Tbx3 è un fattore di trascrizione T-box trovato selettivamente all’interno del CCS. I topi transgenici sono stati usati per dimostrare il suo ruolo nel reprimere lo sviluppo del miocardio funzionante e promuovere un programma di pacemaker di geni.8 Questi includono geni chiave del pacemaker, come quelli che codificano la bassa conduttanza gap junction connexin (Cx)45 e il canale ionico a membrana nucleotidica attivata dall’iperpolarizzazione (HCN).8,9 La funzione dei canali HCN all’interno della SAN è discussa di seguito.,
La SAN deriva da un’area del CCS in via di sviluppo chiamata sinus venosus. Il sinus venosus esprime un gene regolatore homeobox chiamato Shox2. 10 Shox2 reprime l’attivazione di Nkx2–5, Nppa e Cx40 che sono tutti geni coinvolti nel miocardio di lavoro contrattile.10 Nkx2–5 normalmente reprime Tbx3 nel miocardio di lavoro e quindi Shox2 è associato alla promozione Tbx3.10 Mutazione nulla di Shox2 in embrioni di topo è letale a causa di malformazione atriale e grave bradicardia.,10
Tbx18 è un altro importante fattore di trascrizione T-box che appare durante l’embriogenesi nelle corna sinusali del seno venoso e scompare da questa regione prima della nascita.11 Spinge le cellule progenitrici nel seno venoso a svilupparsi morfologicamente in un nucleo SAN su cui Tbx3 esercita quindi il suo programma di pacemaker di canali ionici di membrana.12 Topi Tbx18-carenti hanno dimostrato un fallimento di questo tessuto SAN nucleo per sviluppare.12
Struttura del nodo seno-atriale
La SAN negli esseri umani è una struttura molto più estesa e complessa di quella originariamente descritta (ad es., come illustrato nella Figura 1). Si trova 0,1-1 mm subepicardicamente all’interno della parete posteriore dell’atrio destro, strettamente opposta alla crista terminalis (CT), estendendosi da vicino all’inserimento della vena cava superiore (SVC) verso la vena cava inferiore (IVC) (vedi Figura 2).13 Il SAN umano istologicamente definito varia da 8-21, 5 mm di lunghezza.13 Tuttavia, il tessuto nodale in grado di supportare l’attività del pacemaker può essere rilevato inferiormente fino all’aspetto più inferiore della TC e della cresta eustaciana.,14,15 Il corpo principale è a forma di mezzaluna con una coda più sottile di tessuto che si estende sotto di esso.13 Cellule nodali sono densamente imballate all’interno del tessuto connettivo fibroso.13 Le cellule sono pallide, piccole e relativamente ‘vuote’ di citoscheletro microfilamentoso e componenti sarcomeriche rispetto a quelle del tessuto muscolare circostante.16
La SAN è una quantità relativamente piccola di tessuto circondata da una grande quantità di muscolo atriale iperpolarizzato., Al fine di fornire un pacemaking robusto ha bisogno di un modo di guidare efficacemente l’attività elettrica nell’atrio destro ed evitare di essere soppressi o diventare una fonte di rientro. Il tessuto di transizione all’interno della periferia SAN forma una struttura complessa di zone di blocco e percorsi di uscita che consentono la consegna coordinata della stimolazione all’atrio destro. Recentemente la mappatura ottica ha dimostrato percorsi di uscita a livelli superiori, medi e inferiori dal SAN attraverso i quali gli impulsi vengono propagati nel muscolo atriale circostante.,17 Questo è stato correlato con l’istologia che mostra il tessuto connettivo isolante e il grasso intorno al SAN, ad eccezione di dove queste vie di uscita sono state esposte funzionalmente.17 I percorsi di uscita anatomicamente definiti sono ancora controversi, tuttavia, poiché altri lavori non sono riusciti a identificare siti di uscita istologicamente visibili, suggerendo un fenomeno funzionale.13,18
Il tessuto nella periferia SAN ha diverse caratteristiche. In primo luogo, la mescolanza delle cellule muscolari nodali e atriali è stata osservata con uno spostamento graduale del rapporto tra cellule nodali e atriali (l’effetto mosaico).,Sono state osservate 19 “cifre” interbloccanti di SAN e tessuto miocardico funzionante.13 Inoltre, la morfologia delle cellule stesse può cambiare gradualmente tra i tipi di cellule nodali e atriali, con tipi di cellule di transizione e caratteristiche intermedie (l’effetto gradiente).16,19 Queste caratteristiche possono aiutare ad abbinare gradualmente l’attività SAN con l’atrio destro e promuovere una direzione di conduzione antegrada.20
Il primo sito di attivazione, chiamato “pacemaker principale”, può spostarsi all’interno della SAN (vedere Figura 3)., Anche se questo sito è di solito nel suo aspetto superiore, a volte può essere più inferiore o addirittura multifocale in alcuni casi.21,22 Il pacemaker spontaneo inferiormente nel SAN è stato visto essere più lento, e una teoria è che c’è una gerarchia di cellule da quelle che sparano più velocemente superiormente, a cellule che sparano più lentamente inferiormente.23 Le variazioni della frequenza cardiaca possono quindi essere mediate da uno spostamento nel pacemaker principale piuttosto che da un singolo sito di pacemaker che cambia la sua frequenza., Ad esempio, la stimolazione simpatica può spostare il sito principale del pacemaker superiormente all’interno della SAN aumentando così la frequenza cardiaca.23 Questo meccanismo può anche contribuire alla bradicardia in SND attraverso uno spostamento caudale nel pacemaker principale.24
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Nodo Senoatriale Automaticità
Il SAN produce elettrici automatici di attività, che nasce da una serie di caratteristiche uniche., Le cellule SAN hanno sviluppato una combinazione interplaying di canali ionici di membrana, il ‘clock di membrana‘, e meccanismi di manipolazione intracellulare di Ca2+, il’ clock di Ca2+‘, che portano alla’ depolarizzazione diastolica ‘cioè depolarizzazione automatica che si verifica durante la fase di riposo tra i battiti (chiamata anche’ fase 4’ di un potenziale d’azione). La depolarizzazione diastolica di fase 4 serve a portare il potenziale di membrana alla soglia di attivazione per il battito successivo ed è la chiave per l’automaticità di SAN., La figura 4 mostra le fasi da 0 a 4 del potenziale d’azione SAN e riassume la temporizzazione dei componenti della membrana e del clock Ca2+ come discusso di seguito.
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La Membrana Orologio
Tre correnti ioniche di membrana sono la chiave per la membrana orologio – la presenza della cosiddetta corrente divertente (Se), il decadimento del ritardato raddrizzatore K+ corrente (IK,r), e in assenza di inward rectifier K+ corrente (IK,1).,
If è una corrente mista Na+ e K+ verso l’interno che passa attraverso i canali HCN legati alla membrana. Si attiva all’inizio della fase 4 (diastole) quando la cellula è iperpolarizzata e quindi contribuisce alla depolarizzazione diastolica precoce. Oltre a questa attività voltaggio-sensibile, i canali HCN sono regolati anche da 3 ‘ -5 ‘ – ciclico adenosina monofosfato (cAMP) segnalazione e quindi sono un percorso importante per la regolazione della frequenza cardiaca da parte del sistema nervoso autonomo.25,26 Hcn4 è stato eliminato in topi transgenici da due gruppi con risultati vari., Un gruppo ha dimostrato una riduzione del ~50% della frequenza cardiaca,27 mentre l’altro ha mostrato pause sinusali ricorrenti piuttosto che bradicardia profonda.28 Buttare giù Se non abolisce completamente il pacemaking, suggerendo che sebbene sia importante per il pacemaking, ci sono altri meccanismi in gioco.
Affinché If depolarizzi la cellula, le correnti K+ repolarizzanti opposte (che normalmente riportano i cardiomiociti funzionanti a un potenziale di riposo stabile) devono essere assenti o ridotte., IK, 1 è responsabile del mantenimento di un potenziale di membrana a riposo stabile nel miocardio funzionante, ma è assente nel SAN. Senza IK, 1, il potenziale di membrana SAN è labile, che è la chiave per aiutare la depolarizzazione diastolica precoce.29,30 Infine, IK, r è responsabile della ripolarizzazione delle cellule miocardiche funzionanti dopo l’aumento iniziale. Questa corrente è presente nelle cellule SAN e il suo decadimento aiuta la depolarizzazione diastolica precoce.,29,31,32
L’orologio Ca2+
Il ciclismo intracellulare Ca2+ è importante nell’accoppiamento eccitazione–contrazione delle cellule muscolari, ma nel SAN, Ca2+ contribuisce alla pacemaking tramite l’orologio Ca2+ che è reciprocamente trascinato con l’orologio della membrana, dando un importante contributo all’automaticità.
All’interno delle cellule SAN, il reticolo sarcoplasmatico (SR) è centrale per l’orologio Ca2+. I recettori della ryanodina (RYRs) sulla membrana SR rilasciano Ca2+ nel citosol cellulare sotto forma di “scintille” spontanee o rilasci locali di Ca2+ (LCRS).,33,34 Si osserva che questi LCR aumentano di frequenza in risposta all’afflusso di Ca2+ attraverso la membrana cellulare, denominato Ca2+-induced Ca2+ release (CICR).33 L’afflusso di Ca2 + avviene inizialmente tramite canali Ca2 + voltaggio-gated di tipo T, che si aprono come risultato del potenziale di membrana in aumento avviato dall’orologio della membrana.35 Pertanto gli LCR portano a piccoli incrementi nella concentrazione citosolica di Ca2 + durante la fase 4. In risposta all’aumento dei livelli intracellulari di Ca2+, lo scambiatore Na+–Ca2+ (NCX) sulla membrana cellulare scambia uno ion Ca2+ per tre ioni Na+ nella cellula portando ad un afflusso netto di carica positiva.,36 In questo modo, l’orologio Ca2+ nel suo complesso contribuisce alla depolarizzazione diastolica tardiva.
Infine, una volta che la depolarizzazione diastolica fa sì che la membrana cellulare raggiunga il potenziale di soglia, la fase 0 viene attivata e i canali Ca2+ voltaggio-dipendenti di tipo L si aprono consentendo la depolarizzazione su larga scala della cellula tramite l’afflusso di Ca2+.34 RYRs sulla membrana SR rispondono nuovamente con CICR, svuotando l’SR in massa, portando a un transitorio Ca2+ a cellule intere che attraversa la contrazione della cellula e del miofilamento.,34,37 Ca2 + depositi nella SR sono successivamente reintegrati da sarcoplasmico – endoplasmatico reticolo calcio adenosina trifosfatasi (SERCA) sulla membrana SR.38
I percorsi guidati dal campo svolgono anche un ruolo importante nella regolazione del ciclismo intracellulare Ca2+, e quindi questo è un altro modo in cui il sistema nervoso autonomo può controllare la frequenza cardiaca.39 Questo tra gli altri collegamenti comuni descritti tra l’orologio a membrana e l’orologio Ca2+ consente loro di accoppiarsi per produrre una depolarizzazione diastolica robusta, automatica e ciclica chiave per l’automaticità della SAN.,37
Malattie del nodo Seno-atriale
La SND viene normalmente diagnosticata utilizzando le caratteristiche elettrocardiografiche della bradicardia (<60 battiti al minuto) o delle pause asistoliche (> 3 secondi) che possono essere dovute alla ridotta automaticità intrinseca della SAN, all’arresto del seno o al blocco di uscita SAN. Gli studi di elettrofisiologia non vengono eseguiti di routine in SND, ma possono essere eseguiti in casi equivoci. Due parametri, il tempo corretto di recupero del nodo del seno (cSNRT) e il tempo di conduzione seno-atriale (SACT) in risposta alla stimolazione atriale, possono aiutare l’indagine di SND., La sensibilità di entrambi i test combinati è del 64% e la specificità se si ritiene che siano significativamente prolungati è dell ‘ 88%.40 cSNRT è definito come l’intervallo tra l’ultimo battito ritmato e il successivo battito spontaneo, meno la lunghezza del ciclo spontaneo.41 Un cSNRT più lungo indica una maggiore tendenza alla soppressione da parte dell’attività ectopica dall’esterno della SAN.,
Indipendentemente dalla patologia sottostante, la SND è caratterizzata da un aumento della cSNRT, ritardo di conduzione lungo la TC, uno spostamento più unicentrico e caudale verso l’attività principale del pacemaker all’interno della SAN e aree di bassa tensione all’interno dell’atrio destro attribuite all’atrofia e alla formazione di cicatrici.42 Per tenere conto di questi cambiamenti di funzione, è probabile che si verifichino processi multipli e rimodellamenti diffusi, le cui prove sono discusse di seguito e riassunte nella tabella 1 e nella Figura 5.,
Disfunzione idiopatica del nodo Seno-atriale
La SND idiopatica si verifica prevalentemente nella popolazione anziana.43 SAN fibrosi è spesso citato come la causa principale. Studi istologici nel 1970 di pazienti con diagnosi di SND hanno rivelato che la maggior parte dei casi erano associati a fibrosi o atrofia SAN.4,5 Tuttavia, gli stessi studi hanno dimostrato che la SND potrebbe anche essere associata a un’istologia normale e, in alcuni casi, la fibrosi grave è stata associata a un normale ritmo sinusale.4,5 Inoltre, è stato dimostrato che il normale invecchiamento della SAN è associato all’atrofia della SAN e all’infiltrazione grassa.,44 È quindi possibile che almeno alcuni dei cambiamenti istologici osservati nei casi di SND siano dovuti al processo di invecchiamento stesso. Non è stata stabilita una chiara causalità della SND da parte della fibrosi.
C’è un rimodellamento elettrico diffuso degli atri con l’invecchiamento, e questo è stato dimostrato anche nel SAN. Questo rimodellamento elettrico è il risultato di cambiamenti nell’espressione dei canali ionici chiave che causano la disfunzione della normale attività del pacemaker nella SAN. Il Na + canale Nav1.,5 è normalmente presente alla periferia del SAN ed è importante per l’accoppiamento elettrico al miocardio atriale destro.45 Nei ratti anziani, Nav1.5 ha dimostrato di diminuire intorno alla periferia SAN che potrebbe potenzialmente portare al blocco di uscita SAN.46 Inoltre, il canale di giunzione gap Cx43 è responsabile dell’accoppiamento elettrico tra le cellule miocardiche funzionanti ed è normalmente assente dal centro della SAN. L’invecchiamento ha dimostrato di ridurre i livelli di Cx43 nella periferia SAN in associazione con il rallentamento della conduzione.,47
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Il tipo L Ca2+ canale Cav1.2 è coinvolto nella fase 0 salita del SAN potenziale d’azione.48 Un confronto tra cavie giovani e vecchie ha dimostrato un calo dei livelli di questo canale con l’invecchiamento, che progredisce dal centro SAN verso l’esterno, e questo è stato associato ad una maggiore sensibilità alla nifedipina bloccante Ca2+ e ad una ridotta attività spontanea della SAN.,49 Un altro studio su ratti giovani e anziani ha rilevato una diminuzione dei livelli di RYR2 e del canale del pacemaker HCN1, in associazione con una diminuzione della frequenza cardiaca intrinseca, una maggiore durata del potenziale d’azione e cSNRT.50 Infine, il confronto delle caratteristiche funzionali e molecolari di topi giovani e anziani ha rivelato bradicardia, aumento del SACT e riduzione dell’espressione di un ampio numero di canali ionici tra cui HCN1, HCN4 e Nav1.5, insieme a diversi canali K+ e Ca2+.,51
L’invecchiamento è quindi associato al rimodellamento strutturale e molecolare e la causa della SND in questa popolazione è probabilmente complessa ed eterogenea.
Disfunzione del nodo senoatriale e tachiaritmie atriali
La SND è spesso associata ad episodi intermittenti di tachiaritmie atriali come la fibrillazione atriale (AF) che porta al termine “sindrome tachy-brady”., Rimodellamento atriale diffuso può essere osservato in alcuni pazienti con SND incluso l’allargamento atriale, aumento della refrattarietà e prolungati tempi di conduzione che possono predisporre allo sviluppo di circuiti rientranti e AF.42 Questo suggerisce che SND possa essere un prodromo di AF.
Ci sono prove che l’AF cronica provoca SND rimodellando elettricamente la SAN. I pazienti sottoposti a cardioversione elettrica per AF cronica dimostrano che la SND è tornata al ritmo sinusale con bradicardia e aumento del cSNRT.,52 In un modello canino di tachiaritmia atriale con stimolazione atriale a 20 Hz vi è un aumento della SNRT e una riduzione della frequenza cardiaca sia massima che intrinseca.53 Il principale pacemaker SAN ha dimostrato di spostarsi caudalmente in pazienti con concomitante AF e SND, che hanno anche dimostrato una ridotta sensibilità alla stimolazione simpatica usando isoprotenerolo.54 La recidiva di AF dopo ablazione con radiofrequenza è stata prevista dal grado
di SNRT post-shock, che è stato suggerito come indicatore per il livello di rimodellamento atriale.,55 Funzione SAN dopo cardioversione rimodella a livelli normali nel tempo suggerendo che SAN rimodellamento elettrico in AF può essere reversibile in alcuni casi.56 Il correlato molecolare di questi cambiamenti è una riduzione dell’espressione di mRNA di entrambe le isoforme HCN2 e HCN4 nella SAN. Ciò è stato dimostrato in un modello di stimolazione della tachicardia canina, con downregulation di questi canali chiave del pacemaker da > 50% nel SAN e corrispondentemente ridotta densità If del 48% durante il patch clamp di cardiomiociti SAN isolati.,57
Disfunzione familiare del nodo Seno-atriale
Rari casi di SND ereditato hanno permesso l’analisi di specifiche mutazioni geniche e successive canalopatie che rivelano il loro ruolo nella normale SAN pacemaking. Sequenziamento del DNA concentrandosi su diversi geni pacemaker candidati è stato utilizzato per lo screening dei pazienti con fenotipi bradicardici. Queste mutazioni geniche danno una visione della loro importanza nella funzione SAN per gli esseri umani.
Diverse mutazioni puntiformi o delezioni all’interno del gene HCN4 sono state trovate associate a bradicardia o AF parossistica.,58-62 Uno studio ha esaminato un paziente con SND idiopatico, rilevando una delezione eterozigote a base singola che porta a un terminale C troncato.58 Quando questo gene mutante HCN4 è stato espresso in vitro in singole cellule, gli esperimenti di patch clamp hanno dimostrato Se insensibile ai livelli aumentati di cAMP.58 Altri tre studi si sono concentrati su pazienti correlati che hanno rilevato tre diverse mutazioni, ognuno dei quali ha espresso canali mutanti HCN4 in vitro che si sono attivati solo a tensioni più negative.,59-61 Un altro studio si è concentrato su pazienti con lo stesso background etnico marocchino-ebraico, che ha rivelato una nuova mutazione puntiforme che ha anche portato all’attivazione dei canali HCN4 a tensioni più negative.62 Gli studi che hanno esaminato i legami familiari o etnici hanno tutti suggerito un modello ereditario autosomico-dominante. Ognuna di queste mutazioni ha influenzato diversi aspetti del canale HCN e questo dimostra che queste parti del canale HCN sono tutte necessarie per funzionare correttamente per il mantenimento di una frequenza cardiaca normale.
Le mutazioni del gene SCN5A portano alla disfunzione del canale Na + Nav1.,5, che è ben noto per essere associato a un’ampia varietà di malattie cardiache tra cui sindrome del QT lungo, sindrome di Brugada, cardiomiopatia dilatativa, AF e SND.Poiché Nav1. 5 non è specifico per una zona del cuore, alcune mutazioni di SCN5A possono causare un fenotipo che si sovrappone a sindromi multiple in un paziente.63 Sebbene Nav1. 5 non sia presente nel centro del SAN, è presente nella periferia dove aiuta a guidare il potenziale d’azione nell’atrio circostante, e quindi la disfunzione di questo canale può portare a conduzione ritardata, blocco di uscita SAN o arresto del seno.,63,64 Combinazioni multiple di mutazioni SCN5A sono state collegate a SND con un modello autosomico-recessivo suggerito di ereditarietà.63
La tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica (CPVT) è una condizione ereditaria, che porta a episodi di tachicardia ventricolare indotti da stress potenzialmente letali che causano sincope e morte improvvisa in pazienti giovani senza cardiopatia strutturale. Ci sono almeno due mutazioni geniche che si ritiene causino CPVT, inclusi i geni per RYR2 e calsequestrina 2 (CASQ2) che sono entrambi coinvolti nel ciclo di Ca2+ nella SR cardiaca., I pazienti con una di queste mutazioni dimostrano elettrocardiogrammi normali ad eccezione di una frequenza cardiaca a riposo significativamente più bassa.65,66 Come accennato in precedenza SAN pacemaking è
noto per dipendere SR Ca2+ rilascio e così bradicardia in CPVT è pensato per essere dovuto alla disfunzione SR all’interno del SAN.65 Famiglie che dimostrano mutazioni ereditarie RYR2 mostrano una modalità di ereditarietà autosomica-dominante, mentre la maggior parte dei casi di mutazioni CASQ2 mostrano un modello autosomico-recessivo.65
Le mutazioni di Ankyrin-B (ANKB) sono associate a CPVT, sindrome del QT lungo e SND., Uno studio riporta su due famiglie che dimostrano intervalli QT lunghi, storie di morte improvvisa, AF e impianto di pacemaker a causa di grave bradicardia.Il lavoro successivo in topi con mutazioni ANKB eterozigoti ha dimostrato una grave SND associata a localizzazione anormale o ridotta espressione di NCX1, Na + / K + – ATPasi, recettore inositolo trifosfato 3 (IP3) e Cav1.3.,67
Atleti e disfunzione del nodo senoatriale
Gli atleti di resistenza subiscono una quantità significativa di allenamento e spesso presentano una profonda bradicardia sinusale, con alcuni che richiedono anche l’impianto di pacemaker più tardi nella vita.68 Questa bradicardia è normalmente messo giù ad alto tono vagale cioè è pensato per essere neuralmente mediata. Tuttavia, la “frequenza cardiaca intrinseca”, rivelata dal blocco farmacologico autonomo completo, ha anche dimostrato di essere inferiore negli individui addestrati all’esercizio.,69
Un recente studio ha dimostrato bradicardia intrinseca indotta da allenamento in ratti e topi e ha mostrato una downregulation di Hcn4 e Tbx3 in questi animali rispetto ai controlli.70 Questo dimostra il rimodellamento elettrico come il meccanismo per la bradicardia negli atleti e solleva la questione se questo potrebbe essere un prodromo di SND. È possibile che questi cambiamenti molecolari siano presenti negli ex atleti che richiedono l’impianto di pacemaker per SND più tardi nella vita.,
Ischemia e disfunzione del nodo Senoatriale
L’ischemia miocardica acuta che coinvolge le vie di conduzione cardiaca può comunemente manifestarsi in bradicardia a causa di tono autonomo anormale, diminuzione della perfusione o lesione del tessuto SAN.71,72 L’ischemia è spesso citata come causa di SND e la malattia dei principali vasi coronarici o dell’arteria del nodo del seno è stata implicata. Non è chiaro se l’ischemia cronica sia una causa di SND. L’incidenza sia della malattia coronarica che della SND aumenta con l’età, quindi i pazienti possono avere i due contemporaneamente., Tuttavia, gli studi che esaminano la correlazione in modo più dettagliato mostrano risultati misti.
L’angiografia post-mortem è stata utilizzata per confrontare la pervietà dell’arteria del nodo del seno in pazienti con SND e quelli senza. Non ha mostrato ostruzioni significative in nessun paziente, ma ha ridotto il riempimento in circa il 20% dei pazienti con SND.,Uno studio che ha confrontato 46 pazienti con una storia di infarto miocardico inferiore ha mostrato che i pazienti con stenosi grave dell’arteria del nodo del seno (>75 %) hanno dimostrato una frequenza cardiaca intrinseca significativamente più bassa, CSNRTS più lunghi e SACT prolungati rispetto a stenosi da moderata a assente (< 75 %).Un altro studio ha dimostrato una mancanza di malattia dell’arteria del nodo del seno in pazienti con SND clinica e una grave malattia dell’arteria del nodo del seno in pazienti con normale funzione SAN.,75 Inoltre, uno studio post mortem non ha trovato alcuna prova di malattia dell’arteria del nodo del seno in nessuno dei suoi otto pazienti dello studio con SND precedentemente diagnosticato.5 È importante notare quindi che non è stata ancora stabilita con certezza un’associazione causale tra ischemia cronica e SND.
Prospettive future nella ricerca del nodo Seno-atriale
Le controversie rimangono nella ricerca SAN., Sebbene comprendiamo come i meccanismi pacemaker a membrana e Ca2+ clock siano reciprocamente trascinati per produrre depolarizzazione diastolica, c’è ancora dibattito sull’importanza relativa di ciascuno per mantenere l’attività del pacemaker.76 Il blocco o knockout di If non abolisce il pacemaking mentre il blocco di Ca2 + cycling lo fa.28,36,77 D’altra parte i meccanismi di riciclaggio di Ca2+ non sono specifici al tessuto del pacemaker mentre i canali di HCN possono essere usati come indicatore per il SAN.78 Sono necessari ulteriori lavori per chiarire questa questione controversa.,
Abbiamo discusso i geni coinvolti nello sviluppo di SAN tra cui Shox2, Tbx18 e Tbx3, ma c’è ancora un’opinione contrastanti su quali geni hanno il controllo generale di questo processo. Si pensa che Tbx3 porti all’espressione dei canali HCN nel CCS, ma la sovraespressione di Tbx3 nei topi transgenici ha un effetto differenziale sull’induzione del pacemaking a seconda che sia fatto nell’embrione o nell’adulto, suggerendo che ci sono altri meccanismi in gioco.Si pensa che 79 Tbx18 sviluppi principalmente la morfologia della testa SAN, ma altri gruppi hanno associato Tbx18 con l’upregulation del canale HCN.,7,80 Queste discrepanze suggeriscono che la nostra conoscenza del controllo genetico del pacemaking non è ancora completa.
Negli ultimi 15 anni circa il campo del ‘biopacemaking’ sta progredendo, cercando di sviluppare tecniche che replicano il tessuto pacemaking ectopicamente attraverso la manipolazione dei meccanismi molecolari discussi sopra. Inizialmente singoli geni importanti per la pacemaking sono stati introdotti nel tessuto non pacemaking,ad esempio IK, 1 knockout o upregulation del canale HCN utilizzando vettori adenovirali.,14, 81,82 Tuttavia, il ritmo era spesso troppo lento o inaffidabile per la traduzione diretta negli esseri umani. Nel tentativo di riprodurre la complessità della SAN, i gruppi stanno ora modulando più funzionalità contemporaneamente o utilizzando fattori di trascrizione.83 Tbx18 e Tbx3 sono candidati principali attualmente in fase di studio negli animali.8,11 La sovraespressione di Tbx18 ha avuto particolare successo, riprogrammando le cellule ventricolari in cellule simili a SAN che portano a una stimolazione ectopica robusta e autonomicamente sensibile in animali di grandi dimensioni.,11,80 Tuttavia, oltre a identificare il gene più efficace, ci sono molte sfide che rimangono prima che le sperimentazioni umane possano avere successo. Rimangono domande sulle strategie per l’espressione genica sicura e stabile, la posizione ottimale della consegna e l’efficacia di queste strategie per ciascuna delle diverse eziologie SND.
Conclusione
La fibrosi, la perdita cellulare e la malattia coronarica sono spesso citate come le principali cause di SND. Tuttavia è chiaro che la SND non è solo un’entità, ed è piuttosto il fenotipo di molti processi patologici diversi., Dopo oltre 100 anni di studio della SAN e della sua malattia stiamo ancora scoprendo nuove intuizioni sulla funzione del pacemaker. Il rimodellamento del canale ionico è ora considerato un importante contributo alla SND e il modello di rimodellamento in diverse malattie può essere ampio e complesso. Una comprensione più completa della fisiopatologia della SND ci aiuterà a trovare modi per manipolare nuovi meccanismi nella ricerca di opzioni terapeutiche alternative al pacemaker elettronico.
