Bupropione

Bupropione, venduto con i marchi Wellbutrin e Zyban tra gli altri, è un farmaco usato principalmente per trattare il disturbo depressivo maggiore e per sostenere la cessazione del fumo. È un antidepressivo efficace da solo, ma è anche usato come farmaco aggiuntivo in caso di risposta incompleta agli antidepressivi di prima linea. Bupropione è preso in forma di compresse ed è disponibile solo su prescrizione medica nei paesi industrializzati.,

Gli effetti indesiderati comuni di bupropione includono secchezza delle fauci, difficoltà a dormire, agitazione e mal di testa. Gli effetti indesiderati gravi includono un aumentato rischio di crisi epilettiche e suicidio. In confronto ad alcuni altri antidepressivi, bupropione può avere un tasso più basso di disfunzione sessuale o sonnolenza e può provocare la perdita di peso. Non è chiaro se il suo uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno sia sicuro.

Il bupropione è un antidepressivo atipico. Agisce come un inibitore della ricaptazione della noradrenalina–dopamina (NDRI) e un antagonista del recettore nicotinico., Chimicamente, è un aminoketone che appartiene alla classe dei catinoni sostituiti e più in generale a quella delle anfetamine sostituite e delle fenetilammine sostituite.

Il bupropione è stato prodotto per la prima volta dal chimico Nariman Mehta nel 1969 e brevettato da Burroughs Wellcome nel 1974. È stato approvato per la prima volta per uso medico negli Stati Uniti nel 1985. È stato originariamente chiamato con il nome generico amfebutamone, prima di essere rinominato nel 2000. Nel 2018, è stato il 26 ° farmaco più comunemente prescritto negli Stati Uniti, con più di 24 milioni di prescrizioni.,

Medici

Depressione

il 2018 meta-analisi ha trovato solo deboli evidenze sostenere l’uso di bupropione per la depressione, con solo pochi studi attualmente disponibili; e il piccolo le prove disponibili indicano che il bupropione aveva un debole effetto antidepressivo. Una meta-analisi del 2016 ha rilevato che la terapia con bupropione per la depressione è superiore al placebo., La maggior parte degli studi che hanno confrontato il bupropione con altri farmaci per la depressione hanno mostrato un’efficacia simile, ma questa scoperta si basa in parte su prove di bassa qualità. Una meta-analisi del 2009 ha rilevato che il bupropione è efficace quanto molti altri farmaci ampiamente prescritti, tra cui fluoxetina e paroxetina, sebbene siano state osservate tendenze che favoriscono l’efficacia di escitalopram, sertralina e venlafaxina rispetto al bupropione. Ha anche scoperto che la mirtazapina è più efficace del bupropione.

Bupropione è stato approvato dagli Stati Uniti., Food and Drug Administration (FDA), nel 2006, per la prevenzione del disturbo affettivo stagionale (SAD). In alcuni paesi (tra cui Australia, Nuova Zelanda e Regno Unito) il trattamento della depressione e la prevenzione SAD sono usi off-label. Una revisione Cochrane sull’uso del bupropione a rilascio prolungato per il trattamento del disturbo affettivo stagionale ha rilevato che il bupropione è efficace nel prevenire il ripetersi del disturbo; tuttavia, tre individui su quattro che assumono il farmaco non trarranno beneficio dal trattamento e potrebbero essere a rischio di danni.,

Il bupropione ha diverse caratteristiche che lo distinguono da altri antidepressivi: ad esempio, a differenza della maggior parte degli antidepressivi, di solito non causa disfunzione sessuale. Il trattamento con bupropione inoltre non è associato alla sonnolenza o all’aumento di peso che possono essere prodotti da altri antidepressivi. Nelle persone depresse che manifestano sintomi di sonnolenza e affaticamento, il bupropione è risultato essere più efficace degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) nell’alleviare questi sintomi., Sembra esserci un modesto vantaggio per gli SSRI rispetto al bupropione nel trattamento della depressione ansiosa.

L’aggiunta a un SSRI prescritto è una strategia comune quando le persone non rispondono all’SSRI, anche se questa non è un’indicazione ufficialmente approvata. L’aggiunta di bupropione a un SSRI (più comunemente fluoxetina o sertralina) può comportare un miglioramento in alcune persone che hanno una risposta incompleta all’antidepressivo di prima linea.

Smettere di fumare

Bupropione è prescritto come aiuto per smettere di fumare., Bupropione riduce la gravità delle voglie di nicotina e dei sintomi di astinenza. L’efficacia del bupropione per mantenere l’astinenza dal fumo diminuisce nel tempo, con il 20% delle persone che rimangono astinenti dal fumo a un anno. Il bupropione aumenta la probabilità di smettere di fumare di circa 1,6 volte. L’efficacia del bupropione è paragonabile alla terapia sostitutiva con nicotina, ma meno efficace della vareniclina.,

Studi su animali indicano che la somministrazione di bupropione a meno della dose terapeutica raccomandata può effettivamente migliorare le proprietà gratificanti della nicotina, cioè basse dosi aumentano l’autosomministrazione della nicotina e alte dosi attenuano. In Australia e nel Regno Unito, smettere di fumare è l’unico uso autorizzato di bupropione. Negli Stati Uniti, la FDA ha concesso l’approvazione per la commercializzazione di bupropione per la depressione e la cessazione del fumo.

Disturbo da deficit di attenzione e iperattività

Non è chiaro se il bupropione sia sicuro o efficace per il trattamento dell’ADHD nei bambini., La linea guida del 2007 sul trattamento ADHD dell’American Academy of Child and Adolescent Psychiatry osserva che le prove per il bupropione sono “molto più deboli” rispetto ai trattamenti approvati dalla FDA. Il suo effetto può anche essere ” considerevolmente inferiore a quello degli agenti approvati … Quindi può essere prudente per il clinico raccomandare una prova di terapia comportamentale a questo punto, prima di passare a questi agenti di seconda linea.,”Allo stesso modo, il Texas Department of State Health Services guideline raccomanda di considerare bupropione o un antidepressivo triciclico come trattamento di quarta linea dopo aver provato due diversi stimolanti e atomoxetina.

È anche incerto se il bupropione sia sicuro o efficace per il trattamento dell’ADHD negli adulti, poiché le prove disponibili che confrontano il bupropione con il placebo per il trattamento dell’ADHD sono di bassa qualità.

Disfunzione sessuale

Il bupropione è meno probabile che altri antidepressivi causino disfunzione sessuale., Una serie di studi dimostrano che il bupropione non solo produce meno effetti collaterali sessuali rispetto ad altri antidepressivi, ma può effettivamente aiutare ad alleviare la disfunzione sessuale. Secondo un sondaggio di psichiatri, è il farmaco di scelta per il trattamento della disfunzione sessuale indotta da SSRI, anche se questa non è un’indicazione approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti. Ci sono stati anche diversi studi che suggeriscono che il bupropione può migliorare la funzione sessuale nelle donne che non sono depresse, se hanno un disturbo del desiderio sessuale ipoattivo (HSDD).,

Obesità

Il bupropione, se usato per trattare l’obesità per un periodo da 6 a 12 mesi, può causare una perdita di peso di 2,7 kg (5,9 libbre) rispetto al placebo. Questo non è molto diverso dalla perdita di peso prodotta da molti altri farmaci, come la sibutramina o orlistat. È stato studiato in associazione con naltrexone. Le preoccupazioni da bupropione includono un aumento della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. Nel settembre 2014, una combinazione (naltrexone/bupropione) è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento dell’obesità.,

Altri usi

Ci sono state polemiche sul fatto che sia utile aggiungere un antidepressivo come il bupropione a uno stabilizzatore dell’umore nelle persone con depressione bipolare, ma recenti recensioni hanno concluso che il bupropione in questa situazione non fa danni significativi e talvolta può dare benefici significativi. Il bupropione non ha dimostrato alcuna efficacia nel trattamento della dipendenza da cocaina, ma vi sono prove deboli che possa essere utile nel trattamento della dipendenza da metanfetamina., Sulla base di studi che indicano che il bupropione abbassa il livello del mediatore infiammatorio TNF-alfa, ci sono stati suggerimenti che potrebbe essere utile nel trattamento della malattia infiammatoria intestinale o di altre condizioni autoimmuni, ma sono disponibili pochissime prove cliniche. Bupropione-come altri antidepressivi, ad eccezione di duloxetina (Cymbalta)—non è efficace nel trattamento della lombalgia cronica. Tuttavia, mostra qualche promessa nel trattamento del dolore neuropatico.,

Controindicazioni

L’etichetta del farmaco consiglia che il bupropione non deve essere prescritto a persone con epilessia o altre condizioni che abbassano la soglia convulsiva, come anoressia nervosa, bulimia nervosa, abuso o astinenza da benzodiazepine e abuso o astinenza da alcol. Dovrebbe essere evitato in individui che stanno anche assumendo inibitori della monoamino ossidasi (IMAO). Quando si passa da IMAO a bupropione, è importante includere un periodo di washout di circa due settimane tra i farmaci., L ‘etichetta raccomanda cautela nel trattamento di persone con danno epatico, grave malattia renale e grave ipertensione e nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti a causa dell’ aumentato rischio di ideazione suicidaria.

Effetti collaterali

Le crisi epilettiche sono l’effetto avverso più importante del bupropione. Un’alta incidenza di sequestri è stata responsabile del ritiro temporaneo del farmaco dal mercato tra il 1986 e il 1989., Il rischio di convulsioni è fortemente dipendente dalla dose, ma dipende anche dalla preparazione. La preparazione a rilascio prolungato è associata ad un’incidenza convulsiva dello 0,1% a dosaggi giornalieri inferiori a 300 mg di bupropione e allo 0,4% a 300-400 mg. La preparazione a rilascio immediato è associata ad un’incidenza convulsiva dello 0,4% per dosaggi inferiori a 450 mg; l’incidenza sale al 5% per dosaggi compresi tra 450-600 mg al giorno. Per confronto, l’incidenza di convulsioni non provocate nella popolazione generale è compresa tra 0,07 e 0,09% e il rischio di convulsioni per una varietà di altri antidepressivi è generalmente compreso tra 0.,1 e 1,5% ai livelli di dosaggio raccomandati. La depressione clinica stessa è stata segnalata per aumentare l’insorgenza di convulsioni e uno studio che esamina i dati degli studi clinici della FDA ha suggerito che nella maggior parte dei casi, dosi da basse a moderate di antidepressivi potrebbero non aumentare affatto il rischio di convulsioni. Tuttavia, questo studio ha anche scoperto che bupropione e clomipramina erano unici tra gli antidepressivi in quanto erano associati ad un aumento dell’incidenza di convulsioni.,

Le informazioni prescrittive osservano che l’ipertensione, a volte grave, è stata osservata in alcune persone che assumevano bupropione, sia con che senza ipertensione preesistente. La frequenza di questo effetto avverso era inferiore all ‘ 1% e non significativamente superiore a quella riscontrata con il placebo. Una revisione dei dati disponibili effettuata nel 2008 ha indicato che bupropione è sicuro da usare in persone con una varietà di gravi condizioni cardiache.,

Nel Regno Unito, più di 7.600 segnalazioni di sospette reazioni avverse sono state raccolte nei primi due anni dopo l’approvazione del bupropione da parte della Medicines and Healthcare products Regulatory Agency come parte dello schema del cartellino giallo, che ha monitorato gli effetti collaterali. Circa 540.000 persone sono state trattate con bupropione per smettere di fumare durante quel periodo. L’MHRA ha ricevuto 60 segnalazioni di “sospette reazioni avverse a Zyban che hanno avuto esito fatale”. L’agenzia ha concluso che ” nella maggior parte dei casi la condizione sottostante dell’individuo può fornire una spiegazione alternativa.,”Questo è coerente con un ampio studio di sicurezza di 9.300 soggetti che ha dimostrato che la mortalità dei fumatori che assumono bupropione non è superiore alla mortalità naturale dei fumatori della stessa età.

Psychiatric

La FDA richiede che tutti gli antidepressivi, incluso il bupropione, portino un avvertimento inscatolato che afferma che gli antidepressivi possono aumentare il rischio di suicidio in persone di età inferiore ai 25 anni. Questo avvertimento si basa su un’analisi statistica condotta dalla FDA che ha rilevato un aumento di 2 volte del pensiero e del comportamento suicidario nei bambini e negli adolescenti e un aumento di 1,5 volte nel gruppo di età 18-24., Per questa analisi la FDA ha combinato i risultati di 295 studi su 11 antidepressivi al fine di ottenere risultati statisticamente significativi. Considerato in isolamento, il bupropione non è risultato statisticamente diverso dal placebo.

Il comportamento suicida è meno preoccupante quando bupropione è prescritto per smettere di fumare. Secondo una recensione di Cochrane del 2014, mentre esiste un’associazione con il suicidio, non è chiaro se il bupropione fosse la causa. Nel 2016, la FDA ha rimosso l’avvertimento della scatola nera sui problemi psichiatrici quando viene utilizzato per smettere di fumare.,

Nel 2009, la FDA ha emesso un avviso di consulenza sanitaria che la prescrizione di bupropione per smettere di fumare è stata associata a rapporti su cambiamenti di comportamento insoliti, agitazione e ostilità. Alcune persone, secondo l’advisory, sono diventate depresse o hanno avuto la loro depressione peggiorata, hanno avuto pensieri sul suicidio o sulla morte, o hanno tentato il suicidio. Questa consulenza si è basata su una revisione di prodotti antifumo che ha identificato 75 segnalazioni di “eventi avversi suicidi” per bupropione in dieci anni.,

La psicosi indotta da bupropione può svilupparsi in popolazioni selezionate o peggiorare una sindrome psicotica preesistente. I sintomi possono includere deliri, allucinazioni, paranoia e confusione. Nella maggior parte dei casi questi sintomi possono essere ridotti o eliminati riducendo la dose, cessando il trattamento o aggiungendo farmaci antipsicotici. Tuttavia, l’aggiunta di una benzodiazepina per trattare la psicosi, invece di un antipsicotico, può diventare una valida alternativa secondo il modello di psicosi indotta da anfetamine., I sintomi psicotici sono associati a fattori quali dosi più elevate di bupropione, una storia di disturbo bipolare o psicosi, farmaci concomitanti, ad esempio litio o benzodiazepine, vecchiaia o abuso di sostanze.

In uno studio su larga scala di programmi in cui bupropione è stato utilizzato per la cessazione del fumo o il trattamento della depressione, non sono stati osservati sintomi di astinenza., A partire dal 2002 ci sono stati due casi di persone che hanno sintomi di astinenza quando si interrompe il bupropione assunto per aiutare a smettere di fumare; le informazioni sulla prescrizione affermano che la riduzione della dose non è necessaria quando si interrompe il trattamento per smettere di fumare.

Sovradosaggio

Il bupropione è considerato moderatamente pericoloso in caso di sovradosaggio. Per overdose significative, le convulsioni sono state riportate in circa un terzo di tutti i casi; altri effetti gravi includono allucinazioni, perdita di coscienza e ritmi cardiaci anormali., Quando bupropione è stato uno dei diversi tipi di pillole prese in un sovradosaggio, febbre, rigidità muscolare, danni muscolari, ipertensione o ipotensione, stupore, coma e insufficienza respiratoria sono stati segnalati. Mentre la maggior parte delle persone guariscono, alcune persone sono morte, e prima di morire subito molteplici convulsioni incontrollate e attacchi di cuore.

Nella maggior parte delle ingestioni esplorative infantili che coinvolgono una o due compresse, i bambini non mostrano sintomi apparenti.,

Interazioni

Poiché il bupropione viene metabolizzato in idrossibupropione dall’enzima CYP2B6, sono possibili interazioni farmacologiche con inibitori del CYP2B6: ciò include farmaci come paroxetina, sertralina, fluoxetina, diazepam, clopidogrel e orfenadrina. Il risultato atteso è l’aumento del bupropione e la diminuzione della concentrazione ematica di idrossibupropione. L’effetto inverso (diminuzione del bupropione e aumento dell’idrossibupropione) può essere previsto con induttori del CYP2B6, come carbamazepina, clotrimazolo, rifampicina, ritonavir, erba di San Giovanni, fenobarbital, fenitoina e altri., È stato riscontrato che ticlopidina e clopidogrel, entrambi potenti inibitori del CYP2B6, aumentano considerevolmente i livelli di bupropione e diminuiscono i livelli del suo metabolita idrossibupropione. Ritonavir, lopinavir / ritonavir ed efavirenz hanno dimostrato di ridurre i livelli di bupropione e/o dei suoi metaboliti.

Viceversa, poiché il bupropione è di per sé un forte inibitore del CYP2D6 (Ki = 21 µM), così come il suo metabolita attivo, l’idrossibupropione (Ki = 13,3 µM), può rallentare la clearance di altri farmaci metabolizzati da questo enzima., Ad esempio, bupropione è stato trovato per aumentare i livelli di desipramina, un substrato del CYP2D6, di 5 volte nel caso di livelli di area sotto la curva e di 2 volte nel caso di livelli di picco. Come altro esempio, il rapporto di dextromethorphan (una droga che pricipalmente è metabolizzata da CYP2D6) al suo dextrorphan del metabolita principale è aumentato approssimativamente 35-fold quando è stato amministrato alla gente che è trattata con 300 mg/giorno bupropion, indicativo di un’interazione importante della droga con una medicina da banco comune.,

Il bupropione abbassa la soglia per le crisi epilettiche e quindi può potenzialmente interagire con altri farmaci che lo abbassano, come carbapenemi, agenti colinergici, fluorochinoloni, interferoni, clorochina, meflochina, lindano, teofillina, corticosteroidi sistemici (ad es. prednisone) e alcuni antidepressivi triciclici (ad es. clomipramina). Le informazioni sulla prescrizione raccomandano di ridurre al minimo l’uso di alcol, poiché in rari casi il bupropione riduce la tolleranza all’alcol e perché l’uso eccessivo di alcol può abbassare la soglia convulsiva., Inoltre, bupropione non deve essere assunto da soggetti sottoposti a brusca cessazione dell’uso di alcol o benzodiazepine.

Si deve prestare attenzione quando si combina bupropione con un inibitore della monoamino ossidasi (IMAO), in quanto può causare crisi ipertensive.

Farmacologia

Abbreviazioni DA: dopamina NE: noradrenalina 5-HT: serotonina ND: nessun dato

Farmacodinamica

Il bupropione è un inibitore della ricaptazione della noradrenalina-dopamina (NDRI). Inoltre è stato trovato per agire come agente liberante di dopamina e norepinefrina (NDRA), similmente ad altri cathinones., Tuttavia, una volta ingerito oralmente dagli esseri umani, il bupropione estesamente è convertito nel corpo in parecchi metaboliti attivi con le attività e le influenze differenti sugli effetti della droga durante il metabolismo di primo passaggio. Questi metaboliti sono presenti in concentrazioni molto più elevate nel corpo rispetto al bupropione stesso., L’esempio più importante è il principale metabolita del bupropione, hydroxybupropion, un selettivo inibitore della ricaptazione della noradrenalina (e probabilmente distaccante) e recettore nicotinico dell’acetilcolina (nAChR) antagonista che manca significativo dopaminergici azioni, e che, per via orale con bupropione trattamento, può raggiungere l’area sotto la curva (AUC) delle concentrazioni plasmatiche che sono da 16 a 20 volte superiori a quelle di bupropion stesso. Quindi, gli effetti del bupropione non possono essere compresi a meno che non sia considerato anche il suo metabolismo.,

Attività dopaminergica

Il bupropione inibisce la ricaptazione della dopamina attraverso il trasportatore della dopamina umana e il trasportatore della noradrenalina; l’inibizione della ricaptazione della dopamina attraverso il trasportatore della noradrenalina è più pronunciata nella corteccia prefrontale degli esseri umani. L’affinità di legame (Ki) e la potenza inibitoria (cioè la metà massima concentrazione inibitoria o IC50) del bupropione al trasportatore della dopamina umana sono rispettivamente 526 nanomolari (nM) e 443 nM.,

Antinicotinico e altre attività

Il bupropione è anche noto per agire come antagonista non competitivo dei recettori α3β2, α3β4, α4β2 e, molto debolmente, α7 nACh, e queste azioni sembrano essere importanti per le sue proprietà benefiche non solo nella cessazione del fumo, ma anche nella depressione. I metaboliti del bupropione agiscono anche come antagonisti non competitivi di questi recettori nACh e l’idrossibupropione è ancora più potente in confronto., A concentrazioni terapeuticamente rilevanti bupropione e idrossibupropione agiscono come modulatori allosterici negativi del recettore della serotonina 5-HT3A. I dati farmacologici sul bupropione e sui suoi metaboliti sono mostrati nella tabella. Il bupropione è noto per inibire debolmente il recettore adrenergico α1, con una potenza del 14% della sua inibizione dell’assorbimento della dopamina, e il recettore H1, con una potenza del 9%.

Meccanismo d’azione

Il bupropione causa attività antidepressiva in quanto inibisce selettivamente la ricaptazione della dopamina e della noradrenalina., Il bupropione può anche stimolare il rilascio di noradrenalina e dopamina dal neurone presinaptico. Il metabolita primario, l’idrossibupropione ha lo stesso effetto del bupropione per bloccare la ricaptazione della noradrenalina e della dopamina, quindi estende la durata d’azione del farmaco. Il bupropione è anche un antagonista non competitivo dei recettori nicotinici dell’acetilcolina, quindi aiuta le persone a smettere di fumare poiché il legame del farmaco con questi recettori causa la loro attivazione e riduce il desiderio di sigarette.,

Farmacocinetica

Il bupropione viene metabolizzato nel fegato dall’isoenzima CYP2B6 del citocromo P450. Ha diversi metaboliti attivi: R, R-idrossibupropione, S, S-idrossibupropione, treo-idrobupropione ed eritro-idrobupropione, che vengono ulteriormente metabolizzati in metaboliti inattivi ed eliminati attraverso l’escrezione nelle urine., Sia il bupropione che il suo metabolita primario idrossibupropione agiscono nel fegato come potenti inibitori dell’enzima CYP2D6, che metabolizza non solo il bupropione stesso ma anche una varietà di altri farmaci e sostanze biologicamente attive. Questo meccanismo crea il potenziale per una varietà di interazioni farmacologiche.

L’attività biologica del bupropione può essere attribuita in misura significativa ai suoi metaboliti attivi, in particolare a S,S-idrossibupropione., GlaxoSmithKline ha sviluppato questo metabolita come un farmaco separato chiamato radafaxina, ma ha interrotto lo sviluppo nel 2006 a causa di “una valutazione sfavorevole del rischio/beneficio”.

Il bupropione viene metabolizzato in idrossibupropione dal CYP2B6, un isozima del sistema del citocromo P450. L’alcol provoca un aumento del CYP2B6 nel fegato e le persone con una storia di uso di alcol metabolizzano il bupropione più velocemente. Il bupropione viene metabolizzato a treo-idrobupropione tramite cortisone reduttasi. La via metabolica responsabile della creazione di eritro-idrobupropione rimane sfuggente.,

Il metabolismo del bupropione è altamente variabile: le dosi efficaci di bupropione ricevute da persone che ingeriscono la stessa quantità del farmaco possono differire fino a 5,5 volte (con un’emivita di 12-30 ore), mentre le dosi efficaci di idrossibupropione possono differire fino a 7,5 volte (con un’emivita di 15-25 ore). Sulla base di questo, alcuni ricercatori hanno sostenuto il monitoraggio del livello ematico di bupropione e idrossibupropione. L ‘emivita dell’ eritroidrobupropione e del treidrobupropione è rispettivamente di circa 23-43 ore e 24-50 ore.,

Sono stati riportati casi di test di anfetamina nelle urine falsi positivi in persone che assumevano bupropione.

Nel 2016 sono stati identificati tre nuovi metaboliti principali del bupropione, tutti formati esclusivamente dal CYP2C19. Questi includono 4 ‘- OH-bupropione, eritro-4’-OH-idrobupropione e treo-4 ‘ -OH-idrobupropione e rappresentano il 24% di una dose di bupropione escreta nelle urine. Per confronto, il bupropione e i suoi tre metaboliti primari precedentemente noti, l’idrossibupropione, il threoidrobupropione e l’eritroidrobupropione rappresentano il 23% di una dose di bupropione escreta nelle urine.,

Chimica

Il bupropione è un aminoketone uniciclico che appartiene alla classe dei catinoni sostituiti e alla classe più generale delle fenetilammine sostituite.

Sintesi

Viene sintetizzato in due fasi chimiche a partire dal 3′-cloro-propiofenone. La posizione alfa adiacente al chetone viene prima bromurata seguita dallo spostamento nucleofilo dell’alfa-bromoketone risultante con t-butilammina e trattata con acido cloridrico per dare bupropione come sale cloridrato nel rendimento complessivo del 75-85%.,

Storia

Il bupropione è stato inventato da Nariman Mehta di Burroughs Wellcome (ora GlaxoSmithKline) nel 1969 e il brevetto statunitense per esso è stato concesso nel 1974. È stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti come antidepressivo il 30 dicembre 1985 e commercializzato con il nome Wellbutrin., Tuttavia, una significativa incidenza di crisi epilettiche al dosaggio originariamente raccomandato ha causato il ritiro del farmaco nel 1986. Successivamente, il rischio di convulsioni è risultato essere altamente dose-dipendente e il bupropione è stato reintrodotto sul mercato nel 1989 con una dose giornaliera massima raccomandata più bassa.

Nel 1996, la FDA ha approvato una formulazione a rilascio prolungato di bupropione resistente all’alcool chiamato Wellbutrin SR, destinato ad essere assunto due volte al giorno (rispetto a tre volte al giorno per Wellbutrin a rilascio immediato)., Nel 2003, la FDA ha approvato un’altra formulazione a rilascio prolungato chiamata Wellbutrin XL, destinata alla somministrazione una volta al giorno. Wellbutrin SR e XL sono disponibili in forma generica negli Stati Uniti e in Canada. In Canada, XR bupropion generico è distribuito da Mylan. Nel 1997, bupropione è stato approvato dalla FDA per l’uso come aiuto per smettere di fumare sotto il nome di Zyban. Nel 2006, Wellbutrin XL è stato approvato allo stesso modo come trattamento per il disturbo affettivo stagionale.,

In Francia, il 3 agosto 2001 è stata rilasciata l’autorizzazione all’immissione in commercio per Zyban, con una dose massima giornaliera di 300 mg; è disponibile solo bupropione a rilascio prolungato e solo come aiuto per smettere di fumare. Bupropion è stata concessa una licenza per l’uso in adulti con depressione maggiore nei Paesi Bassi all’inizio del 2007, con GlaxoSmithKline attesa successiva approvazione in altri paesi europei.

L ‘ 11 ottobre 2007, due fornitori di informazioni per i consumatori su prodotti nutrizionali e integratori, ConsumerLab.,com e La Farmacia popolare, hanno pubblicato i risultati di test comparativi di diverse marche di bupropione. La farmacia popolare ha ricevuto più segnalazioni di aumento degli effetti collaterali e diminuzione dell’efficacia del bupropione generico, che lo ha spinto a chiedere ConsumerLab.com per testare i prodotti in questione. I test hanno mostrato che ” una delle poche versioni generiche di Wellbutrin XL 300 mg, venduta come Budeprion XL 300 mg, non ha funzionato come la pillola di marca in laboratorio.,”La FDA ha studiato questi reclami e ha concluso che Budeprion XL è equivalente a Wellbutrin XL per quanto riguarda la biodisponibilità di bupropione e il suo principale metabolita attivo idrossibupropione. La FDA ha anche detto che coincidenza naturale umore variazione è la spiegazione più probabile per l’evidente peggioramento della depressione dopo il passaggio da Wellbutrin XL per Budeprion XL. Il 3 ottobre 2012, tuttavia, la FDA ha invertito questa opinione, annunciando che “Budeprion XL 300 mg non riesce a dimostrare l’equivalenza terapeutica di Wellbutrin XL 300 mg.,”La FDA non ha testato la bioequivalenza di nessuna delle altre versioni generiche di Wellbutrin XL 300 mg, ma ha chiesto che i quattro produttori presentino dati su questa domanda alla FDA entro marzo 2013. A partire da ottobre 2013 la FDA ha fatto determinazioni sulle formulazioni di alcuni produttori che non sono bioequivalenti.

Nell’aprile 2008, la FDA ha approvato una formulazione di bupropione come sale bromidrato invece di un sale cloridrato, per essere venduto sotto il nome di Aplenzin da Sanofi-Aventis.

Nel 2012, gli Stati Uniti., Dipartimento di Giustizia ha annunciato che GlaxoSmithKline aveva accettato di dichiararsi colpevole e pagare una multa di billion 3 miliardi, in parte per promuovere l’uso non approvato di Wellbutrin per la perdita di peso e disfunzione sessuale.

Nel 2017, l’Agenzia europea per i medicinali ha raccomandato di sospendere un certo numero di farmaci approvati a livello nazionale a causa di una falsa rappresentazione dei dati dello studio di bioequivalenza da parte di laboratori di ricerca microterapici in India. I prodotti raccomandati per la sospensione includevano diverse compresse di Bupropione a rilascio modificato da 300 mg.,

Società e cultura

Uso ricreativo

Secondo la classificazione del governo degli Stati Uniti dei farmaci psichiatrici, il bupropione è “non abusabile”. Tuttavia, negli studi sugli animali, scimmie scoiattolo e ratti potrebbero essere indotti ad auto-somministrare bupropione per via endovenosa, che è spesso preso come un segno di potenziale di dipendenza., Ci sono stati un certo numero di rapporti aneddotici e casi di studio di abuso di bupropione, ma la maggior parte delle prove indica che gli effetti soggettivi del bupropione per via orale sono marcatamente diversi da quelli degli stimolanti che creano dipendenza come la cocaina o l’anfetamina. Detto questo, bupropione, attraverso vie non convenzionali di somministrazione (ad esempio, iniezione, insufflazione), è segnalato per essere abusato negli Stati Uniti e in Canada, in particolare nelle carceri.

Marchi

E ‘ venduto sotto molti nomi commerciali in tutto il mondo e in combinazione con naltrexone.,ride Torrent Pharma, Bupropion Hydrochloride Wockhardt, buPROPion Hydrochloride XL actavis, BuPROPion Hydrochloride XL Watson, Bupropion SR Sanis Health, Bupropionhydrochlorid HEXAL, Bupropionhydrochloride GSK, Buprotrin, Butrin, Buxon, Carmubine, Depnox-SR, Elontril, Elontril XL, Forfivo XL, Funnix, Global buPROPion HCL, Le Fu Ting, Odranal, PMS-Bupropion SR, Prewell, Quomem, ratio-Bupropion SR, Sandoz Bupropion SR, Voxra, Wellbutrin, Wellbutrin Retard, Wellbutrin SR, Wellbutrin XL, Wellbutrin XR, Yue Ting, Zetron, Zyban, Zyban LP, Zybex SR, ZyGenerics Bupropion Hydrochloride XL, and Zyntabac.,

It is sold as a combination drug with naltrexone as Contrave.

Legal status

In Russia bupropion is banned as a narcotic drug, yet not per se but rather as a derivative of methcathinone.

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