Thrombocythémie essentielle

tableau I.,

Les mises en garde à l’interprétation de ces tests moléculaires comprennent:

• ils détectent les mutations JAK2 uniquement dans les exons spécifiques testés, tandis que les mutations ou polymorphismes dans d’autres endroits ne seront pas détectés

• Les résultats faussement négatifs se produisent lorsque la charge allélique mutante dans le sang périphérique est inférieure à la détection

-est le diagnostic du néoplasme myéloprolifératif et exclut la thrombocytose secondaire ou réactive.,

quelles études d’imagerie (le cas échéant) seront utiles pour établir ou exclure le diagnostic de thrombocytémie essentielle?

aucune étude d’imagerie définitive n’est disponible pour le diagnostic de L’ET. La documentation de la présence de splénomégalie par imagerie n’est généralement pas nécessaire car ce n’est pas une découverte spécifique pour L’ET, et peut se produire dans certaines causes secondaires de thrombocytose. Cependant, en cas de suspicion clinique d’une cause plus complexe de splénomégalie, telle que le syndrome de Budd-Chiari ou la thrombose de la veine porte, l’imagerie abdominale peut être importante pour la prise en charge directe.,

si vous décidez que le patient présente une thrombocytémie essentielle, quels traitements devez-vous initier immédiatement?

chez les patients atteints de thrombocytose secondaire (réactive), tous les efforts doivent être dirigés vers le diagnostic et le traitement de la cause sous-jacente de la thrombocytose. Chez ces patients, la numération plaquettaire élevée en soi, même élevée, ne présente pas de risque et ne nécessite donc pas de traitement avec des médicaments antiplaquettaires ou antiplaquettaires pour le moment. L’absence de préjudice des états de thrombocytose secondaires (réactifs) peut avoir une exception qui pourrait devenir cliniquement pertinente., De nombreux cancers sont associés à une thrombocytose paranéoplasique, ce qui confère généralement à ce cancer un pronostic plus mauvais. Il existe de plus en plus de preuves que le nombre accru de plaquettes dans ces cas peut en fait se nourrir pour favoriser la croissance, l’invasion et la métastase de cette tumeur. Si la thrombocytose paranéoplasique est cliniquement démontrée pour favoriser la croissance tumorale et les métastases, des stratégies antiplaquettaires et/ou cytoréductives plaquettaires pourraient être nécessaires à l’avenir pour ce type spécifique de thrombocytose secondaire.,

chez les patients atteints d’ET (ou d’autres formes apparentées de thrombocytose clonale), la première décision est de savoir si un traitement quelconque (par opposition à une simple observation) est nécessaire. Chez ceux qui ont des facteurs de risque cardiovasculaires indépendants qui nécessiteraient une prévention antiplaquettaire même en l’absence d’ET coexistant, de l’aspirine à faible dose doit être utilisée.

le traitement par ET ne nécessite une initiation urgente que chez les patients présentant une ischémie cérébrovasculaire, coronaire ou numérique active., Dans ces cas, la diminution rapide des plaquettes est obtenue plus facilement en initiant un traitement par hydroxyurée orale (voir ci-dessous). De plus, un traitement antiplaquettaire avec de l’aspirine peut être commencé immédiatement à moins qu’il n’y ait une contre-indication absolue. La phérèse plaquettaire est rarement effectuée, mais c’est le moyen le plus rapide (quoique transitoire) de réduire le nombre de plaquettes en cas de besoin critique.,

lorsque les patients présentent pour la première fois une thrombocytose et des manifestations vasculaires aiguës ou instables, il peut ne pas y avoir suffisamment de temps pour poursuivre une série logique de tests diagnostiques pour déterminer la cause de l’augmentation du nombre de plaquettes. Dans ces cas, les mesures d’urgence décrites ci-dessus peuvent être initiées (sauf contre-indication absolue) en supposant que L’ET est un diagnostic possible, jusqu’à ce que le patient soit stabilisé et qu’une évaluation plus approfondie puisse être reprise.

des thérapies plus définitives?,

la prise en charge à long terme des patients atteints d’ET doit être dictée par une stratification du risque de complications thrombotiques. Le consensus actuel est que l’âge avancé (plus de 60 ans), les antécédents de thrombose ou d’événements vasculaires définissent les patients ET à « haut risque. »Certains experts ajouteraient à la liste des critères « à haut risque” la présence de facteurs de risque cardiovasculaire et de leucocytose coexistante. Fait intéressant, le degré de thrombocytose n’est pas un indicateur fiable du risque thrombotique. Les patients à” faible risque  » atteints d’ET ne présentent aucune de ces caractéristiques.,

Les patients atteints d’ET »à faible risque” peuvent être suivis sans traitement, même sans aspirine (à moins qu’ils ne présentent des facteurs de risque cardiovasculaires indépendants et coexistants). Bien que certains cliniciens recommandent toujours un traitement de réduction plaquettaire chez les patients” à faible risque  » asymptomatiques atteints de thrombocytose extrême (numération plaquettaire supérieure à 1 500 000 par millimètre cube), il existe peu de preuves que les avantages de cette approche l’emportent sur les risques potentiels attribuables au traitement à long terme, en particulier chez les patients plus jeunes atteints de la maladie.,

Les patients atteints d’ET à »risque élevé” doivent recevoir un traitement visant à réduire leur numération plaquettaire et à la maintenir dans les limites normales (de préférence moins de 400 000 par millimètre cube). Le médicament de premier choix est l’hydroxyurée, en commençant par une dose orale de 0,5 à 1g par jour. La dose d’hydroxyurée est ensuite ajustée à la hausse de 0,5 g par jour toutes les 1 à 2 semaines, avec une surveillance fréquente de la numération globulaire pour atteindre et maintenir le niveau de plaquettes souhaité, sans supprimer de manière significative l’hémoglobine et la numération leucocytaire., En plus de la suppression réversible de la moelle, certaines études ont soulevé des préoccupations quant au potentiel de l’hydroxyurée à provoquer une leucémie aiguë après une utilisation prolongée, mais cela est contesté.

L’anagrélide est un traitement de deuxième ligne réduisant les plaquettes pour les patients « à haut risque” atteints d’ET. Dans une étude prospective randomisée, l’hydroxyurée plus l’aspirine à faible dose s’est avérée supérieure à l’anagrélide plus l’aspirine à faible dose, chez les patients atteints d’ET à haut risque d’événements vasculaires. La dose orale initiale d’anagrélide est de 0,5 mg quatre fois par jour ou 1 mg deux fois par jour, avec 0.,5mg vers le haut ajustements de dose à intervalles hebdomadaires (jusqu’à un maximum de 10mg par jour) pour maintenir un nombre normal de plaquettes.

jusqu’à 30% des patients ne peuvent pas tolérer ce médicament en raison de ses propriétés inotropes vasodilatatrices et positives qui peuvent provoquer une rétention hydrique, des palpitations, des arythmies, une insuffisance cardiaque et des maux de tête. L’utilisation de ce médicament nécessite de la prudence chez les patients âgés et chez ceux atteints d’une maladie cardiaque préexistante. L’anagrélide est également associé à une fibrose réversible de la moelle osseuse.,

un autre médicament de deuxième intention efficace pour réduire le nombre de plaquettes est l’interféron alfa; son utilisation est limitée par des effets secondaires graves qui le rendent intolérable pour environ 20% des patients. L ‘interféron alfa pégylé présente un profil pharmacocinétique et de toxicité supérieur à celui de l’ interféron alfa standard; il a récemment été rapporté que son efficacité dans l ‘ET (à une dose initiale d’ environ 90 mg par injection sous-cutanée hebdomadaire)., Chez les femmes à « haut risque” ET qui envisagent une grossesse, l’interféron alfa est le traitement de choix, car l’hydroxyurée est tératogène et l’anagrélide traverse le placenta (avec des implications pour la sécurité encore inconnues).

Les inhibiteurs oraux JAK2 récemment développés semblent jouer un rôle important dans la palliation des symptômes des NMP, en particulier de la myélofibrose., Le Ruxolitinib et d’autres inhibiteurs de JAK2 dans l’essai sont efficaces pour diminuer l’hépatosplénomégalie et améliorer les symptômes constitutionnels chez les patients atteints de myélofibrose, indépendamment du statut mutationnel de JAK2, mais ils seraient rarement applicables au traitement de L’ET à ce stade.

quelles autres thérapies sont utiles pour réduire les complications?

l’aspirine à faible dose (75 à 325 mg par jour) peut être administrée en option aux patients atteints d’ET à « faible risque”, à moins qu’il n’y ait des antécédents de complications hémorragiques importantes., Il a été démontré que le traitement antiplaquettaire seul réduit l’incidence des thromboses veineuses, en particulier chez les patients atteints D’ET à « faible risque” avec la mutation JAK2-V617F; ces personnes bénéficieraient donc particulièrement de l’aspirine à faible dose. Pour les patients à” risque élevé  » ET, l’aspirine à faible dose doit être prescrite, avec l’un des médicaments hypoglycémiants, sauf contre-indication. Chez les personnes résistantes à l’aspirine ou intolérantes, un autre médicament antiplaquettaire (p. ex., le clopidogrel) pourrait être utilisé.,

Le dépistage et le traitement ou la modification des facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels (hypertension, diabète, tabagisme, obésité, hyperlipidémie) sont au moins aussi importants dans la prise en charge des patients atteints d’ET que dans la population générale. Le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires en tant que traitement d’appoint avec un traitement spécifique à L’ET (tel que décrit ci-dessus) est essentiel pour minimiser le risque de complications thrombotiques et vasculaires dans cette maladie.

que devez-vous dire au patient et à la famille sur le pronostic?

Les données de survie pour les patients atteints d’ET sont variables., Une analyse de la survie actuarielle n’a révélé aucune diminution significative de l’espérance de vie. Cependant, une autre étude basée sur la population a montré que la survie des patients atteints d’ET était pire que celle des sujets témoins sains appariés à l’âge et au sexe. Les complications thrombotiques et vasculaires sont les principales causes de décès dans les ET. Dans une petite minorité de patients, la transformation en leucémie aiguë, myélodysplasie ou myélofibrose peut se produire, même sans l’utilisation d’un traitement cytoréductif.

scénarios »et si ».,

en général, les complications de L’ET sont gérées comme elles le seraient chez d’autres personnes qui n’ont pas d’ET. La prophylaxie primaire ou secondaire contre les maladies cardiovasculaires avec de l’aspirine est indiquée chez les patients à risque. Les événements thromboemboliques veineux sont traités par anticoagulation comme dans ceux sans ET.

physiopathologie

ET est un trouble clonal de la cellule souche hématopoïétique pluripotente dans la moelle osseuse., Il est lié à d’autres néoplasmes myéloprolifératifs chroniques clonaux, y compris la PV, la métaplasie myéloïde et la myélofibrose, et la LMC (ainsi que certaines maladies moins courantes comme le syndrome hyperéosinophile chronique et la maladie systémique des mastocytes).

l’événement somatique primaire « clonogène” ou « pilote mutationnel” Dans ET est encore inconnu., Cependant, quelle que soit la mutation initiatrice de L’ET dans la cellule souche de la moelle osseuse, elle provoque un avantage de croissance de ce clone anormal par rapport aux progéniteurs non transformés, conduisant à une myéloprolifération avec dominance préférentielle (mais non exclusive) de la lignée de cellules sanguines mégacaryocytaires/plaquettaires. Lorsque la mutation JAK2-V617F a été découverte chez de nombreux patients atteints de néoplasmes myéloprolifératifs chroniques, y compris presque tous les patients atteints de PV, on espérait qu’elle représentait la mutation somatique initiatrice., Cependant, ni JAK2-V617F ni les mutations CALR décrites plus récemment n’ont pu expliquer toutes les corrélations clinicopathologiques dans les divers néoplasmes myéloprolifératifs.

la thrombopoïétine (THPO) est l’hormone clé qui régule la différenciation et la prolifération des mégacaryocytes dans la moelle. THPO stimule la production de plaquettes d’une manière comparable à l’érythropoïétine dans son rôle principal dans la régulation de l’érythropoïèse. Les États associés à la thrombocytose secondaire ou réactive sont entraînés directement ou indirectement par une augmentation de la production de THPO., En revanche, la thrombocytose Dans ET est principalement causée par une sensibilité accrue de la lignée cellulaire mégacaryocytaire à THPO. En fait, la mégacaryopoïèse peut être presque indépendante de THPO Dans ET.

la voie « JAK/STAT” (Janus kinase/signal transducers and activators of transcription) joue un rôle central dans l’initiation de la transduction du signal à partir des récepteurs de surface cellulaire des facteurs de croissance hématopoïétiques pour stimuler la prolifération cellulaire. Dans le cas de L’ET, il s’agit principalement du récepteur THPO, également appelé MPL, sur les membranes de surface des mégacaryocytes.,

dans des circonstances normales, l’initiation de la signalisation intracellulaire JAK / STAT est déclenchée par l’occupation du récepteur (récepteur THPO ou MPL) par son ligand (THPO). Cependant, une seule mutation somatique guanine-thymine codant une substitution valine-phénylalanine à la position 617 (V617F) dans le domaine pseudokinase catalytiquement inactif de JAK2, libère l’action normalement autoinhibitrice de JAK2 dans les cellules progénitrices quiescentes qui ont des récepteurs du facteur de croissance inoccupés., Cela conduit à l’activation constitutive de la tyrosine kinase JAK2, et par conséquent à l’activation d’intermédiaires en aval qui stimulent la prolifération des cellules souches de la moelle, même en l’absence (ou avec seulement des niveaux normalement inférieurs au seuil) d’occupation du récepteur du facteur de croissance hématopoïétique auquel il est couplé. Ainsi, JAK2-V617F est une mutation de gain de fonction.

La Calréticuline a normalement plusieurs fonctions cellulaires importantes, y compris le chaperonnage des protéines du réticulum endoplasmique (ER) et servant de site de stockage du calcium., Dans des conditions de stress ER, y compris en réponse à des chimiothérapies, CALR peut se transférer à la surface des cellules tumorales où il signale aux macrophages de les phagocyter et de les éliminer. La façon dont les mutations de L’exon 9 de CALR sont liées à la pathogenèse des NMP, y compris L’ET, fait maintenant l’objet d’une étude intense, dont les résultats ouvriront probablement de nouvelles voies de traitement.,

alors que JAK2-V617F peut être un événement initiateur de la maladie dans la PV (où il est présent dans plus de 95% des cas), et peut même être le marqueur génotypique diagnostique de la PV vraie, il est probable qu’il existe une phase « pré-JAK2” et peut-être aussi une phase « pré-CALR” dans les autres néoplasmes myéloprolifératifs, Comme il existe un chevauchement phénotypique considérable entre L’ET et la PV (y compris la survenue d’une thrombocytose dans les deux maladies), les patients atteints d’ET positifs pour la mutation JAK2-V617F (environ 50% selon les critères diagnostiques cliniques actuels) peuvent en fait représenter une forme fruste de PV.,

quelles autres manifestations cliniques peuvent m’aider à diagnostiquer une thrombocytémie essentielle?

s. o.

quelles autres études de laboratoire supplémentaires peuvent être commandées?

s. o.

quelles sont les preuves?

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