepteur pour cet organisme in vivo. Un composant spécifique de la mucine gastrique (α1,4-linked N-acetylglucosamine o-glycan) qui est confiné aux régions glandulaires plus profondes rarement colonisées par H. pylori a maintenant été montré pour exercer des effets antimicrobiens contre H. pylori in vitro en inhibant la biosynthèse du cholestéryl-D-glucopyranoside, qui est un composant majeur de la paroi cellulaire de H. pylori.96 ces résultats indiquent que L’hôte a développé des mécanismes pour restreindre H. pylori à certaines régions de la muqueuse gastrique.