I meccanismi della colestasi possono essere ampiamente classificati in epatocellulare, dove si verifica una compromissione della formazione della bile e ostruttiva, dove si verifica l’impedenza al flusso biliare dopo la sua formazione. Le caratteristiche istopatologiche tipiche della colestasi epatocellulare includono la presenza di bile all’interno degli epatociti e degli spazi canalicolari, in associazione con lesioni cholate generalizzate., Tipico della colestasi ostruttiva è il blocco biliare dei dotti biliari interlobulari, l’espansione del portale e la proliferazione del dotto biliare in associazione con la lesione del colato centrilobulare.
La bile è un mezzo a base acquosa altamente complesso contenente ioni inorganici e molte classi di anfifili organici, la cui formazione comporta molteplici meccanismi e livelli di regolazione. Il trasporto del soluto nel canalicolo da parte di trasportatori specifici crea gradienti chimici e osmotici e promuove il flusso d’acqua attraverso una via paracellulare., Molti di questi trasportatori specifici sono stati identificati e la loro funzione è stata caratterizzata. L’identificazione di trasportatori difettosi in alcuni disturbi colestatici familiari ha portato a una migliore comprensione dei meccanismi molecolari della colestasi umana.
Si notano ridondanze nei meccanismi di trasporto del soluto che provocano la formazione della bile. Da ciò che è attualmente noto sul processo, apparentemente pochi, se del caso, dei trasportatori conosciuti sono assolutamente essenziali nel processo., Pertanto, non ci si aspetta che l’assenza o la compromissione di un singolo trasportatore determini un fallimento della formazione della bile. Invece, è necessario un processo di amplificazione per produrre colestasi clinica. Un meccanismo primario di amplificazione è la ritenzione di sali biliari idrofobi, detergenti forti che causano lesioni alla membrana e compromissione della funzione della membrana. Sali biliari trattenuti verso il basso-regolano la nuova sintesi degli acidi biliari, che si traduce in una riduzione del pool di sali biliari e in un ridotto ricircolo enteroepatico.,
La ritenzione del colesterolo provoca un aumento del contenuto di colesterolo delle membrane che riduce la loro fluidità e compromette la funzione delle proteine di membrana integrali. Questi meccanismi di amplificazione provocano un’ulteriore ritenzione di sostanze dannose, lesioni e disfunzioni della membrana accelerate e, in definitiva, un fallimento generalizzato del meccanismo escretore per la bile. Questo percorso convergente rende molto difficile la differenziazione delle malattie colestatiche per motivi clinici.,
La colestasi ostruttiva è solitamente il risultato dell’ostruzione fisica del sistema biliare a livello dei dotti biliari extraepatici. Tuttavia, l’ostruzione o la scarsità di piccoli dotti biliari può causare l’ostruzione funzionale dell’intero sistema biliare. Questo può essere il meccanismo coinvolto nella colestasi osservata nella sindrome di Alagille, che è associata a cuore, scheletro, occhio, rene e manifestazioni facciali. La prognosi dipende principalmente dalla gravità del fegato e delle malattie cardiache.,
La ritenzione di sali biliari provoca lesioni alle membrane biologiche in tutto il corpo. Il fegato è più colpito. La ritenzione dei sali biliari idrofobi provoca la loro incorporazione nelle membrane, che altera la fluidità e la funzione della membrana. La lesione del sale biliare delle membrane degli epatociti è un importante amplificatore della colestasi. La ritenzione di acidi biliari colestatici secondari, come l’acido litocolico, provoca ulteriori lesioni della membrana.,
A causa di un’immaturità della funzione epatobiliare, il numero di disturbi distinti che si presentano con ittero colestatico può essere maggiore durante il periodo neonatale rispetto a qualsiasi altro periodo. La diagnosi differenziale di colestasi nei neonati e nei neonati è quindi molto più ampia rispetto ai bambini più grandi e agli adulti. Questo perché il fegato immaturo è relativamente sensibile alle lesioni e la risposta del fegato immaturo è più limitata. La colestasi si sviluppa in risposta a un’ampia varietà di insulti., Sebbene le ragioni di ciò non siano del tutto chiare, è considerato il risultato dell’immaturità di diversi meccanismi critici di formazione della bile. La cosiddetta colestasi fisiologica dell’infanzia deriva dall’immaturità di questi meccanismi. Le prime poppate enterali tollerate sono il modo migliore per prevenire e gestire la colestasi nei neonati pretermine.
Gli effetti della colestasi sono profondi e diffusi. Sebbene gli effetti principali coinvolgano la funzione del fegato e dell’intestino, gli effetti secondari possono coinvolgere ogni sistema di organi., Gli effetti primari sono la ritenzione della bile, il rigurgito della bile nel siero e la riduzione della consegna della bile all’intestino. Questi provocano effetti secondari che portano ad un peggioramento della malattia epatica e della malattia sistemica.
La ritenzione della bilirubina coniugata e il suo rigurgito nel siero
L’escrezione della bilirubina coniugata è la fase limitante della clearance della bilirubina. Durante la colestasi, la coniugazione della bilirubina continua ma l’escrezione è ridotta., Il meccanismo con cui la bilirubina coniugata rigurgita nel siero non è chiaro, ma può differire in base all’eziologia della malattia. Nella colestasi epatocellulare, dove la formazione della bile è ridotta, è probabile che la bilirubina coniugata effluisca direttamente dall’epatocita tramite diffusione o esocitosi vescicolare. D’altra parte, nella colestasi ostruttiva, la bilirubina coniugata probabilmente entra nello spazio canalicolare e si rifluisce attraverso una giunzione stretta indebolita.
La presenza di un’elevata concentrazione sierica di bilirubina coniugata è un segno principale della colestasi., Si traduce in ittero, che può essere rilevato da ittero sclerale ad una concentrazione minima di 2 mg / dL e da urina scura. La concentrazione di bilirubina coniugata è influenzata dal tasso di produzione di bilirubina, dal grado di colestasi e dalle vie alternative di eliminazione, principalmente dall’escrezione renale. L’entità dell’elevazione non è diagnosticamente importante perché non riflette il tipo o il grado di colestasi., Ad esempio, mentre altre indagini indicano chiaramente che i pazienti con epatite a cellule giganti neonatali hanno tipicamente più flusso biliare rispetto ai pazienti con atresia biliare, la concentrazione di bilirubina coniugata sierica è solitamente più alta nell’epatite a cellule giganti neonatale. Questo probabilmente riflette un aumento della produzione di bilirubina.
Percorsi di eliminazione alternativi, principalmente per via renale, limitano l’elevazione assoluta della bilirubina coniugata. La concentrazione di bilirubina coniugata raramente supera i 30 mg / dL, sebbene possano verificarsi livelli elevati., Poiché la bilirubina coniugata è relativamente debolmente legata all’albumina, può dissociarsi relativamente facilmente ed essere filtrata nelle urine. I genitori di bambini con colestasi riportano spesso urine scure o un pannolino macchiato e l’esame delle urine è un utile punto di partenza nella valutazione di un bambino con ittero.
Aumento della concentrazione sierica di bilirubina non coniugata
Nella maggior parte dei pazienti con colestasi è presente un aumento della concentrazione sierica di bilirubina non coniugata., Il tasso di coniugazione della bilirubina è probabilmente ridotto dall’inibizione del prodotto finale o come risultato della lesione degli epatociti. Il tasso di produzione di bilirubina può anche essere aumentato come risultato dell’emolisi che può accompagnare la colestasi.
Nuovi metodi di misurazione della bilirubina nel siero hanno portato alla scoperta di una frazione di bilirubina sierica legata covalentemente all’albumina, nota come bilirubina delta o biliproteina., Questa frazione può rappresentare una grande percentuale di bilirubina totale nei pazienti con ittero colestatico, ma è assente nei pazienti con iperbilirubinemia non coniugata.
Ipercolemia
L’ipercolemia, o aumento della concentrazione di sale biliare sierico, è una conseguenza universale della colestasi. Il trasporto di sali biliari dal plasma alla bile è la principale forza trainante per la formazione della bile. Il mancato trasporto dei sali biliari può essere un meccanismo principale della colestasi o può essere una conseguenza degli effetti della colestasi sulla funzione degli epatociti., In entrambi i casi, la cellula epatica trattiene i sali biliari, con conseguente down-regolazione della nuova sintesi degli acidi biliari e in una riduzione complessiva della dimensione totale del pool. I sali biliari sono rigurgitati dall’epatocita, il che si traduce in un aumento della concentrazione di sali biliari nella circolazione periferica. Inoltre, l’assorbimento di sali biliari che entrano nel fegato nel sangue della vena porta è inefficiente, il che si traduce in fuoriuscita di sali biliari nella circolazione periferica.,
Nel complesso, i pazienti con colestasi hanno un aumento della concentrazione sierica di sali biliari, un aumento della concentrazione di epatociti di sali biliari, una diminuzione dei sali biliari nella circolazione enteroepatica e una diminuzione della dimensione totale del pool di sali biliari.
Prurito
Una conseguenza clinica molto comune della colestasi è il prurito. Sono stati proposti diversi collegamenti alla sua patogenesi, incluso il ruolo degli acidi biliari, degli oppioidi endogeni e delle serotoninine e dell’acido lisofosfatidico., Il meccanismo del prurito nella malattia del fegato non è completamente compreso e il dibattito principale riguarda la sua relazione con la ritenzione dei sali biliari. Le concentrazioni sieriche o tissutali dei sali biliari non sono ben correlate con il grado di prurito, sebbene tutti i pazienti con prurito correlato a malattia epatica presentino aumenti significativi dei sali biliari sierici. Gli approcci terapeutici che riducono il prurito generalmente riducono anche le concentrazioni sieriche di sale biliare.,
Le teorie più recenti suggeriscono che i pazienti hanno sensibilità diverse alle concentrazioni elevate di sale biliare, che agiscono sui nervi afferenti del dolore periferico per produrre la sensazione di prurito. Questa stimolazione coinvolge percorsi mediati da oppiacei e gli antagonisti degli oppiacei possono bloccare il prurito associato alla colestasi. Il prurito non sembra essere associato al rilascio di istamina e la terapia antistaminica è generalmente inefficace. La fototerapia ultravioletta B è stata usata con successo per trattare il prurito.,
Decock et al hanno riferito che la fototerapia ultravioletta B sembra essere un trattamento promettente e ben tollerato per il prurito associato alla colestasi.
Per i pazienti con colestasi, il prurito può essere un problema minimo o può compromettere seriamente la qualità della vita. Il graffio è l’effetto più misurabile del prurito. Il grado di prurito può essere quantificato dai risultati clinici relativi al graffio, che è stato utile nel monitoraggio della risposta del paziente alla terapia.,
Iperlipidemia
L’iperlipidemia è caratteristica di alcune ma non di tutte le malattie colestatiche. Il colesterolo sierico è elevato nella colestasi perché la sua degradazione metabolica e l’escrezione sono compromesse. La bile è la normale via escretoria per il colesterolo e, con una ridotta formazione della bile, il colesterolo viene mantenuto. La ritenzione del colesterolo può causare un aumento del contenuto di colesterolo della membrana e una riduzione della fluidità della membrana e della funzione della membrana, amplificando così la colestasi., Inoltre, i sali biliari sono i prodotti metabolici del colesterolo e, nella colestasi, la sintesi dei sali biliari è ridotta. Gran parte del colesterolo plasmatico è sotto forma di lipoproteina-X, una lipoproteina anormale osservata solo nel siero di pazienti con colestasi.
Il contributo del colesterolo alimentare al colesterolo sierico elevato nei pazienti con colestasi è probabilmente minimo e limitare la dieta per ridurre il colesterolo sierico non è giustificato perché tale manovra può avere effetti secondari sulla nutrizione., Inoltre, l’uso di agenti leganti il sale biliare orale, come la colestiramina, ha scarso effetto sul colesterolo sierico in questo contesto. Gli agenti che bloccano la sintesi del colesterolo sono stati usati con parsimonia nella colestasi e non possono essere raccomandati in questo momento. L’approccio corretto al trattamento dell’ipercolesterolemia nella malattia epatica colestatica è quello di trattare la malattia epatica stessa.
Xantomi
Gli xantomi possono derivare dalla deposizione di colesterolo nel derma., Lo sviluppo di xantomi è più caratteristico della colestasi ostruttiva che della colestasi epatocellulare. Gli xantomi possono svilupparsi rapidamente nell’arco di alcuni mesi nell’ostruzione biliare extraepatica acuta. Gli xantomi acutamente in via di sviluppo sono di solito di tipo eruttivo, che sono lesioni pustolose bianche appuntite a 2 mm di diametro, che appaiono prima sul tronco e nella zona del pannolino. Vedi l’immagine qui sotto.
Xantomi eruttivi. Per gentile concessione del Duke University Medical Center., Mancata crescita
Uno dei principali effetti clinici della colestasi, in particolare della colestasi cronica, è la mancata crescita. I meccanismi di mancata crescita includono malassorbimento, anoressia, scarso uso di nutrienti, disturbi ormonali e lesioni tissutali secondarie. Il malassorbimento nella malattia epatica colestatica deriva dalla ridotta consegna di sali biliari all’intestino, che si traduce in una digestione inefficiente e nell’assorbimento dei grassi., La digestione è influenzata perché i sali biliari sono importanti per la funzione dell’attività della lipasi dipendente dal sale biliare e la stabilizzazione del complesso lipasi–colipasi. Inoltre, i sali biliari sono importanti nella stabilizzazione delle emulsioni lipidiche, che è importante per aumentare l’area superficiale su cui funziona la lipasi.
L’assorbimento è inefficiente a causa della ridotta formazione di micelle intestinali, che sono importanti per rimuovere i prodotti finali della lipolisi e per effettuarne l’assorbimento. Il risultato di questi eventi è il malassorbimento di vitamine grasse e liposolubili.,
Il malassorbimento dei grassi provoca la perdita di una fonte di calorie importante nella nutrizione infantile. Inoltre, la consegna di grasso nel colon può provocare secrezione del colon e diarrea. Gli adulti con malassorbimento di grasso spesso sperimentano anoressia. Questo può verificarsi anche nei neonati, ma più spesso, i bambini assumono maggiori quantità di formula per compensare la perdita di calorie. Infine, la perdita di grasso nelle feci provoca anche lo spreco di calcio attraverso la formazione di saponi di calcio di acidi grassi., Questo può svolgere un ruolo importante nella malattia ossea nei bambini e negli adulti con colestasi cronica.
Il trattamento del malassorbimento dei grassi comporta principalmente la sostituzione alimentare. Nei pazienti più anziani, una dieta ricca di carboidrati e proteine può essere sostituita da una dieta contenente trigliceridi a catena lunga. Nei neonati, la sostituzione potrebbe non essere possibile e la sostituzione di una formula contenente trigliceridi a catena media può migliorare l’assorbimento e la nutrizione dei grassi.
Il malassorbimento delle vitamine liposolubili può provocare stati di carenza vitaminica., Le vitamine E, D, K e A sono tutte malassorbite nella colestasi e in quell’ordine. La carenza di vitamina E può causare neuropatia periferica e possibilmente emolisi. La carenza di vitamina D provoca osteomalacia e rachitismo. La carenza di vitamina K causa coagulopatia e possibilmente riduzione dello sviluppo cerebrale. La carenza di vitamina A non provoca malattie cliniche nella colestasi. Nella colestasi cronica, deve essere prestata particolare attenzione per prevenire carenze vitaminiche liposolubili. Ciò si ottiene somministrando vitamine liposolubili e monitorando la risposta alla terapia.
