Ma alcuni studi clinici di alto profilo negli ultimi due anni hanno prodotto risultati deludenti, spingendo molta auto-riflessione nel campo giovane. ” Sono un po ‘preoccupato che se non vediamo una sperimentazione clinica di successo nei prossimi cinque anni, i dollari dell’industria farmaceutica per sviluppare un trattamento andranno da qualche altra parte”, dice Jose Garcia, un ricercatore clinico focalizzato sullo spreco di disturbi al Michael E., DeBakey Veterans Affairs Medical Center a Houston, Texas. “A mio avviso, sarebbe un’occasione persa.”
Energia sprecata
Il termine cachessia deriva dal greco kakos e hexis, che significa ‘cattive condizioni’. Si pensa che Ippocrate ha riconosciuto la sindrome-ma ci sono voluti fino al 2006 per il campo cachessia per iniziare a lavorare su una definizione formale, che comprende una perdita del 5% o più del peso corporeo oltre 12 mesi, e ridotta forza muscolare., Nella clinica, rimane sotto-riconosciuto dagli oncologi, dice Egidio Del Fabbro, un medico di cure palliative e ricercatore presso la Virginia Commonwealth University di Richmond. Non ci sono linee guida standard per il trattamento.
Nell’ultimo decennio, i ricercatori hanno fatto passi da gigante nell’apprendimento delle cause della cachessia, grazie ai finanziamenti del National Cancer Institute degli Stati Uniti e di alcuni gruppi di difesa., Nuove conferenze internazionali (tra cui quella che si è conclusa questa settimana a Parigi) e il lancio di una rivista di ricerca — the Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle — hanno anche suscitato interesse nel campo.
“È un costante promemoria che la persona è malata e non migliorerà.”
Ora è chiaro che un meccanismo chiave alla base della cachessia è l’aumento della scomposizione delle proteine muscolari, insieme alla sintesi proteica smorzata, che porta alla perdita muscolare complessiva., Gli studi nel 2001 hanno contribuito a far ripartire il campo quando hanno identificato geni che erano più attivi nei muscoli atrofizzanti dei roditori rispetto a quelli normali1, 2. Questi geni codificano enzimi chiamati E3 ubiquitina ligasi, che tag proteine per la distruzione nella cellula. I topi senza questi enzimi erano resistenti alla perdita muscolare.
Le cellule muscolari sembrano produrre più di queste ligasi quando vengono colpite da determinati segnali infiammatori provenienti da tumori o da cellule immunitarie che rispondono al cancro o ad altre malattie., Sono state anche implicate anomalie nell’apoptosi (morte cellulare programmata) e negli organelli che producono energia della cellula muscolare, i mitocondri.
Diversi produttori di farmaci hanno introdotto la proteina miostatina, che blocca la crescita muscolare. In un documento del 20103 che ha entusiasmato molte persone su un possibile farmaco per la cachessia, i ricercatori della società biotecnologica Amgen di Thousand Oaks, in California, hanno dimostrato che potevano invertire la perdita muscolare e prolungare la vita dei topi con tumori e cachessia bloccando la segnalazione attraverso la via della miostatina.,
La ricerca da allora suggerisce che la cachessia è più di una malattia muscolare. Studi4 hanno identificato problemi nella regolazione dell’appetito e dell’alimentazione del cervello, e anche modi in cui il fegato potrebbe contribuire allo squilibrio energetico che vede il corpo bruciare il proprio tessuto per sostenersi. Altri hanno esaminato il tessuto grasso, che può anche sprecare nella cachessia. Hanno dimostrato che l’infiammazione5 e le molecole prodotte dai tumori6 fanno sì che le cellule di grasso bianco si trasformino in cellule di grasso bruno, che bruciano più energia per generare calore rispetto alle cellule di grasso bianco., La domanda che i ricercatori stanno ora affrontando è come i tessuti e gli organi-muscoli, cervello, grasso, persino ossa — stanno comunicando tra loro. Un articolo pubblicato la scorsa settimana7 suggerisce che la segnalazione di grasso potrebbe essere coinvolta nell’atrofia muscolare.
Tutta questa ricerca ha portato più rappresentanti delle aziende biotecnologiche e farmaceutiche a incontri cachexia negli ultimi anni, dice Denis Guttridge, un biologo cellulare presso l’Ohio State University di Columbus, che organizza una tale conferenza. ” È eccitante per uno scienziato di base come me”, dice., “Posso vedere l’aumento della pipeline traslazionale.”
Delusione di droga
Nonostante l’eccitazione nei laboratori, la ricerca clinica si è finora dimostrata deludente. Nel 2011, la società biotech GTx di Memphis, Tennessee, ha lanciato due studi clinici in fase avanzata di enobosarm, una molecola che si lega allo stesso recettore del testosterone ma solo nel muscolo e nelle ossa, imitando la capacità dell’ormone di stimolare l’accumulo muscolare ma senza i suoi effetti collaterali indesiderati., I risultati di precedenti studi più piccoli sembravano promettenti: le persone che assumevano il farmaco avevano aumentato la massa corporea magra e migliorato la funzione fisica, misurata dalla loro velocità durante le scale8. Ma nei test più grandi del farmaco, su persone con cancro polmonare avanzato, i benefici in funzione sono scomparsi. Da allora l’azienda ha abbandonato lo spreco muscolare e sta invece testando dosi più grandi di enobosarm per trattare il cancro al seno.,
Un paio di studi inediti su persone con cancro ai polmoni e cachessia testato un composto chiamato anamorelin, che imita grelina, un ormone peptidico stimolante l’appetito prodotto principalmente dallo stomaco. Gli studi sono stati sponsorizzati dalla società farmaceutica Helsinn a Lugano, in Svizzera, che ha riferito che i partecipanti al gruppo di trattamento hanno messo su peso e massa muscolare rispetto a quelli che assumevano un placebo, ma non hanno mostrato alcuna differenza nella forza di presa della mano. Tuttavia, la società ha annunciato la scorsa settimana che l’Agenzia europea per i medicinali sta rivedendo il suo farmaco per l’approvazione.,
C’è un sacco di dibattito sul perché le prove non sono riusciti a mostrare miglioramenti funzionali. Alcuni ricercatori dicono che le squadre non hanno usato le misure più clinicamente rilevanti della funzione muscolare. ” Non sappiamo davvero quale sia il miglior test per questo”, dice Garcia. “Se riesci a salire una serie di scale un secondo più velocemente, cosa significa?”Questa confusione sulla progettazione di prova è un problema per il campo, dice Anker. “Dobbiamo raggiungere un consenso sugli endpoint e su cosa puntare nei nostri trattamenti.”
Un altro problema è che i dati animali sulla cachessia potrebbero non tradursi in esseri umani., Alcuni lavori hanno cercato di fare un caso che i meccanismi trovati nei roditori potrebbero essere simili a quelli negli esseri umani, guardando campioni di tessuto umano, dice Vickie Baracos, un ricercatore traslazionale clinica in atrofia muscolare presso l’Università di Alberta a Edmonton, in Canada. “Ma tenuto fino al controllo, questa evidenza clinica è spesso piuttosto abbozzato.”
I ricercatori del settore lamentano la carenza di dati umani e campioni clinici. Baracos dice che sono necessari studi che seguono le persone con cachessia nel tempo, raccogliendo campioni di sangue e muscoli lungo la strada., ” Un repository di dati di cachessia con una biobanca sarebbe sicuramente una grande cosa”, dice.
Forse la sfida più grande è che il campo deve competere per il finanziamento e il riconoscimento con la ricerca in altre malattie importanti, dice Anker. “La cachessia è in competizione per le risorse interne all’interno delle grandi aziende, combattendo con il cancro, la cardiologia”, dice. Poche aziende hanno dedicato gruppi di cachessia o dipartimenti., GTx ha interrotto il suo lavoro sullo spreco muscolare in parte perché gli assicuratori non sembravano interessati a coprire un farmaco che mirava solo alla cachessia e non al cancro, afferma Mary Ann Johnston, vicepresidente della società per lo sviluppo clinico. “C’è una mancanza di interesse per le cure di supporto.”
Ma un trattamento efficace sarebbe trasformativo, dice Garcia. Potrebbe stimolare i medici a parlare di più con i pazienti e le loro famiglie sui sintomi preoccupanti della cachessia. Senza gli strumenti per trattare la sindrome, molti medici non lo affrontano, dice., E questo vuoto di informazioni può essere angosciante.
McClement, da parte sua, ha intervistato più famiglie di persone con cachessia. Spera di trovare modi per informarli meglio sulla condizione e aiutarli a far fronte. Data l’assenza di interventi farmacologici, tali psicosociali sono importanti, dice. “Questo è tutto quello che abbiamo.”
