Bias di selezione e bias di informazione nella ricerca clinica

Abstract

La validità interna di uno studio epidemiologico può essere influenzata da errori casuali ed errori sistematici. L’errore casuale riflette un problema di precisione nella valutazione di una data relazione esposizione-malattia e può essere ridotto aumentando la dimensione del campione., D’altra parte, errore sistematico o bias riflette un problema di validità dello studio e sorge a causa di qualsiasi errore derivante dai metodi utilizzati dallo sperimentatore quando si reclutano individui per lo studio, da fattori che influenzano la partecipazione allo studio (bias di selezione) o da distorsioni sistematiche quando si raccolgono informazioni su esposizioni e risultati (bias di informazione). Un altro fattore importante che può influenzare la validità interna di uno studio clinico è confondere. In questo articolo, ci concentriamo su due categorie di bias: bias di selezione e bias di informazione., Confondendo sarà descritto in un futuro articolo di questa serie.

© 2010 S. Karger AG, Basel

Introduzione

Nel progettare o interpretare uno studio clinico un ricercatore ha due preoccupazioni: la validità esterna e interna dello studio. Nella prospettiva moderna proposta da Rothman, la validità esterna include la generalizzazione scientifica e statistica., La generalizzazione scientifica è la caratteristica di uno studio epidemiologico in cui può generare un’ipotesi biologica coerente, potenzialmente causale, applicabile a un insieme più generale di circostanze cliniche o epidemiologiche rispetto alla popolazione specifica in esame . La generalizzazione statistica è fondamentale nel campionamento dell’indagine in cui il campione risultante deve essere statisticamente rappresentativo della popolazione di origine (o di destinazione)., La differenza fondamentale tra le due caratteristiche di validità esterna è che la generalizzazione scientifica si basa sulla rappresentatività biologica piuttosto che statistica del campione.

La validità interna, cioè la caratteristica di uno studio clinico di produrre risultati validi, può essere influenzata da errori casuali e sistematici (bias). L’errore casuale è dovuto al caso e può essere ridotto al minimo aumentando la dimensione del campione o diminuendo la variazione delle misurazioni (riducendo l’errore di misura)., Bias è qualsiasi errore derivante dai metodi utilizzati dallo sperimentatore per reclutare individui per lo studio, da fattori che influenzano la partecipazione allo studio (bias di selezione) o da distorsioni sistematiche quando si raccolgono informazioni su esposizioni e malattie (bias di informazione). Più in generale, il bias è qualsiasi deviazione nella raccolta, analisi, interpretazione e pubblicazione di dati che portano a conclusioni che sottovalutano o sovrastimano sistematicamente la vera relazione tra una data esposizione e una specifica malattia o qualsiasi altro risultato ., La polarizzazione non può essere minimizzata aumentando la dimensione del campione. La maggior parte delle violazioni della validità interna può essere attribuita a bias di selezione, bias di informazione o confusione. In questo articolo, ci concentriamo su alcuni esempi di bias di selezione e bias di informazione.

Bias di selezione

Un bias di selezione deriva da qualsiasi errore nella selezione dei partecipanti allo studio e / o da fattori che influenzano la partecipazione allo studio., Di conseguenza, la relazione tra esposizione e malattia differisce tra quelli inclusi nello studio e quelli potenzialmente ammissibili allo studio (inclusi i non partecipanti o i non responder). Da questo punto di vista, in particolare per la ricerca eziologica, la validità interna è un prerequisito per la validità esterna. Poiché la relazione esposizione-malattia nei non partecipanti è solitamente sconosciuta, il bias di selezione può essere solo ipotizzato., In questo articolo, consideriamo 5 tipi di bias di selezione: il bias di non risposta (esempio 1), il bias di incidenza-prevalenza (esempi 2 e 3), il bias di perdita-follow-up (esempio 4), il bias di confondimento per indicazione (esempio 5) e il bias volontario (esempio 6).

Bias di non risposta

Esempio 1

Un bias di non risposta si verifica quando la non partecipazione (non risposta) è correlata all’esposizione e, indipendentemente dall’esposizione, alla malattia / esito., Se la mancata risposta è correlata solo all’esposizione e non alla malattia, ciò influenza la distribuzione dell’esposizione nello studio ma non l’effetto osservato, ad esempio il rischio relativo, e quindi non influisce sulla validità interna dello studio. In uno studio ipotetico che studia la relazione tra fumo e rischio di disfunzione renale a 10 anni, consideriamo due scenari: il primo è lo scenario ideale (accordo universale per prendere parte allo studio); il secondo è una situazione in cui il 20% dei fumatori con ipertensione grave (cioè, i fumatori con aumentato rischio di disfunzione renale) non rispondono.

Secondo scenario. Il venti percento dei fumatori con ipertensione grave (cioè individui con aumentato rischio di disfunzione renale) non accetta di partecipare allo studio (tabella 2)., In questo scenario, il tasso di non risposta è correlato allo stato di fumo e al rischio di malattia (infatti, indipendentemente dal fumo, gli individui con ipertensione grave hanno maggiori probabilità di avere disfunzione renale). Il RR è: RR = 0.075 / 0.050 = 1.5. Questo RR sottovaluta il vero RR della malattia perché il numeratore non include i casi con disfunzione renale che potrebbero verificarsi nei non partecipanti (20% dei fumatori con ipertensione grave, cioè una popolazione ad alto rischio di malattia renale)., Sebbene in questo esempio la non risposta porti a una sottostima del vero RR, questo tipo di bias può anche generare una sovrastima del RR, a seconda della direzione del bias.

di Incidenza-Prevalenza Bias

Un bias di selezione particolarmente comune in studi trasversali è l’incidenza-prevalenza bias (chiamato anche Neyman di distorsione o di sopravvivenza bias)., Questa distorsione si verifica quando la stima del rischio di una malattia viene effettuata utilizzando i dati raccolti in un dato momento in una serie di sopravvissuti piuttosto che essere basata su dati raccolti durante un periodo di tempo (esempio 2) o quando la selezione parziale dei casi produce una frequenza distorta di esposizione (esempio 3).

Esempio 2 (fig. 1)

Consideriamo un ipotetico studio di coorte che include 56 individui: 28 esposti e 28 non esposti a un dato fattore di rischio. Lo scopo dello studio è quello di indagare la relazione tra l’esposizione al fattore di rischio e il rischio di malattia., La coorte è seguita per 4 anni. Durante questo periodo, la malattia di interesse si verifica in 5 individui nel gruppo esposto e in 5 individui nel gruppo non esposto. Pertanto, la RR della malattia (esposta contro non esposta) è 1. Consideriamo questa figura (RR = 1) come la vera RR. Durante i primi 2 anni, c’è una morte nel gruppo esposto e un’altra morte nel gruppo non esposto (fig. 1). Se eseguiamo un sondaggio dopo 2 anni, il rapporto di prevalenza della malattia tra individui esposti e non esposti è 0,5 , un valore che si discosta dal vero RR (cioè 1)., Per questo motivo, dovremmo stimare l’insorgenza di una malattia in termini di incidenza (cioè nuovi casi che si verificano in un campione in un dato intervallo di tempo) piuttosto che in termini di prevalenza (cioè casi contati in un dato momento) .

Esempio 3

In uno studio case-control, Tsai et al. ha studiato l’associazione tra i fattori dello stile di vita e le probabilità di malattia renale allo stadio terminale (ESRD) a Taiwan., Tra i potenziali fattori di rischio questi autori hanno considerato l’associazione tra integratori multivitaminici e ESRD (tabella 3). In questo studio, l’odds ratio (OR) dell’uso di integratori multivitaminici è calcolato dalla formula standard: O = (16/184)/(67/133) = 0.087/0.504 = 0.17. Un OR di 0,17 significa che le probabilità di esposizione agli integratori multivitaminici erano inferiori dell ‘ 83% negli individui con ESRD rispetto a quelli senza questa complicazione., In questo studio, la selezione dei casi e dei controlli e la valutazione dell’uso multivitaminico sono stati considerati imparziali e riteniamo che questo O sia il vero OR.,

In un ipotetico scenario in cui la selezione dei casi, ma non in quello dei controlli, è sbilanciata (l’investigatore, influenzato da una conoscenza pregressa dell’esposizione di stato, può raccogliere casi, soprattutto tra gli individui noti per essere multivitaminico utenti), la frequenza dei casi può essere spuriously superiore (tabella 4). L’OR in questa situazione è: O = (32/168)/(67/133) = 0.190/0.504 = 0.38., In questo scenario, il processo di selezione parziale dei casi produce un’importante alterazione nella stima di OR (0,38 contro 0,17). Per evitare questo problema, il processo di selezione dei casi e dei controlli deve essere identico e indipendente dallo stato di esposizione (cioè lo sperimentatore deve essere accecato allo stato di esposizione).,

la Perdita al Follow-Up Bias

Esempio 4

Una perdita al follow-up di polarizzazione si verifica in studi di coorte prospettici. Con questo tipo di bias, la vera relazione tra esposizione e malattia sarà distorta solo se le perdite durante il follow-up sono selettive (non casuali) rispetto sia all’esposizione che al risultato., Consideriamo un ipotetico studio di coorte che studia la relazione tra attività fisica e rischio di ipertensione a 10 anni. Ancora una volta, immaginiamo due situazioni (fig. 2): il primo è lo scenario ideale; il secondo è una situazione in cui un individuo con bassa attività fisica e obesità (cioè un individuo ad alto rischio di ipertensione) viene perso per il follow-up. Nello scenario ideale, la RR di 10 anni di ipertensione nel gruppo a bassa attività fisica rispetto a quella con attività fisica da lieve a moderata è 2.0., Nel secondo scenario, poiché la perdita di follow-up di individui con bassa attività fisica è influenzata anche dall’obesità (che è una condizione di comorbidità predisponente all’ipertensione indipendente dall’attività fisica), la RR risultante (di 1) è apertamente sottostimata.

Confondere per indicazione

Esempio 5

Confondere per indicazione è un tipo di bias che viene generato quando l’indicazione da trattare è un confondente per la relazione trattamento-risultato. Questo pregiudizio si verifica negli studi osservazionali di efficacia del trattamento, cioè negli studi in cui l’assegnazione dei pazienti a un trattamento specifico dipende da una decisione arbitraria dello sperimentatore piuttosto che dal caso come negli studi clinici randomizzati . Di conseguenza i due bracci di studio (active vs., placebo) non sono comparabili per i fattori prognostici rilevanti al basale. Qui, consideriamo 2 ipotetici studi per valutare l’effetto di una nuova classe delle statine sul tasso di incidenza di infarto del miocardio in pazienti con ipercolesterolemia: il primo è un trial clinico randomizzato, e il secondo comprende i pazienti che non sono assegnati in modo casuale al braccio attivo (che ricevono il trattamento sulla base della decisione del medico). Nello studio clinico randomizzato, l ‘hazard ratio dell’ infarto miocardico è di 0,70, cioè, i pazienti che ricevono la nuova statina hanno un tasso di rischio di infarto miocardico inferiore del 30% rispetto a quello dei pazienti che ricevono il placebo. Nello studio osservazionale i risultati sono sorprendenti perché il rapporto di rischio di infarto miocardico (braccio attivo vs placebo) è 1,10, cioè i pazienti in trattamento con la nuova statina hanno un tasso di rischio di infarto miocardico superiore del 10% rispetto a quello dei pazienti trattati con placebo., Questo perché nello studio osservazionale lo sperimentatore tratta i pazienti con una prognosi più compromessa al basale più frequentemente con la nuova statina (un farmaco che considera di maggiore efficacia rispetto ai trattamenti precedenti), generando così un pregiudizio dovuto all’assenza di comparabilità tra i due gruppi di studio.

Bias volontario

Esempio 6

Un bias volontario (o bias di auto-selezione) si verifica quando gli individui che fanno volontariato per uno studio differiscono nelle caratteristiche cliniche rilevanti da quelli che non lo fanno., L’auto-selezione è una minaccia per la validità interna dello studio se è correlata all’esposizione e, indipendentemente dall’esposizione, alla malattia/esito. In uno studio prospettico, osservazionale, nella popolazione generale, Ganguli et al. ha valutato le implicazioni prognostiche del bias volontario confrontando il tasso di mortalità in 1.366 individui reclutati attraverso intensi sforzi di iscrizione e in 315 volontari che hanno accettato di prendere parte allo studio dopo una sola spedizione., Al momento dell’iscrizione, i volontari erano più frequentemente donne, con istruzione superiore e punteggio del test cognitivo e meno probabilità di utilizzare il servizio sanitario rispetto ai non volontari. Durante il follow-up di 6-8 anni, il tasso di mortalità era molto più basso nei volontari rispetto agli individui rimanenti. Gli autori hanno concluso che gli studi relativi alla salute con popolazioni composte in parte o interamente da volontari dovrebbero tenere conto di un potenziale pregiudizio volontario quando si analizzano e interpretano i dati., Un pregiudizio volontario non può verificarsi in studi randomizzati in cui i soggetti sono randomizzati solo dopo aver accettato di partecipare .

Bias delle informazioni

Un bias delle informazioni si verifica durante la raccolta dei dati. Il tipo più importante di bias di informazione è il bias di errata classificazione. Un errore di classificazione è presente quando il rilevamento dello stato di esposizione (pregiudizio di identificazione dell’esposizione) e/o la valutazione della malattia (pregiudizio di identificazione della malattia) è parziale, cioè gli individui esposti/malati sono classificati come non esposti/non malati e viceversa., Nella pratica clinica, una fonte comune di errata classificazione deriva dall’inesattezza di alcuni test diagnostici. L’errata classificazione può essere non differenziale o differenziale.

Errata classificazione non differenziale

Esempio 7

Nella ricerca clinica l’accuratezza di qualsiasi relazione esposizione-malattia dipende dall’esecuzione del test diagnostico utilizzato per valutare l’esposizione o per stabilire la malattia. Qui ci concentriamo sulla classificazione errata dell’esposizione., Nell’errata classificazione non differenziale la prestazione del test diagnostico (cioè la capacità del test di classificare correttamente gli individui come veramente esposti/non esposti a un dato fattore di rischio) è la stessa nei casi e nei controlli. Nell’errata classificazione differenziale, le prestazioni del test diagnostico per l’identificazione dell’esposizione differiscono tra casi e controlli.

Consideriamo uno studio caso-controllo] che studia l’associazione tra AIDS e candidosi esofagea., Nel primo scenario (scenario ideale) la presenza di candidosi esofagea è stata accertata dal gold standard (biopsia) e nel secondo scenario da un questionario self-report, un metodo che può generare errori di classificazione non differenziali (tabella 5). L’OR della candidosi esofagea tra casi e controlli è calcolato come il rapporto tra le due probabilità: O = (20/480)/(5/995) = 0.042/0.005 = 8.4. Poiché la candidosi esofagea è stata valutata dal gold standard (biopsia) e poiché assumiamo che non vi sia alcun pregiudizio di selezione, consideriamo 8.4 come il vero OR.,

Per chiarire la distorsione di un preventivo attribuibile all’uso del questionario, consideriamo la tabella 6, in cui le persone vengono assegnate sulla base di un self-report questionario. In questo caso, la O della candidosi esofagea valutata dal questionario è: O = (86/414)/(161/839) = 0.21/0.19 = 1.1., A causa del fatto che il questionario self-report è un metodo impreciso per identificare le persone affette da candidosi esofagea, il risultato O è distorto. Con due categorie di esposizione (presenza/assenza di candidosi esofagea) l’errata classificazione non differenziale colpisce sempre la O verso 1.,

Differenziale Classificazione

Esempio 8

una differenza di classificazione delle prestazioni di un test per l’esposizione di identificazione differisce tra casi e controlli. Consideriamo un nuovo scenario ipotetico in cui il questionario self-report per identificare gli individui affetti da candidosi esofagea ha una performance diversa nei casi e nei controlli (tabella 7)., La O della candidosi esofagea valutata dal questionario self-report è: O = (86/414)/(400/600) = 0.21/0.67 = 0.3. Qui, l’errata classificazione differenziale porta a una sottostima della forza dell’associazione tra esposizione e malattia.,

In generale, differenziale classificazione può aumentare o diminuire la forza di segnalazioni di associazioni, a seconda della direzione di errata classificazione., Cause comuni per la produzione di classificazione sono: recall bias (una differenza che risultati imprecisi memoria del passato, esposizioni); intervistatore bias (la tendenza dell’intervistatore per ottenere delle risposte, che supportano le nozioni preconcette); osservatore pregiudizi (come risultante dall’esito dell’assessore conoscenza di esposizione di stato), e di regressione di diluizione bias (un bias legati alla regressione alla media, che ha origine negli studi longitudinali di investigare l’associazione tra le misurazioni di base di una variabile continua e il rischio di un determinato risultato) ].,

Conclusioni

Il bias è un problema inevitabile nella ricerca clinica ed epidemiologica. Tuttavia, la corretta selezione del design dello studio, l’attenta scelta delle procedure di raccolta e gestione dei dati e la corretta definizione dell’esposizione e della malattia rappresentano importanti strategie di prevenzione per ridurre al minimo gli errori sistematici nella ricerca clinica.

Author Contacts

Articolo / Pubblicazione Dettagli

Copyright/Drug Dosage / Disclaimer

Copyright: Tutti i diritti riservati. Nessuna parte di questa pubblicazione può essere tradotta in altre lingue, riprodotta o utilizzata in qualsiasi forma o con qualsiasi mezzo, elettronico o meccanico, incluse fotocopie, registrazioni, microcopie o qualsiasi sistema di archiviazione e recupero di informazioni, senza il permesso scritto dell’editore.,
Dosaggio del farmaco: Gli autori e l’editore hanno esercitato ogni sforzo per garantire che la selezione del farmaco e il dosaggio di cui al presente testo sono in accordo con le attuali raccomandazioni e la pratica al momento della pubblicazione. Tuttavia, in considerazione della ricerca in corso, dei cambiamenti nelle normative governative e del flusso costante di informazioni relative alla terapia farmacologica e alle reazioni ai farmaci, il lettore è invitato a controllare il foglietto illustrativo di ciascun farmaco per eventuali cambiamenti nelle indicazioni e nel dosaggio e per ulteriori avvertenze e precauzioni., Ciò è particolarmente importante quando l’agente raccomandato è un farmaco nuovo e/o raramente impiegato.
Disclaimer: Le dichiarazioni, le opinioni e i dati contenuti in questa pubblicazione sono esclusivamente quelli dei singoli autori e contributori e non degli editori e degli editori. La comparsa di pubblicità o / e riferimenti di prodotto nella pubblicazione non è una garanzia, approvazione o approvazione dei prodotti o servizi pubblicizzati o della loro efficacia, qualità o sicurezza., L’editore e l’editore declinano la responsabilità per qualsiasi danno a persone o cose derivante da idee, metodi, istruzioni o prodotti di cui al contenuto o agli annunci pubblicitari.