Che cos’è il liposarcoma?

Introduzione

I sarcomi dei tessuti molli rappresentano meno dell ‘ 1% di tutte le neoplasie umane con circa 7.000 nuovi casi diagnosticati negli Stati Uniti all’anno.1 Nonostante condividano un’origine embriologica comune dal tessuto mesodermico, questi tumori comprendono un gruppo di neoplasie istologicamente e anatomicamente diversificato., Liposarcomas sono i più comuni sottotipo istologico di sarcoma dei tessuti molli, e sono suddivise in cinque riconosciuta sottogruppi basati sulla morfologia e le anomalie citogenetiche:2

• Ben differenziato (WD)
• Myxoid
• Giro cella
• Pleomorfo
• Dedifferentiated liposarcoma (GG)

Iniziata nel 1962, il moderno liposarcoma classificazione istologica schema ha incluso nella categoria di ben differenziati liposarcoma., Il liposarcoma ben differenziato e dedifferenziato comprende la stragrande maggioranza (circa il 90%) dei sottotipi di liposarcoma mentre i mixoidi, le cellule rotonde e i pleomorfi rappresentano meno del 10% dei liposarcomi.7

Il termine” ALT “per tumore lipomatoso atipico è stato introdotto nel 1974.3 La recente classificazione dell’Organizzazione mondiale della Sanità dei tumori dei tessuti molli e delle ossa raggruppava queste lesioni in una categoria,” tumore lipomatoso atipico / liposarcoma ben differenziato.”I liposarcomi ben differenziati (WD) sono composti da adipociti maturi con variazioni significative nelle dimensioni delle cellule e atipie nucleari focali., In genere mostrano cellule stromali atipiche sparse con nuclei ipercromatici incorporati all’interno del tessuto adiposo maturo. Sono spesso presenti setti fibrosi. Questi dividono il tumore in lobuli irregolari infiltrati da cellule stromali atipiche e sono una caratteristica particolarmente caratteristica della variante sclerosante del liposarcoma ben differenziato (Figura 1).,4

Il liposarcoma dedifferenziato di termine (DD) è stato avanzato da Evans nel 1979 per descrivere il liposarcoma che consiste di una combinazione dei componenti atipici del tumore lipomatous (ALT) ed anche delle aree sarcomatous cellulari e non lipogenic che hanno attività mitotica significativa.5 Grossolanamente, il liposarcoma dedifferenziato ha l’aspetto di masse gialle multinodulari che rappresentano ALT o WD all’interno delle quali discrete aree solide di liposarcoma dedifferenziato possono essere apprezzate dal loro caratteristico aspetto carnoso, grigio-marrone chiaro non lipomatoso., Non è chiaro se WD e DD provengano da due cloni cellulari diversi o se ci sia un processo di evoluzione progressiva da WD a DD. Tuttavia, è inequivocabilmente stabilito che la DD costituisce una lesione di alto grado con aumento della cellularità che è soggetta a diffusione ed è associata a una prognosi molto peggiore della WD che ha un potenziale metastatico minimo.6 Molti centri di sarcoma non riportano il grado quando descrivono il liposarcoma in quanto i tumori WD sono generalmente considerati di basso grado dove i tumori DD sono tipicamente di alto grado., Inoltre, il grado non è spesso incluso nei modelli di liposarcoma multivariato che includono il sottotipo istologico.7

I liposarcomi delle estremità e del tronco godono di tassi significativamente più bassi di recidiva locale (10-16%) rispetto al tasso di recidiva locale (43%) da liposarcomi derivanti all’interno del retroperitoneo.8-10 Liposarcomi derivanti all’interno del retroperitoneo in genere crescono per essere abbastanza grande prima che i sintomi associati si manifestano.

Sebbene diversi sottotipi istologici di liposarcoma possano essere osservati nei sarcomi dei tessuti molli che si presentano nel retroperitoneo, il sottotipo istologico di per sé di solito non è incorporato nelle strategie di gestione della malattia retroperitoneale., La resezione chirurgica completa è una sfida difficile poichè questi grandi tumori sono circondati spesso da una capsula fibrosa sottile che è spesso indistinguibile dal tessuto adiposo retroperitoneale circostante. Le strutture critiche nel retroperitoneo possono anche rappresentare una sfida alla resecabilità. Di conseguenza, è spesso difficile ottenere un margine di tessuto normale attorno al tumore. L’importanza della resezione macroscopica completa è ben consolidata e la resezione di organi contigui nella speranza di ridurre il tasso di insuccesso locale è una pratica comune., Tuttavia, la prova che una resezione più estesa influisce sulla sopravvivenza è molto limitata. Tra i fattori che influenzano significativamente l’esito clinico, il sottotipo istologico è riconosciuto come un predittore indipendente di recidiva locale (LR), metastasi a distanza (DM) e sopravvivenza specifica della malattia (DSS).7

Una strategia di trattamento Secondo DD e WD Istologia

Presso l’Università del Texas MD Anderson Cancer Center (MDACC) abbiamo adottato una strategia di eseguire un intervento chirurgico meno aggressivo per i pazienti in base al sottotipo istologico specifico del liposarcoma., I tumori senza un componente di dedifferenziazione, indicati come tumori lipomatosi atipici o liposarcoma ben differenziato (WD), sono associati a un decorso clinico meno aggressivo. I tumori di WD sono caratterizzati dalla ricorrenza locale ripetitiva senza il potenziale per la metastasi. Al contrario, i tumori dedifferenziati (DD) ricorrono anche ad un tasso elevato, ma hanno il potenziale per metastatizzare e rappresentare un fenotipo clinico aggressivo. Di conseguenza, in MDACC riconosciamo questi tumori come distinti con diversa biologia tumorale e esito clinico., L’utilizzo di questa strategia generale per i pazienti con tumori WD ha portato a un intervento chirurgico meno aggressivo senza l’aggiunta di chemioterapia o radioterapia. Per i pazienti con liposarcomi retroperitoneali con evidenza di dedifferenziazione, adottiamo un approccio terapeutico più coinvolto che inizia con la chemio-radioterapia neoadiuvante seguita da resezione chirurgica aggressiva. In questa recensione presentiamo la logica di questo approccio e discutiamo i nostri risultati clinici nei confronti di quei centri che non alterano gli approcci terapeutici al liposarcoma retroperitoneale basato sul sottotipo istologico.,

Ad oggi, la più grande serie riportata di resezioni di liposarcoma retroperitoneale proviene dal Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC). In questa esperienza, la completezza della resezione ha avuto un impatto significativo sull’esito clinico: la sopravvivenza specifica a tre anni per i pazienti con un margine di resezione negativo è stata dell ‘ 87% rispetto al 43% per i pazienti resettati con margini grossolanamente positivi. In questa serie e in altre del gruppo MSKCC è stato applicato un approccio chirurgico aggressivo basato sul significato prognostico dimostrato di una resezione macroscopica completa.,7,10-11 Inoltre, il sottotipo istologico del liposarcoma retroperitoneale non ha influenzato le decisioni sulla chemioterapia neoadiuvante o adiuvante in quanto nessuno dei pazienti di questa serie ha ricevuto tale trattamento sistemico. A differenza del liposarcoma dell’estremità in cui la dimensione del tumore è nota per influenzare significativamente l’esito, la dimensione dei liposarcomi retroperitoneali è in genere molto più grande; in questa serie la dimensione massima media del tumore era di 26 cm. Come indicazione di resezione chirurgica aggressiva, oltre due terzi dei pazienti in questa serie sono stati sottoposti a resezione di organi contigui, inclusa la nefrectomia., È interessante notare che la resezione di organi contigui è stata associata ad un rischio di morte aumentato di due volte rispetto ai pazienti non sottoposti a resezione di organi contigui dopo l’aggiustamento per altri fattori prognostici (p=0,05).7 Nella serie MSKCC, il tasso di recidiva locale e il tasso di metastasi a distanza erano rispettivamente del 50% e dell ‘ 11%. Nell’analisi multivariata di fattori prognostici associati a recidiva locale, metastasi a distanza e sopravvivenza specifica della malattia, solo la presenza di resezione di organi contigui e il sottotipo istologico DD sono stati fattori avversi significativi., È possibile che i pazienti che ricevevano resezione di organi contigui avessero semplicemente un carico tumorale più esteso piuttosto che una biologia peggiore di per sé. La biologia del tumore di base, piuttosto che la resezione chirurgica estesa sembra essere determinante più importante dell’esito clinico. Ipotizziamo che il sottotipo istologico dei sarcomi retroperitoneali possa servire come surrogato per la biologia del tumore e influenzerà l’esito clinico più dell’entità della resezione iniziale se viene eseguita un’escissione totale lorda.,

L’esperienza MDACC

Tenendo conto dei comportamenti biologici marcatamente diversi di WD rispetto a DD, il nostro approccio terapeutico a MDACC è su misura per riflettere queste differenze. La strategia di trattamento per un paziente con liposarcoma retroperitoneale che si presenta al Centro del sarcoma MDACC è formulata sulla base di una revisione multidisciplinare del consenso prima dell’inizio della terapia., Questo approccio è in contrasto con la tradizionale revisione del consiglio tumorale dei pazienti che in genere subiscono la resezione e vengono quindi considerati dal pannello di revisione multidisciplinare per determinare l’utilità della terapia adiuvante basata sulla revisione finale della patologia del campione resecato. La nostra pratica consiste nell’utilizzare criteri di diagnostica per immagini convalidati e biopsia guidata da immagini selettive di focolai sospetti di DD per effettuare una diagnosi preoperatoria di WD rispetto a DD in pazienti che presentano liposarcoma retroperitoneale., I pazienti con WD generalmente subiscono un intervento chirurgico meno aggressivo evitando la resezione di organi contigui, se possibile, mentre i pazienti con DD sono trattati con chemioterapia neoadiuvante e radioterapia seguita da resezione chirurgica aggressiva.

Utilizzando questo approccio, i pazienti possono realizzare benefici dalle terapie neoadiuvanti che altrimenti non sarebbero dimostrabili se la resezione fosse eseguita come strategia di trattamento iniziale., I principali benefici teorici della chemioterapia neoadiuvante sono di identificare i pazienti che rispondono alla terapia sistemica misurata dalla risposta patologica e di iniziare il trattamento di una possibile malattia metastatica occulta il più presto possibile dopo la diagnosi. Questi potenziali vantaggi sono compensati da diversi svantaggi della terapia neoadiuvante, vale a dire che la resezione definitiva viene ritardata e la guarigione delle ferite può essere compromessa., Tuttavia, vi sono prove che suggeriscono che la risposta agli agenti chemioterapici del sarcoma di prima linea può dipendere dal sottotipo di liposarcoma istologico, con DD che ha tassi di risposta maggiori rispetto a WD.12

Abbiamo recentemente esaminato la nostra esperienza utilizzando questo approccio ai pazienti con sarcoma retroperitoneale, dimostrando che i pazienti con WD di solito beneficiano di un approccio chirurgico meno aggressivo che evita resezioni inutilmente estese., Questa strategia è stata sviluppata sulla base di osservazioni aneddotiche iniziali del comportamento clinico generalmente indolente dei tumori WD in contrasto con il fenotipo soggetto a metastasi dei tumori DD. Questo approccio ai tumori WD è in contrasto con la nostra tradizionale gestione chirurgica aggressiva di altre istologie retroperitoneali. Le variabili di trattamento e gli esiti dei pazienti dei 127 pazienti che presentano liposarcomi retroperitoneali resecabili primari o localmente ricorrenti sono illustrati nella Tabella 1.,

L’incidenza di recidiva locale è stata del 46% per WD pazienti e il 71% per DD pazienti, mentre l’incidenza di metastasi a distanza è pari al 3,7% per il WD e il 45,2% per DD pazienti.La sopravvivenza globale mediana a 5 anni è stata del 92,1% per i pazienti affetti da WD e del 36,5% per i pazienti affetti da DG., Nell’analisi multivariata, lo stato di presentazione (ricorrente vs. primario), la malattia multifocale e la posizione pelvica sono stati fattori significativamente associati alla sopravvivenza libera da recidiva (RFS). Mentre è difficile confrontare i risultati tra le singole serie istituzionali pubblicate, i nostri risultati sono paragonabili a quelli riportati dal gruppo MSKCC in cui le decisioni di trattamento non sono apparentemente influenzate dalla presenza di dedifferenziazione., Nella serie MSKCC l’incidenza di recidiva locale è stata del 31% per i pazienti con WD e dell ‘83% per i pazienti con DD, mentre l’incidenza di metastasi a distanza è stata dell’ 1% per i pazienti con WD e del 30% per i pazienti con DD a tre anni di follow-up. La sopravvivenza specifica a 5 anni per i tumori con istologia WD è stata dell ‘ 83% rispetto al 20% per i tumori con istologia dedifferenziata.7

Nella nostra serie, il carico tumorale misurato dalla dimensione del tumore era paragonabile tra tumori WD e DD con la dimensione mediana dei tumori che misuravano rispettivamente 20 cm e 17 cm., Oltre il 65% dei tumori WD ha misurato >15 cm rispetto al 55% dei tumori DD che è simile al carico tumorale mediano riportato nella serie MSKCC. Nonostante le dimensioni comparabili dei tumori WD e DD, il nostro approccio chirurgico apparentemente meno aggressivo ai pazienti WD ha portato solo il 46,6% dei pazienti WD sottoposti a resezione di organi contigui, mentre oltre il 70% dei pazienti DD nella nostra serie ha subito resezione di organi contigui. È interessante notare che abbiamo raggiunto tassi equivalenti di resezione completa del tumore durante l’utilizzo di questa strategia di risparmio di organi (WD: 86.2%; DD: 85.7%).,16 Nella serie MSKCC, l’incidenza della resezione di organi contigui non è stata stratificata dal sottotipo istologico, rendendo problematici ulteriori confronti inter-serie.

Diagnosi preoperatoria del liposarcoma retroperitoneale WD e DD

Il successo di questo approccio terapeutico meno aggressivo richiede un’accurata determinazione preoperatoria dell’istologia del liposarcoma retroperitoneale WD rispetto a DD., In MDACC utilizziamo i correlati radiografici della dedifferenziazione per aumentare la probabilità di ottenere tessuto informativo per la diagnosi al momento della biopsia guidata da scansione TC di sospette regioni DD. Poiché i liposarcomi retroperitoneali sono spesso grandi ed eterogenei, un campione bioptico casuale recuperato da un’area limitata all’interno del tumore può essere molto impreciso; pertanto, altri strumenti diagnostici sono necessari anche come coadiuvanti per stabilire inequivocabilmente la diagnosi DD., La scansione TC è stata particolarmente utile per aiutare a identificare le aree di WD e DD all’interno di un determinato liposarcoma retroperitoneale in quanto i liposarcomi retroperitoneali hanno tipicamente un aspetto grasso generale con aree di “striature” dovute alla presenza di elementi stromali cellulari all’interno del tumore.14 Come paradigma generale, più il tumore è ben differenziato, più il suo aspetto di imaging assomiglierà a quello del tessuto adiposo, mentre i focolai di DD hanno un aspetto CT più coerente con quello del tumore di alto grado.,

Per stabilire i marcatori radiografici di DD abbiamo esaminato una serie di 78 pazienti (45 con DD e 33 con WD). Sono state valutate le caratteristiche precedentemente riportate come possibili discriminatori tra tumori di basso e alto grado. Una caratteristica, la presenza di densità focale nodulare / acqua, è stata identificata come un marcatore surrogato radiografico per discriminare tra le due diverse istologie. Nodulare focale / densità dell’acqua descrive un’area di nodularità all’interno del tumore che ha una densità simile al muscolo è raffigurato in Figura 2.

Quarantaquattro pazienti su 45 (97.,8%) con diagnosi patologica postoperatoria di DD sono stati radiologicamente identificati come DD dal radiologo dello studio in base alla presenza di densità focale nodulare/acqua; tuttavia 16 pazienti con WD sono stati diagnosticati come DD in base a questo criterio di imaging. Al contrario, tutti i tumori 17 che mancavano di aree di densità nodulare / acqua focale sono stati confermati da WD sull’analisi patologica del campione resecato. Il valore predittivo positivo (PPV) della densità nodulare/acqua focale per predire l’istologia DD era quindi del 73,3% mentre il valore predittivo negativo (NPV) era del 100%., Presi insieme, questi dati suggeriscono che l’imaging TC preoperatorio è molto sensibile per rilevare l’istologia DD basata sulla presenza di densità nodulare / acqua focale; tuttavia, la sua specificità è relativamente bassa. Inoltre, poiché il valore predittivo negativo (NPV) di questo marcatore era del 100%, sembra che la diagnosi di WD possa essere basata sulla sola scansione CT.

In questa serie il 72% dei pazienti ha avuto biopsie guidate da TC pre-referral e solo in 22 casi (28%) è stata eseguita una biopsia guidata da TC presso MDACC., Tutti i 17 tumori identificati come WD sulla base di criteri di imaging TC preoperatoria e confermati sulla valutazione patologica postoperatoria per essere WD sono stati diagnosticati anche come WD sulla biopsia preoperatoria. In tali pazienti una biopsia preoperatoria può quindi non essere necessaria poichè la diagnosi di WD può essere fatta dai criteri di rappresentazione di CT da solo. Dei 60 tumori identificati radiograficamente come DD in base alla presenza di densità nodulare/acqua focale, la biopsia preoperatoria ha mostrato DD in 34 (56,7%) casi e WD in 26 (43,4%)., In tredici pazienti su 26 casi (50%) diagnosticati come WD sulla base di biopsia preoperatoria sono stati trovati per essere DD sulla valutazione patologica postoperatoria. La maggior parte delle biopsie eseguite in questa serie sono state ottenute prima della valutazione presso MDACC. È improbabile che tali biopsie pre-referral siano state prelevate da aree all’interno del tumore sospette per DD. Di conseguenza, abbiamo analizzato le 22 biopsie guidate CT eseguite presso MDACC. Dodici sono stati prelevati da aree sospette all’interno del tumore identificate dalla presenza di densità focale/nodulare dell’acqua mediante imaging TC preoperatorio., Di questi, tutte e sei le biopsie confermate sulla patologia finale come DD sono state identificate anche come DD sulla biopsia guidata da TC preoperatoria. Al contrario, 9 biopsie guidate da TC prelevate da aree non sospette (opacità di vetro grasso o smerigliato) sono state interpretate come WD e 5, quasi il 50%, sono state diagnosticate come DD sulla valutazione patologica postoperatoria finale.

Presi insieme, questi dati suggeriscono che una biopsia guidata da TAC preoperatoria è altamente sensibile e specifica per la DD se prelevata da aree sospette di densità focale / nodulare dell’acqua., Il nostro approccio ad un paziente che si presenta con un liposarcoma retroperitoneale è il seguente: TAC per identificare e localizzare le aree di una densità focale nodulare / acqua come accertato dal radiologo; se non si trovano aree focali/nodulari di densità dell’acqua il tumore è considerato WD e una biopsia non è necessaria. Se vengono rilevate aree di densità nodulare/acqua focale, è necessaria una biopsia guidata da TC di queste aree sospette per distinguere tra DD e WD., I pazienti diagnosticati come DD mediante biopsia guidata da TC possono quindi essere considerati per la chemioterapia sistemica neoadiuvante mentre i pazienti con WD generalmente subiscono un intervento chirurgico meno aggressivo in anticipo con lo scopo di evitare la resezione di organi contigui, se possibile.

Studi futuri

Recentemente, la capacità dell’imaging PET con fluorodeossiglucosio (FDG) di valutare parametri liposarcomi clinicamente rilevanti è stata valutata in 54 pazienti prima della terapia. I sarcomi con le aree più metabolicamente attive possono avere una biologia tumorale più aggressiva., In questo studio sono state riscontrate differenze significative per il valore massimo di assorbimento standardizzato (SUVmax) tra sottotipo istologico; il tumore SUVmax è risultato essere un correlato significativo della sopravvivenza libera da malattia e del tempo alla ricaduta. Il tumore SUV max medio era 2.3 per WD, 4.8 per DD e 5.6 per il sottotipo istologico pleomorfo. I pazienti con SUVmax>3,6 hanno avuto una sopravvivenza libera da malattia significativamente più breve di 21 mesi rispetto ai 44 mesi dei pazienti con SUVmax<3,6.,15 In futuro, PET-CT può fornire una valutazione ancora più accurata del sottotipo istologico del liposarcoma retroperitoneale e questa possibilità merita una valutazione prospettica.

Nella nostra serie, i pazienti con DD avevano un tasso di sopravvivenza globale a cinque anni del 36,5% nonostante un approccio chirurgico aggressivo combinato con chemioterapia sistemica ad alte dosi. Chiaramente sono necessarie nuove terapie sistemiche per trattare questo e altri sottotipi istologici resistenti agli attuali approcci multimodali., La capacità di identificare e sfruttare terapeuticamente un’anomalia molecolare unificante associata a uno specifico sottotipo istologico è meglio esemplificata dal drammatico successo del mesilato di imatinib (Gleevec o STI-571) per i tumori stromali gastrointestinali (GISTs). I modelli differenziali di espressione di geni, RNA e proteine identificati da tecniche ad alta produttività come gli array di cDNA e miRNA, nonché il microarray tissutale e/o il profiling proteomico possono offrire informazioni sulle vie di sarcomagenesi precedentemente non apprezzate.,

Una caratteristica unica (e la base per la definizione di liposarcoma dedifferenziato) è la presenza di aree dedifferenziate all’interno di un sarcoma che consiste in un’istologia prevalentemente ben differenziata. Questo fenomeno pone la questione se la componente dedifferenziata rappresenti un’area di WD che è regredita per assomigliare a uno stadio precedente di maturazione cellulare evolutiva come riflesso da un fenotipo dedifferenziato., In alternativa, le aree di dedifferenziazione possono rappresentare diversi stadi di maturità nelle cellule progenitrici del sarcoma originale, denominate anche cellule staminali mesenchimali. Quest’ultima ipotesi ricorda la progressione accettata della leucemogenesi in cui un tipo di cellula staminale linfoide si arresta a diversi stadi della normale maturazione delle cellule staminali linfoidi, quindi acquisisce il potenziale per il fenotipo trasformato di una leucemia o linfoma specifico di tipo cellulare.16

Recentemente, Matushansky et al., proposto un modello evolutivo di sarcomagenesi per definire la classificazione basata sulla differenziazione dei liposarcomi.17 Utilizzando RNA isolato da cellule staminali mesenchimali umane (hMSC) che crescono nei media condizionati dagli adipociti, la profilazione dell’espressione genica è stata eseguita in giorni predeterminati di differenziazione hMSC-adipocitica per identificare gruppi di geni specifici per la differenziazione degli adipociti., Parallelamente, per identificare i geni specifici al processo di sarcomagenesi che non sono coinvolti nel processo di maturazione, un elenco di geni espressi in modo differenziato tra il tessuto grasso normale e ogni sottotipo istologico del liposarcoma è stato generato dal tessuto tumorale. I geni corrispondenti allo stadio di differenziazione normale sono stati analizzati confrontando i due gruppi di insiemi di geni.,

L’analisi gerarchica di clustering del gene di maturazione degli adipociti ha rivelato che i liposarcomi dedifferenziati e pleomorfi erano associati a punti temporali di maturazione precoce, mentre le cellule mixoidi / rotonde e ben differenziate erano associate a punti temporali tardivi in un processo di maturazione che assomigliava più da vicino a quello del grasso normale. Ogni sottotipo tumorale è stato confrontato con il suo corrispondente stadio cellulare normale di differenziazione., Utilizzando l’analisi differenziale di espressione genica, sono stati identificati due gruppi genetici distinti: geni sovraespressi nei liposarcomi che segnano lo stadio di arresto della differenziazione e un insieme distinto di geni sovraespressi nei liposarcomi che non si trovano nello stadio corrispondente di differenziazione che potrebbe essere arricchito per i geni critici per la sarcomagenesi.17 In futuro è probabile che i sarcomi saranno classificati in base alle loro caratteristiche patologiche molecolari che definiscono sia il sottotipo istologico che sono anche prognostici del fenotipo metastatico.,

Conclusioni

In conclusione, i comportamenti biologici dei liposarcomi ben differenziati e dedifferenziati sono significativamente diversi. Utilizzando due approcci chirurgici e multidisciplinari distinti, proponiamo che questi tumori possano essere gestiti in modo ottimale come entità di malattia separate. Abbiamo stabilito criteri radiografici che correlano con la presenza dei componenti dedifferenziati del liposarcoma retroperitoneale utili a massimizzare l’accuratezza della biopsia diagnostica pre-terapia image-directed., In futuro, la caratterizzazione di percorsi molecolari critici per la liposarcomagenesi faciliterà auspicabilmente lo sviluppo di strategie di trattamento individualizzate basate sulla biologia specifica del tumore, migliorando così la terapia multidisciplinare per questo gruppo impegnativo di malattie.