Una mutazione comune in un enzima chiave coinvolto nel metabolismo di alcol aumenta il danno delle cellule da pazienti con malattia di Alzheimer e nei topi, secondo uno studio condotto da ricercatori della Stanford University School of Medicine.
Questa mutazione nell’aldeide deidrogenasi 2, o ALDH2, è associata ad arrossamento del viso a seguito del consumo di alcol., Fa sì che l’attività dell’enzima sia notevolmente ridotta, con conseguente accumulo di acetaldeide, un prodotto tossico del metabolismo dell’alcol. Il corpo risponde alla presenza della tossina con arrossamento della pelle e infiammazione. La mutazione è prevalente nella popolazione dell’Asia orientale. La risposta vampate di calore all “alcol tra le persone che portano la mutazione è talvolta chiamato” bagliore asiatico.”
La mutazione si verifica in circa 560 milioni di persone, o circa l ‘ 8% della popolazione mondiale, ha detto Daria Mochly-Rosen, PhD, professore di chimica e biologia dei sistemi., Comprendere la relazione tra alcol e geni legati alla malattia di Alzheimer avrà ampie conseguenze, ha detto, dal momento che un grande gruppo di persone potrebbe inconsapevolmente danneggiare la loro salute futura consumando regolarmente alcol.
“I nostri dati suggeriscono che l’alcol e i geni inclini alla malattia di Alzheimer possono mettere gli esseri umani a maggior rischio di insorgenza e progressione dell’Alzheimer”, ha detto Mochly-Rosen. “Questo si basa sui nostri studi sulle cellule derivate dal paziente e sui nostri studi sugli animali, quindi uno studio epidemiologico sugli esseri umani dovrebbe essere effettuato in futuro.”
Mochly-Rosen, che detiene il George D., Smith Professorship in Translational Medicine, è l ” autore senior dello studio, che è stato pubblicato dicembre. 12 in Acta Neuropatologica Communications. L’autore principale è lo studioso post-dottorato Amit Joshi, PhD.
A partire dalle cellule
Studi epidemiologici nelle popolazioni dell’Asia orientale hanno precedentemente suggerito un’associazione tra la mutazione in ALDH2 che causa vampate di calore al viso e la malattia di Alzheimer. Tuttavia, ci sono stati anche altri studi che non hanno trovato un’associazione., Per esplorare ulteriormente un possibile ruolo per ALDH2, gli autori dell’attuale studio hanno esaminato colture cellulari realizzate utilizzando cellule di 20 pazienti con malattia di Alzheimer. Una coltura aveva la mutazione ALDH2, nota anche come ALDH2*2. Mentre la quantità di proteina ALDH2*2 in questo campione corrispondeva al livello di proteina ALDH2 nelle cellule normali, la proteina mutante aveva solo una frazione della capacità di abbattere l’acetaldeide.
Rispetto alle cellule normali, le cellule ALDH2 * 2 avevano più radicali liberi e più 4-HNE, un’altra sostanza chimica tossica che viene normalmente elaborata da ALDH2.,
“I radicali liberi si formano quando abbiamo la febbre, quando abbiamo malattie croniche, quando siamo stressati; i radicali liberi si formano sotto molti tipi di stimoli patologici. Questi radicali liberi formano aldeidi tossiche e il lavoro di ALDH2 è quello di rimuovere queste sostanze chimiche tossiche”, ha detto Mochly-Rosen. “Una volta che queste aldeidi si accumulano, i primi organelli che danneggiano sono gli organelli che contengono l’enzima che dovrebbe liberarsene: i mitocondri.,”Questo circolo vizioso porta alla riduzione dell’attività mitocondriale, all’aumento della formazione di radicali liberi da parte dei mitocondri danneggiati e, nel caso del morbo di Alzheimer, alla morte dei neuroni.
Il livello dei radicali liberi è stato ripristinato alla normalità dopo l’aggiunta di Alda-1, una piccola molecola che “fissa” ALDH2*2 legandosi al sito catalitico e ripristinando l’enzima a una struttura funzionale, ha detto Mochly-Rosen. Mochly-Rosen e i suoi colleghi hanno scoperto Alda-1 come attivatore di ALDH2*2 nel 2008., Alda-1 attiva anche l’ALDH2 non mutante e quindi può beneficiare più persone, ha detto. Sono in corso studi clinici per testare l’utilità di molecole simili a Alda-1 come trattamento per una varietà di condizioni di salute. Mochly-Rosen consulta per questi studi clinici, ma non possiede scorte nella società farmaceutica che li conduce. La società non ha finanziato nessuna delle ricerche in corso.
L’aggiunta di alcol alle cellule con ALDH2 o ALDH2*2 derivato da pazienti con malattia di Alzheimer ha portato ad un aumento dei radicali liberi; l’effetto è stato maggiore, però, nelle cellule ALDH2*2., Alda-1 ha invertito questi effetti, sebbene non completamente. Questi risultati indicano che l’alcol danneggia le cellule normalmente protette da ALDH2 e che questo danno è più grave nelle cellule di pazienti con una forma genetica di malattia di Alzheimer, riporta lo studio.
Passando ai topi
Per comprendere ulteriormente il legame tra alcol e ALDH2, i ricercatori hanno studiato topi che trasportano ALDH2*2. I topi sono stati iniettati con alcol ogni giorno per 11 settimane per simulare l’uso cronico di alcol.,
” Agli animali è stato somministrato un grammo per chilogrammo al giorno, che equivale a circa quattro o cinque bevande per l’animale. Ma dal momento che i topi metabolizzano l’alcol molto più velocemente degli umani, si tratta di circa due bevande al giorno”, ha detto Joshi.
Coerentemente con i loro risultati nelle colture cellulari, i ricercatori hanno visto che i topi con il gene ALDH2*2 producevano più radicali liberi rispetto ai topi normali quando forniti con alcol. I topi mutanti hanno anche accumulato frammenti proteici beta-amiloidi e attivato la proteina tau più dei topi normali. Entrambi questi cambiamenti sono firme molecolari per la malattia di Alzheimer., Il trattamento con Alda-1 ha ridotto l’accumulo di entrambe queste proteine tossiche.
I topi ALDH2*2 hanno anche mostrato un aumento dei segni neuroinfiammatori dopo la loro iniezione con alcol rispetto ai topi normali. La neuroinfiammazione, o infiammazione del sistema nervoso, è normalmente causata da lesioni, infezioni e persino dal processo di invecchiamento, ma studi recenti hanno scoperto che la neuroinfiammazione cronica peggiora la progressione delle malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer. Il trattamento con Alda-1 ha ridotto l’accumulo di queste proteine neuroinfiammatorie nei topi.,
I ricercatori hanno anche preparato colture cellulari dal cervello di topi normali e ALDH2*2 e hanno scoperto che l’alcol ha portato ad un aumento dei livelli di radicali liberi e proteine della morte cellulare non solo nei neuroni, ma anche negli astrociti. Gli astrociti sono cellule presenti nel sistema nervoso centrale che forniscono supporto per la funzione e il mantenimento neuronale, ma che possono anche contribuire alla neuroinfiammazione. Il trattamento con Alda-1 ha ridotto i cambiamenti indotti dall’alcol nelle colture cellulari, ha rilevato lo studio.,
Guardando al futuro
I risultati dello studio indicano un ruolo precedentemente sconosciuto di alcol e ALDH2 nella malattia di Alzheimer. Poiché il lavoro è stato svolto in colture cellulari e topi, è necessaria un’ulteriore convalida in ampi studi epidemiologici sull’uomo per vedere se i bevitori di alcol che hanno la mutazione ALDH2*2 sviluppano la malattia di Alzheimer ad un tasso superiore alla media, ha detto Mochly-Rosen., Tali studi potrebbero aiutare a determinare se la diminuzione del consumo di alcol e il trattamento con composti, come Alda-1, potrebbero ridurre la progressione e il carico della malattia di Alzheimer nella popolazione che invecchia nel mondo.
Ci sono stati anche altri studi che dimostrano che ALDH2*2 aumenta il rischio di sviluppare il cancro nell’esofago. Poiché ALDH2 è così importante per la salute umana, Che-Hong Chen, un ricercatore senior nel laboratorio Mochly-Rosen, ha organizzato il Consorzio di ricerca di carenza ALDH2 di Stanford-Taiwan, o STAR., Questo gruppo mira a promuovere la ricerca e la consapevolezza pubblica sulla mutazione ALDH2 in Asia orientale, dove quasi la metà della popolazione lo porta
Alda-1-come composti possono rivelarsi di aiuto nel trattamento per ridurre il rischio di malattia di Alzheimer negli esseri umani, Mochly-Rosen ha detto.
È docente di Stanford ChEM-H e membro di Stanford Bio-X, Stanford Cardiovascular Institute, Stanford Maternal and Child Health Research Institute, Stanford Cancer Institute e Wu Tsai Neurosciences Institute di Stanford.,
Altri coautori di Stanford sono l’ex studiosa post-dottorato Lauren Van Wassenhove, PhD; assistente di ricerca Kelsey Logas; MD-PhD student Paras Minhas; Katrin Andreasson, MD, professore di neurologia; Kenneth Weinberg, MD, professore di pediatria; e senior research scientist Che-Hong Chen, PhD.
La ricerca è stata sostenuta principalmente dall’Istituto nazionale sull’abuso di alcol e l’alcolismo (R01AA011147)., Altri finanziamenti sono stati forniti dall’Istituto nazionale di scienze mediche generali (T32GM089626), dall’Istituto nazionale di diabete e malattie digestive e renali (T32DK098132), dall’Istituto nazionale sull’invecchiamento (RF1AG058047), dalle borse di studio Paul e Daisy Soros per i nuovi americani e dal programma di iniziative transdisciplinari dell’Istituto di ricerca sulla salute dei bambini di Stanford.
Anche il dipartimento di Chimica e Biologia dei sistemi di Stanford ha sostenuto questo lavoro.
