INTRODUZIONE
Le complicanze cardiovascolari sono la principale causa di mortalità e morbilità nelle malattie renali croniche e allo stadio terminale, in gran parte legate alle malattie arteriose, cioè aterosclerosi e arteriosclerosi1,2. Mentre l’aterosclerosi e le lesioni occlusive associate alla placca sono le cause frequenti di queste complicanze, l’arteriosclerosi è caratterizzata da rimodellamento esterno e irrigidimento delle grandi arterie3., Questi cambiamenti strutturali e funzionali arteriosi sono, sotto molti aspetti, simili a un processo accelerato legato all’età3. Una caratteristica delle alterazioni arteriose osservate nei pazienti renali è la presenza di estese calcificazioni vascolari4-6 le cui estensioni sono predittive della successiva mortalità cardiovascolare oltre i fattori di rischio convenzionali stabiliti7-9. AC si sviluppa in due siti distinti: gli strati intima e media della parete arteriosa di grandi e medie dimensioni10. Queste due forme sono spesso associate., La calcificazione intima si verifica all’interno della placca aterosclerotica ed è una caratteristica progressiva dell’aterosclerosi comune, mentre le calcificazioni dei media possono verificarsi indipendentemente dalle placche aterosclerotiche ed è frequentemente osservata nelle arterie di medie dimensioni in CKD/ESRD, diabete. L’AC è strettamente associato all’invecchiamento e al rimodellamento arterioso, compreso l’ispessimento dell’intima-media, ma anche ai cambiamenti della geometria e della funzione delle valvole aortiche, ad esempio, diminuzione della superficie della valvola aortica e apertura della valvola più piccola11.,
MECCANISMI DI CALCIFICAZIONE ARTERIOSA
La presenza di calcificazione distrofica nelle pareti arteriose è una risposta alla lesione tissutale, rappresenta un processo di riparazione ed è una forma di tessuto cicatrico12. Studi sperimentali e clinici hanno dimostrato che l’AC è un processo che riflette i cambiamenti delle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) e dei periciti dal fenotipo contrattile a secretorio)., VSMC sintetizza proteine associate all’osso, tra cui fosfatasi alcalina, osteocalcina, osteopontina e una mano di matrice extracellulare ricca di collage, e include la formazione di vescicole matrici, noduli e corpi apoptotici, che servono come siti di iniziazione per la cristallizzazione dell’apatite13,14.
In vitro, la differenziazione VSMC verso le cellule simili agli osteoblasti, con successiva mineralizzazione, è regolata dall’equilibrio tra promotori e inibitori della calcificazione e risulta dall’interruzione di questo equilibrio a favore dei promotori., Il fenotipo secretorio è iniziato dall’attivazione di Runx2 (Cbfa1) e osterix (Osx), fattori di transcrizione che promuovono la differenziazione delle cellule mesenchimali nella linea osteoblastica15,16. Runx2 e Osx sono attivati a monte da diversi fattori tra cui Msx2, Wnt e b-catenin signaling17. Gli stimoli che iniziano questa “cascata osteogenica” includono proteine morfogeniche ossee (BMP 2, 4) e stimoli dannosi cronici e tossicità metaboliche, inclusa la generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS)17-19., Il risultato potrebbe essere l’apoptosi VSMC o la stimolazione di NFk-B e l’attivazione dei mediatori infiammatori TNFa, IL-1, IL-6 e l’attivazione dei macrofagi19-23. Studi sperimentali con imaging molecolare hanno mostrato chiaramente che le calcificazioni si sviluppano in parallelo con l’infiammazione in due fasi: attivazione precoce dei macrofagi e infiammazione e calcificazione in fase positiva22 (figura 1).
Siero uremico aggregato ad alta concentrazione di fosfato, espressione indotta di Runx224 e blocca l’espressione dei geni responsabili dell’espressione delle molecole contrattili13,14., In vitro, il processo di calcificazione stimolato dal fosfato può essere inibito aggiungendo pirofosfati che antagonizzano il sistema cellulare di cotrasporto sodio-fosfato (PIT-1)25. Uno studio recente ha dimostrato che il fosfato di tha induce il processo di calcificazione attraverso una via comune: aumento del ROS mitocondriale e attivazione della via NFk-B e trascrizione del programma osteogenico con espressione di Msx2-Wnt-Runx226.,
In presenza di siero normale, VSMC non calcificate e può inibire spontanea di calcio e fosfato di precipitazione in soluzione, che indica che sistemica calcificazione inibitori come fetuin-A sono presenti in serum27 e anche in VSMCs che esprimono costitutivamente potente locale inibitori di calcificazione, come matrix GLA protein28,29, che possono limitare AC legandosi a proteine morfogenetico di osso (BMP-2)29. L’osteopontina e l’osteoprotegerina sono potenti inibitori dell’AC in vivo e l’inattivazione del loro gene migliora il processo di calcificazione30,31.,
IMPATTO CLINICO DELLE CALCIFICAZIONI ARTERIOSE
La calcificazione intima si verifica nel contesto dell’aterosclerosi comune, progredisce parallelamente all’evoluzione della placca. La disfunzione arteriosa deriva dal restringimento del lume arterioso con ischemia che colpisce i tessuti e gli organi a valle. Gli eventi coronarici acuti e l’infarto sono più correlati alla stabilità biomeccanica delle placche aterosclerotiche e alla rottura del cappuccio fibroso della placca., Ciò deriva dalla discontinuità meccanica tra l’inclusione di materiale rigido (cristalli di calcio) in materiale distensibile (nucleo lipidico) con conseguente vulnerabilità e rottura della placca. Sebbene un punteggio AC coronarico più alto sia associato a una prognosi cardiovascolare più povera, l’influenza della calcificazione sulla stabilità della placca è controversa. I risultati di diversi studi hanno indicato che l’AC non aumenta la vulnerabilità della placca, che sembra più attribuibile a un ampio pool lipidico, a un sottile cappuccio fibroso e all’intensità dell’infiammazione locale32,33.,
La calcificazione dei media (sclerosi di Mönckeberg o calcinosi dei media) è caratterizzata da depositi minerali diffusi all’interno dei media della tunica arteriosa. Mentre la calcificazione dei media è frequentemente osservata con l’invecchiamento nella popolazione generale, è significativamente più pronunciata nei pazienti con disturbi metabolici, come la sindrome metabolica, il diabete o la CKD. La calcificazione media è concentrica, non si estende nel lume arterioso nella sua tipica forma pura ed è associata ad una funzione di ammortizzazione anormale dei vasi sanguigni (arteriosclerosi-indurimento arterioso) promuovendo la rigidità arteriosa34., Le principali conseguenze dell’irrigidimento arterioso sono un’onda anomala della pressione arteriosa (caratterizzata da aumento della pressione sistolica e diminuzione della pressione diastolica, con conseguente elevata pressione del polso) e aumento dell’impedenza caratteristica aortica, una misura dell’opposizione dell’aorta all’ingresso oscillatorio (cioè, volume della corsa)35. Poiché le due forme di CA sono associate frequentemente le anomalie di attenuazione e del condotto potrebbero essere associate.
GESTIONE E PREVENZIONE
AC raramente regrediscono, pertanto, gli obiettivi primari sono la prevenzione e la stabilizzazione delle calcificazioni esistenti., Poiché l’AC intimale è correlato all’aterosclerosi, l’approccio generale non è specifico come sostenuto per i pazienti con aterosclerosi: controllo dei lipidi nel sangue (ma nessuna prova di un beneficio con statine), uso di aspirina, trattamento dell’obesità e ipertensione, attività fisica, cessazione del fumo e controllo del diabete. Misure preventive più specifiche per i pazienti con CKD o ESRD includono il controllo dei livelli sierici di calcio e fosfato, evitando così l’iperoppressione dell’attività paratiroidea e dell’ABD36., Disturbi del metabolismo del calcio e del fosfato sono associati a malattie ossee uremiche e i risultati di diversi studi hanno indicato che il sovraccarico di calcio è associato allo sviluppo e alla progressione dell’AC, suggerendo che l’uso eccessivo di alte dosi di leganti fosfatici a base di calcio, dosi farmacologiche di vitamina D e alta concentrazione di calcio nel dializzato deve essere evitato36-39., Questi dati suggeriscono che l’uso di leganti fosfatici contenenti calcio, un elevato carico di calcio intradialitico e un uso eccessivo di vitamina D attiva dovrebbero essere evitati nei pazienti anziani e in quelli che hanno già AC.
Figura 1. Correlazioni tra il punteggio di calcificazione aortica addominale e C-RP ad alta sensibilità.
